DETERIORO COGNITIVO ASOCIADO AL TRATAMIENTO ONCOLÓGICO



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CM de Psicobioquímica, 2013; 2: 26 36. ISSN:2254-917X DETERIORO COGNITIVO ASOCIADO AL TRATAMIENTO ONCOLÓGICO Ana Blasco Cordellat, Cristina Caballero Díaz, Carlos Camps Herrero Servicio de Oncología. Hospital General Universitario de Valencia E mail: blasco_ana@gva.es RESUMEN Gracias a los avances en medicina, los supervivientes de cáncer son hoy una realidad. Esta población, presenta unos problemas definidos físicos, psicológicos y sociales. Los cambios pueden ser positivos, relacionados con el desarrollo y crecimiento personal tras la enfermedad o negativos asociados con una mayor dificultad para el ajuste psicológico. Algunos pacientes presentan deterioro cognitivo, generalmente de carácter leve, pero que produce característicamente problemas de concentración y memoria, relacionado con el tratamiento de quimioterapia, el término anglosajon que lo define es chemobrain, y en algunos casos repercute en el ajuste psicológico y social, por lo que reconocer los cambios asociados puede mejorar la calidad de vida de nuestros pacientes en todas sus dimensiones. PALABRAS CLAVE: Supervivientes de cáncer, deterioro cognitivo, neurotoxicidad, quimioterapia, chemobrain, calidad de vida. http://www.psicobioquimica.org/cancer_depresion_1.html Copyright 2013 Grupo Español de Investigación Cooperativa en Psicobioquímica Clínica 26

DETERIORO COGNITIVO ASOCIADO AL TRATAMIENTO ONCOLÓGICO INTRODUCCIÓN El número de largos supervivientes de cáncer es cada vez mayor, y se prevé que su número se eleve considerablemente en función del diagnóstico más precoz y de la mayor eficacia de los tratamientos oncológicos. Esta población de largos supervivientes, presenta unas secuelas específicas directamente relacionadas con el tipo de tumor, la agresividad de los tratamientos recibidos así como el impacto del diagnóstico en el paciente 1 3. Los datos más actuales, ponen de manifiesto una supervivencia a los 5 años del 65%, dependiendo de la localización tumoral y de la extensión de la enfermedad, e incluso por encima del 70% en tumores como el cáncer de mama, próstata, Colorrectal, melanoma, cérvix, útero, testículo, Hodgkin, vejiga y tiroides 4. Datos de los registros españoles, dan una supervivencia a los 5 años del 52% en mujeres y del 40% en varones. A esto hay que añadir los datos supervivencia en niños, que es del 70% a los 5 años. Con estos datos, se estima, que en España existen cerca de 1.500.000 supervivientes, con un incremento del 50% en 2020 5 7. LARGOS SUPERVIVIENTES: DEFINICIÓN Y CARACTERÍSTICAS Pese a que como hemos visto su número aumenta de forma significativa, no disponemos de una definición consensuada del superviviente de cáncer. Según el NCI (National Cancer Institut) sería toda persona diagnosticada de cáncer, desde el momento del diagnóstico y durante toda su vida 8. Este concepto general, que englobaría a todos los pacientes oncológicos cobra relevancia en los últimos años, con el creciente interés en las secuelas derivadas del diagnóstico y los tratamientos recibidos en el cada vez mayor grupo de pacientes supervivientes, lo que ha llevado a definir el concepto de largo superviviente de cáncer. Tampoco disponemos de una definición consensuada, aunque en la mayoría de los estudios se define como aquella persona que permanece en remisión completa (ausencia de enfermedad tumoral) 5 años después de establecerse el diagnóstico o 2 años después de finalizar el tratamiento. Este periodo de 5 años, se podría acortar (a 2 años) en los tumores agresivos de edades tempranas como ciertos tumores infantiles, tumores testiculares o linfomas agresivos 9. El diagnóstico de cáncer es una experiencia estresante que impacta de forma significativa en todas las esferas de la vida de los pacientes, no solo en el momento del diagnóstico sino que puede mantenerse durante muchos años, incluso en aquellos pacientes que han superado la enfermedad 10 11. Este desajuste psicológico se ha intentado explicar desde el concepto del Trastorno de Estrés Postraumático 12, de forma que el impacto que el diagnóstico produce en el paciente un reajuste de roles lo que conlleva aparición de ansiedad, depresión, distrés emocional, etc 10, 13 14. Las principales características diferenciales de la experiencia de sufrir un cáncer radican en que no se puede definir una delimitación temporal clara, ni un factor estresante único (diagnóstico, 27

