HEMATOLOGIA Capítulos 1. HEMOSTASIA NORMAL 2. TRASTORNOS DE LAS PLAQUETAS Y DE LA PARED DE LOS VASOS 3. COAGULOPATIAS 4. TRASTORNOS TROMBOTICOS 5. GRUPOS SANGUINEOS 6. TRANSFUSIONES 7. ANEMIAS 8. INSUFICIENCIA MEDULAR 9. LEUCEMIAS AGUDAS 10. SÍNDROMES LINFOPROLIFERATIVOS CRÓNICOS CON EXPRESION LEUCEMICA 11. SÍNDROMES MIELOPROLIFERATIVOS CRONICOS 12. TRASPLANTE DE PROGENITORES HEMATOPOYÉTICOS. 13. ENFERMEDADES GANGLIONARES 14. GAMMAPATIAS MONOCLONALES 15. PATOLOGIA DEL SISTEMA MONONUCLEAR FAGOCITICO 16. ENFERMEDADES DEL BAZO 1
DATOS de INTERES TOTAL PREGUNTAS ULTIMOS 21 EXÁMENES: 267 PREGUNTAS (12-13 por Examen) TENDENCIA ULTIMOS EXAMENES: o FAMILIA 00-01: 11 PREGUNTAS. o EXAMEN 2001-02-03: 15 PREGUNTAS POR EXAMEN CAPITULO Nº Preg CAPITULO Nº Preg Anemia 21 CID 4 Megaloblástica Anemia Ferropénica 16 Síndromes 6 microangiopáticos Anemias. 15 Trastornos 6 Generalidades trombóticos L.Linfática crónica y 14 Déficit de G6PD 3 otras Gammapatías 13 Anemia Mielotísica 3 Policitemia vera 11 Anemia procesos 4 crónicos Hemostasia. 10 Leucemia mieloide 4 Generalidades crónica Leucemias agudas 10 Inmune 2 Tratamiento 10 Sideroblástica 2 anticoagulante Linfomas linfocíticos 10 Transfusiones 2 Hemolítica (en 9 Hemofilia 2 general) Aplásica 8 Eritroblastopenias 2 Anemias 7 Trasplante de 5 refractarias médula Hodgkin 7 Werlhof 3 Schonlein 6 Von Willebrand 2 Otras 6 Tricoleucemia 2 Esferocitosis 5 Drepanocitosis 1 Talasemias 5 Glanzmann 1 Trombopenias 5 Coagulopatías 1 Hemoglobinuria 5 Rendu Osler 1 paroxística Bazo 1 MIR 99-03, 75 2
HEMOSTASIA NORMAL Capítulo 1 1. HEMOSTASIA PRIMARIA Es la formación del trombo plaquetario. Tiene tres fases: 1. ADHESION: A partir de una lesión vascular, la plaqueta se fija al endotelio. Necesita: Glucoproteína Ib de la membrana. Factor Von-Willebrand (VWF)! Cuando se fija al endotelio, la plaqueta sufre una serie de modificaciones: sobre los fosfolípidos de membrana actúan las fosfolipasas A 2 y C. (La fosfolipasa A 2 se inhibe por corticoides).! Por actuación de las fosfolipasas se produce Ac. Araquidónico, a partir del cual: Ac. Araquidónico CICLOOXIGENASA (se inhibe por AINE s) LIPOOXIGENASA Leucotrienos A 4,B 4,C 4,D 4,E 4 Endoperóxidos: Prostaglandina G F 2α TROMBOXANO A 2 PROSTAGLANDINA I 2 ó PROSTACICLINA TX A 2 :Se produce en la propia plaqueta PGI 2 : se produce en el endotelio vascular Vasoconstricción Agregacion plaquetaria Estimula a fosfolipasa C Vasodilatación Inhibe agregación plaquetaria Inhibe a la Fosfolipasa C MIR 99-03, 56 2. LIBERACION DE GRANULOS 1) Lisosomas 2) Gránulos DENSOS: Calcio Serotonina ADP y Fibrinógeno 3
3) Gránulos ALFA: -VWF -Fibronectina -Trombospodina -Factor plaquetario 4 -Proteí na C -PAI.:Inhibidor de activador del plasminogeno 4) En el propio citoplasma plaquetario hay Factor XIII 3. AGREGACION PLAQUETARIA Sustancias Agregantes: # Calcio # ADP # Adrenalina # Trombina # PAF: Factor Activador de Plaquetas # Mecanismo por el que se produce la agregación:! Mediante las GLUCOPROTEINAS II b - III a! ADP modifica la pared de las plaquetas.! El fibrinogeno une las glucoproteínas II b -III a de una plaqueta con otra. 4
2. HEMOSTASIA SECUNDARIA. COAGULACION Se forma la FIBRINA para rodear al trombo plaquetario. La fibrina se forma por los factores de la coagulación. Existen 2 vías de activación: Intrínseca y Extrínseca. VIA INTRINSECA Factores de Contacto: Prekalicreina Kalicreina Fact. XII Fact. XII act. CAPM ó HMWK = Cininógeno de alto Peso molecular. La Kalicreina activa al F. XII y el Factor XII activado ayuda al paso de PreKalicreina a Kalicreina. HMWK + kalicreí na + Factor XII Unión al endotelio VIA EXTRINSECA VII VII a XII a XI a Ca++ Factor IV VIA COMUN Ca++ FACTOR X Fact. Histico:Tromboplastina (FIII) IX a Fosfolí pidos FP3 VIII a Ca++ FP 3 X a Fibrinógeno Protrombina V a Trombina (Fact. I) (Factor II) Ca++ (Factor II a ) FP 3 Fosfolí pidos Activa a V, VIII y XIII Agregación plaquetaria Pasa de Fibrinógeno a Fibrina Fibrina XIII Ca++ FIBRINOLISIS Activador tisular del Plasminógeno: tpa Plasminogeno Plasmina FIBRINA ESTABLE PDF INHIBIDORES DE LA FIBRINOLISIS: PAI (Inhibidor del activador del plasminógeno), que inhibe al tpa α 2 antiplasmina α 2 Macroglobulina (También inhibe a la plasmina, aunque con menor intensidad que la α 2 antiplasmina) Factores que ESTIMULAN la Protrombina: Ca, Fosfolí pidos, FP3, FV a, FX a Factores V y VIII son inhibidos por Plasmina 5
3. REGULACION DE LA HEMOSTASIA 1. Antitrombina III:! Inhibe a casi todos los factores de la coagulación (sobre todo a Trombina y al X)! OJO!..:NO inhibe al factor VII! Es cofactor de la Heparina (el principal). 2. Antitrombina II:! Poco importante. También llamado Cofactor II de la Heparina. 3. Proteínas C y S:! Ambas son antitrombóticas. Zimógenos dependientes de Vitamina K.! La Proteí na C se activa por Trombina + Trombomodulina (producida en el endotelio) Inhibe a los factores V y VIII (por proteolisis) Potencia la acción del tpa $ Se inhibe por la α 1 AntiTripsina.! La Proteína S actúa como cofactor de la Proteína C Va unida en el plasma a la proteína C4bp (sistema complemento) 4. LABORATORIO DE LA HEMOSTASIA 1. HEMOSTASIA PRIMARIA a.: Recuento de plaquetas. Normal: 150.000 a 400.000/mm3 (Lo habitual es hasta 350.000) Cifras inferiores a 50.000 son las que producen hemorragias en traumatismos leves. b.: Tiempo de Sangria. T. de DUKES.: pequeña incisión en oreja. Normal: 1 a 4 min. (< 5 ) T. de IVY.: En el antebrazo. Normal: 6 min. aprox. (< 9.5 ) c.: Prueba de Rumpel-Leede. $ Apenas se emplea ya que posee muchos falsos positivos. $ Poco específica y poco sensible. $ Mide la Fragilidad Capilar (con un manguito de presion que supere la Presión sistolica). Está alterada en Trombocitopenias y Trombocitopatias. d.: Retracción del coagulo. $ Suele producirse de forma completa en una hora. $ Mide el tiempo que tardan las plaquetas en atraer la fibrina al centro del coagulo. $ Se prolonga en: Alteración de las plaquetas Hipofibrinogenemias Poliglobulias. 6
2. HEMOSTASIA SECUNDARIA. TIEMPOS DE COAGULACION VIA INTRÍ NSECA 1: Tiempo de Tromboplastina Activada (TTPA) ó Tiempo de Cefalina-Caolin Mide Via Intrinseca y Via Comun. (Normal: 35 a 43 segundos) Prolongado en pacientes tratados con heparina 2: Tiempo de recalcificacion o T. de coagulacion: 5 a 11 minutos VIA EXTRÍ NSECA VIA COMUN Tiempo de Protrombina (TP) o Test de Quick (NORMAL.:12 a 14 segundos) Mide la Via extrinseca (Factor VII) Prolongado en pacientes tratados con anticoagulantes orales Tiempo de Trombina (TT) (NORMAL: 15 a 20 segundos) Alterado en: Afibrinogenemia Disfibrinogenemia Pacientes tratados con Heparina Tiempo de Reptilase Enzima que actua igual que la trombina, pero es insensible a la heparina Alargado en Disfibrinogenemias y normal en caso de tratamiento con heparina Solubilidad del Coagulo en Urea 5 molar. Sólo estudia el deficit del Factor XIII 3. FIBRINOLISIS Medir: o Productos de degradación del fibrinógeno (PDF) $ De ellos, el dí mero D es especí fico de lisis de fibrina estabilizada por el factor XIII. o Niveles de PAI y α 2 inhibidor de plasmina o Tiempo de lisis de euglobulina: Acelerado en las hiperfibrinolisis primarias. ENFERMEDAD T.SANGRIA Nº PLAQ T. QUICK TTPA T.TROMBINA Trombopenia N N N Von Willebrand N N N - N Hemofilia N N N N Déficit Factor VII N N N N Tratamiento con heparina N - N - N CID Tratamiento con cumarinicos N N N - N 7