A. Blasco, C. Caballero y C. Camps pronóstico, alteración imagen corporal, disminución de autonomía), además de que la amenaza del cáncer se proyecta en el futuro del paciente, lo que puede llevar al desarrollo de temores anticipados, lo que dificulta el desarrollo personal y social del superviviente 15 16. DETERIORO COGNITIVO ASOCIADO AL TRATAMIENTO ONCOLÓGICO Pero no todas las secuelas de la esfera cognitivo emocional están producidas por el impacto del diagnóstico y los trastornos psicológicos asociados. En los últimos años, se presta cada vez más importancia a la toxicidad producida por los tratamientos, bien aguda o de aparición tardía. Destaca, especialmente la aparición de un deterioro cognitivo asociado a la administración de tratamientos oncológicos. Los primeros casos detectados se relacionaron con las secuelas neurocognitivas aparecidas en niños con leucemias linfoblástica aguda 17,18. En estos pacientes, tratados con radioterapia craneal y quimioterapia sistémica e intratecal, se detectan alteraciones neurocognitivas y alteraciones en los estudios de imagen. Las alteraciones neurocognitivas que se alteran por orden de magnitud son el coeficiente intelectual verbal, capacidad aritmética, coeficiente intelectual manipulativo, coeficiente intelectual total, la capacidad de lectura y de escritura a lo largo del tiempo 19 20 ; aunque en la mayoría de los estudios las medidas del coeficiente intelectual total están dentro de los límites de la normalidad 18,21 22. La causa principal de estas alteraciones se considera que es la radioterapia craneal, que se relacionó con el riesgo más alto de morbilidad cognitiva a largo plazo en los niños más pequeños. Se observan disminuciones sobre la puntuación de CI entre los 2 y los 5 años posteriores al diagnóstico, atenuándose entre los 5 10 años, para estabilizarse los valores del CI entre los 20 40 años después del diagnóstico 23 25, aunque también se detectan en pacientes con quimioterapia intratecal, siendo la edad del paciente durante el tratamiento un factor de riesgo independiente 26. Estas secuelas cognitivas se han visto también en supervivientes de tumores del SNC 27 28. La mayor eficacia de los tratamientos hace que veamos en consultas un número creciente de supervivientes, y son muchos los que refieren problemas de memoria y dificultades de concentración, los anglosajones lo denominan chemofog (niebla, confusión mental) o chemobrain, términos que ponen de manifiesto la estrecha relación entre la quimioterapia y la aparición de sintomatología. Aunque son pocos los estudios sobre estos problemas, se estima que entre el 15 y el 50% de los pacientes tratados con quimioterapia presentan alteraciones compatibles 29 30. Las alteraciones neurológicas descritas con mayor frecuencia en pacientes tratados con quimioterapia son trastornos visuales, de memoria semántica, de aprendizaje, de concentración, razonamiento, atención, de coordinación motora y habilidad visoespacial 31, que aparecen ya durante los tratamientos y persisten pese a su finalización, lo que se traduce en dificultades para seguir conversaciones, lecturas o asuntos que requieran concentración y atención 32. 28

DETERIORO COGNITIVO ASOCIADO AL TRATAMIENTO ONCOLÓGICO MECANISMO DE PRODUCCIÓN Aunque no son bien conocidos los mecanismos que producen estas alteraciones, se han postulado cinco posibles mecanismos de producción de deterioro cognitivo secundario a quimioterapia 29,33 : TABLA 1. POSIBLES MECANISMOS DE PRODUCCIÓN DE DETERIORO COGNITIVO SECUNDARIO A QUIMIOTERAPIA 1. Efectos neurotóxicos directos: los citostáticos al atravesar la barrera hematoencefálica, pueden producir la muerte celular. 2. Cambios hormonales inducidos, pueden interferir en la secreción hormonal, facilitando los problemas cognitivos, sabemos que la quimioterapia altera los niveles de testosterona y estrógenos, consideradas hormonas neuroprotectoras 3. Daño oxidativo: la quimioterapia disminuye la capacidad antioxidante de las células y con ello incrementa el daño del ADN. 4. Disregulación del sistema inmune secundario a la liberación de citoquinas 5. Fenómenos de coagulación en pequeños vasos del sistema nervioso central, daños vasculares, fenómenos de autoinmunidad. 29