Capítulo 2 TRASTORNOS DE LAS PLAQUETAS Y DE LA PARED DE LOS VASOS A.- PLAQUETAS 1. CLASIFICACION DE LAS TROMBOCITOPENIAS a.: CENTRALES (Vida media plaquetaria NORMAL ) a 1 ) SIN Megacariocitos en Médula ósea (Ausencia de células madres de plaquetas) Aplasia Medular (Idiopática, por fármacos, por etanol ) Sindrome TAR (Trombopenia + Agenesia de Radios) a 2 ) CON Megacariocitos en Médula ósea (megacariopoyesis ineficaz). Anemias Megaloblasticas Wiskott Aldrich Síndromes mielodisplásicos b.: PERIFERICAS (Vida media plaquetaria ACORTADA) b 1 : Inmunes: 1. Infecciosas: VIH: El más frecuente (Causa mas Frecuente de trombocitopenia secundaria) 2. Fármacos y Tóxicos. Heparina Tiacidas: causa farmacológica más frecuente Novobiocina, quinina, carbamacepina, metildopa Sales de oro Fenitoí na 3. Otras: Enfermedad de Werlhof( P.T.I. ) Lupus Leucemia linfática crónica Sarcoidosis, MIR 95-98, 24 MIR 95-98, 63 8
b 2 : Por hiperconsumo: Esplenomegalia o Hiperesplenismo: Secuestro de plaquetas Coagulopatia por Consumo: CID 2. PURPURA TROMBOCITOPENICA INMUNE (ENFERMEDAD DE WERLHOF) Definición: Trombocitopenia aislada sin enfermedad de base ni toma de fármacos y con Médula ósea normal. PATOGENIA! En la mayoría de los casos está producida por Autoanticuerpos antiplaquetas (lo más frecuente IgG anti glucoproteinas II b -III a o anti actina y miosina).! El bazo tiene importancia patogénica porque es el lugar donde se destruyen las plaquetas (si tienen fijada IgG) y, además, es fuente de producción de anticuerpos. CLINICA I. AGUDA MIR 99-03, 8 II.! 90% de casos se dan en niños! Es leve y autolimitada. Cura en 4-6 semanas.! Probable infeccion previa: la mas frecuente Virus de Ebstein Barr (mononucleosis) CRÓNICA! Es la que suele recibir el nombre de Enfermedad de Werlhof.! Mujeres adultas (3 mujeres por cada hombre)! Dura más de 6 semanas! Curso tórpido, en brotes.! No suele responder al Tratamiento! Cursa con hemorragias recurrentes DIAGNOSTICO Alteración de las pruebas de Hemostasia Primaria: Trombocitopenia Prolongación del tiempo de Sangria Prolongación del tiempo de retraccion del coagulo. Acortamiento de la vida media plaquetaria. Importante!! Las pruebas de coagulación (hemostasia secundaria) son Normales CONFIRMACION: Determinación cuantitativa de los anticuerpos unidos a plaquetas (PAIgG) 9
TRATAMIENTO 1. CORTICOIDES: Es el tratamiento principal Agudas: 90% responden Crónicas: 40-50% responden, pero despues los anticuerpos aumentan de nuevo. 2. ESPLENECTOMÍA.! Si no son efectivos los corticoides, o hay recidivas frecuentes, o incluso como primera elección en pacientes con alto riesgo en caso de hemorragia (edad avanzada, hipertensión arterial...) 3. GAMMAGLOBULINAS:! Bloquean los receptores Fc de la IgG a nivel de los macrófagos esplénicos, con lo cual la plaqueta no se puede unir al receptor de los macrófagos y no se destruye.! Se usan para subir de forma rápida las cifras de plaquetas en trombopenias de cualquier etiología.! El problema es que con el tratamiento continuado se pierde eficacia, por lo que sólo es útil como tratamiento agudo. MIR 95-98, 69 MIR 99-03 13 Se puede usar γglobulina con especificidad anti-rh 4. Otros: Danazol (andrógeno) Citostáticos Interferón, Plasmaféresis, Colchicina, Ciclosporina (en casos resistentes) MIR 95-98, 18 MIR 95-98, 42 3. ENFERMEDAD DE VON WILLEBRAND Hemopatia hereditaria más frecuente: 1/880 recién nacidos. Herencia Autosómica dominante (AD). Cromosoma 12 Funciones del Factor VW: Adherencia plaquetaria, al unirse a la glucoproteí na I b Transporta al Factor VIII en sangre. Algunas circunstancias modifican sus niveles: FVW: Embarazo FVW: Macroglobulinemia de Waldestrom Enfermedades sistémicas Tumor de Wilms (Nefroblastoma) Enfermedades neurológicas Linfomas CLASIFICACION TIPO I TIPO II o El más frecuente. o Herencia dominante (AD). o Déficit cuantitativo leve: Factor von Willebrand al 50% de nivel normal. Herencia AD. Déficit cualitativo: Factor VW en cantidad normal, pero disfuncionante. 10