A. Blasco, C. Caballero y C. Camps En la tabla 2 aparecen, otros factores que pueden alterar las funciones cognitivas en los pacientes con cáncer y actúan como factores de confusión 34 36. TABLA 2. OTROS FACTORES QUE PUEDEN ALTERAR LAS FUNCIONES COGNITIVAS EN LOS PACIENTES CON CÁNCER Menopausia Impacto de los procedimientos quirúrgicos Procedimientos anestésicos Fármacos prescritos (opioides, benzodiacepinas.) Predisposición genética Tratamientos hormonales Estado emocional (ansiedad, depresión, astenia) Comorbilidad Edad Síndromes paraneoplásicos Alteraciones analíticas (anemia, hipercalcemia) Entre los agentes quimioterápicos asociados con mayor frecuencia al desarrollo de deterioro cognitivo, destacan metrotexate, Doxorrubicina, 5 fluorouracilo, BCNU, cisplatino, o citarabina. Podrían actuar directamente sobre zonas del hipocampo, una de las escasas áreas del cerebro en las que se produce la neurogénesis. Las nuevas neuronas generadas en el hipocampo son importantes para la memoria y el aprendizaje, precisando de factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF). Estos fármacos podrían actuar reduciendo los niveles de BDNF en el hipocampo 37,38. 30

DETERIORO COGNITIVO ASOCIADO AL TRATAMIENTO ONCOLÓGICO SÍNTOMAS Los trastornos que aparecen suelen ser sutiles y en la mayoría de los pacientes suelen desaparecer con el tiempo, aunque en algunos casos se convierten en una secuela importante. Se cree que entre el 15 y el 50% de los pacientes en tratamiento quimioterápico lo experimentan. TABLA 3. ALTERACIONES PRESENTES EN EL DETERIORO COGNITIVO CARACTERÍSTICO DEL CHEMOBRAIN Memoria Aprendizaje Concentración Razonamiento Función ejecutiva Atención Habilidad visoespacial Estas alteraciones, se ven reflejadas en cambios en las pruebas de imagen, así se ha demostrado en mujeres con cáncer de mama que un año después del tratamiento con quimioterapia, el cerebro de las supervivientes presenta una disminución de su volumen respecto a las pacientes que no habían recibido quimioterapia 39. TRATAMIENTO La poca información existente sobre esta entidad, así como el desconocimiento de su mecanismo de producción, hace que solo podamos establecer hipótesis terapéuticas en base a los escasos conocimientos de los que disponemos. Así se han barajado como posibles tratamientos: antioxidantes, terapias cognitivas, eritropoyetinas, y psicoestimulantes como el metilfenidato con resultados dispares 31,40 42. Entre los fármacos más prometedores destacan: Modafinilo, un neuroestimulante con propiedades neuroprotectoras indicado para el tratamiento de la narcolepsia, puede mejorar el estado de alerta y la concentración, encontrando incremento en la memoria y atención tras su 31

A. Blasco, C. Caballero y C. Camps administración en mujeres con cáncer de mama 43 y la Fluoxetina (ISRS), que actuaría mejorando la proliferación celular del hipocampo y la memoria alteradas por el 5 fluorouracilo 38. Además de los tratamientos farmacológicos, el abordaje desde el campo de la psicología también ha obtenido resultados como se muestra en siguiente tabla: TABLA 4. INTERVENCIONES NO FARMACOLÓGICAS RESULTADOS Entrenamiento en adaptación en memoria y atención (MAAT) 44 Útil en mujeres con cáncer de mama Mejora rendimiento y satisfacción del paciente Mejoría verbal y de calidad de vida Sensación subjetiva de mejoría Meditación 45 Reduce el déficit cognitivo Favorece la atención y el control mental CONCLUSION Los hallazgos de las investigaciones más recientes, nos indican que el término chemobrain no sea el más correcto, pues los cambios cognitivos pueden aparecer en pacientes con cáncer en cualquiera de las opciones de tratamiento (cirugía, radioterapia, quimio e incluso con algunas terapias dirigidas), por lo que se propondría como término más adecuado cancerbrain o deterioro cognitivo asociado al cáncer. Estos estudios, ponen de manifiesto que estamos ante una entidad real y no un trastornos psicosomático; así Kesler 46, en un estudio en el que comparó 25 mujeres con cáncer de mama tratadas con quimioterapia con 19 mujeres con cáncer de mama que no recibieron quimioterapia y 18 controles sanos de mujeres, realizando RNM funcional para determinar que parte del cerebro se activaba cuando las mujeres realizaban una tarea de clasificación de tarjetas; demostró que las mujeres que fueron tratadas con quimioterapia presentaban una reducción significativa de la función en la corteza prefrontal, el área del cerebro responsable de habilidades como resolución de problemas, memoria de trabajo y multitarea. Este grupo presentaba más errores y menor velocidad de procesamiento. Además encontraron una correlación significativa entre la reducción en la activación de la corteza prefrontal lateral caudal izquierda y mayor severidad de la enfermedad. 32

DETERIORO COGNITIVO ASOCIADO AL TRATAMIENTO ONCOLÓGICO Hallazgos similares a otros estudios en los que se relaciona la disfunción cognitiva con alteraciones cerebrales orgánicas 47. Aunque se pensaba que estas alteraciones revertían en los años posteriores al fin del tratamiento, los datos más recientes indican que pueden persistir incluso muchos años después de haber finalizado los tratamientos oncológicos 48. Los estudios realizados hasta la fecha no encuentran correlaciones entre la disfunción referida por los pacientes y los resultados de las pruebas de función cognitiva, lo que podría justificarse por la baja sensibilidad de los test para detectar defectos sutiles en la función cognitiva, o que aunque los pacientes noten estos defectos, su función se mantenga dentro de los parámetros de normalidad para la población general, con lo que en cualquiera de los casos estaríamos infraestimando la incidencia del trastorno. Todavía quedan muchas cuestiones por resolver; desconocemos el porcentaje real de pacientes que padecen estas alteraciones, extrapolando los datos de otras muestras diferentes de nuestra población. Desconocemos el mecanismo de acción y los agentes desencadenantes. Desconocemos cual es la población de riesgo y si existen factores predisponentes que permitan realizar intervenciones precoces o selección de tratamientos. El éxito cada vez mayor de los tratamientos oncológicos hace que el número de largos supervivientes crezca día a día; se requiere un mayor conocimiento de los efectos secundarios de los tratamientos recibidos para asegurar una mayor calidad de vida en nuestros pacientes. Son necesarios estudios bien diseñados, con controles adecuados que nos permitan detectar el papel que la quimioterapia tiene en el deterioro cognitivo, si se asocia con un trastorno orgánico, siendo los pacientes sometidos a tratamientos adyuvantes la población más adecuada para estos estudios, en los que además sería conveniente asociar a los test psicológicos pruebas de imagen que permitan detectar el trastorno orgánico asociado al funcional. BIBLIOGRAFÍA 1. Craft A, Pearson A. Three decades of chemotherapy for child hood cancer: from cure at any cost to cure at least cost. Cancer Surv; 8: 605 629. 1989 2. Hawkins M, Kingston J, Wilson L. Late deaths after treatment for childhood cancer. Arch Dis Child; 65: 1356 1363. 1990 3. Nicholson H, Fears T, Byrne J. Death during adulthood in survivors of childhood and adolescent cancer. Cancer; 73: 3094 3102. 1994 4. Jemal A, Siegel R, Xu J et al. Cancer statistics, 2010. Ca Cancer J Clin, 60: 277 300. 2010 5. Cabanes A, Vidal E, Aragonés N et al. Cancer mortality trends in Spain: 1980 2007. Annals of Oncology, 21 (S 3): iii14 iii20. 2010 33

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