Subtipos: o IIA..: $ Por defecto. $ No ensambla multimeros de FVW (disfunción por defecto) o IIB..: $ Por exceso. $ Union excesiva a las plaquetas. $ Se acompaña de trombopenia por consumo TIPO III CLINICA Herencia recesiva (AR). El más grave (déficit cuantitativo severo) Ausencia casi total de FVW o Asintomáticos, la mayoria. Pueden descubrirse por sangrado excesivo tras parto, extracción dental... o Manifestación más frecuente: Hemorragias cutaneo-mucosas (equimosis, epistaxis y gingivorragias). o En la más grave (Tipo III): Hemartrosis y Hemorragias musculares. o En el 10% de los casos puede haber Hemorragia Gastrointestinal Obliga a hacer diagnóstico diferencial con Malformaciones Vasculares tipo Telangiectasias MIR 95-98, 21 DIAGNOSTICO Reducción del Factor VW en tipos I y III. Cantidad Normal de FVW en tipo II Tiempo de Sangria: alargado. TTPA: puede estar alargado en los casos más graves por déficit de transporte de Factor VIII en sangre. Alteración más característica: Ausencia de agregacion plaquetaria con RISTOCETINA (Es un Antibiótico) La ristocetina favorece la agregación de plaquetas cuando estan adheridas al endotelio. Excepción: En el Tipo II b (disfunción por exceso) hay mayor agregacion con Ristocetina MIR 95-98, 76 TRATAMIENTO 1. Desmopresina (DDAVP). Aumenta la sintesis de Factor VW. Solo se usa en tipo I ( puede estar contraindicado en Tipo II) 2. Crioprecipitados (plasma + vwf). En tipos II y III. 3. Danazol: Andrógeno que estimula la sintesis del vwf 4. Factor VW obtenido por recombinacion genética Este tratamiento sólo sirve en las formas congénitas. Tratamiento para las formas adquiridas: (Tumores):Tratar la enfermedad de base. 11
4. TROMBOCITOPATIAS CONGENITAS I. DEFECTOS EN LA MEMBRANA PLAQUETARIA 1. SINDROME de BERNARD-SOULIER Herencia AR. Deficit de GLUCOPROTEÍNA I b Alteracion de la Adhesividad de plaquetas al endotelio. CLINICA: Hemorragias tipicamente mucosas, pero sólo si hay trombocitopenia añadida. DIAGNOSTICO: $ Trombocitopenia $ Plaquetas gigantes $ T. de Sangria prolongado $ Reducción de la agregacion con Ristocetina $ TTPA normal (Diferencia con Enfermedad de VW en la que puede estar prolongado). $ Si no podemos establecer el Diagnostico Diferencial con la Enf.de Von Willebrand a pesar de todo, se administra Plasma Fresco que corrige el VW pero NO corrige el Bernard-Soulier. NORMAL ALARGADO NO CORRIGE CORRIGE TRATAMIENTO: Transfusion de plaquetas, cuando lo precise por la clínica. 2. TROMBASTENIA DE GLANZMAN Herencia AR. Cromosoma 17q. Deficit de glucoproteína II b -III a Alteración de la Agregacion plaquetaria. TIPOS: $ Glanzman tipo I: Fibrinógeno disminuido. $ Glanzman tipo II: Fibrinógeno Normal CLINICA: Hemorragias mucosas más graves que en el Bernard-Soulier. Clinica desde la primera infancia. 12
DIAGNOSTICO: $ No hay trombopenia $ No hay plaquetas gigantes. $ Tiempo de Sangria prolongado $ Si hay agregacion con Ristocetina (porque hay adhesión previa) $ No hay agregacion con: ADP Adrenalina Trombina TRATAMIENTO: Transfusión de plaquetas si fuera necesario II. DEFECTOS EN LA LIBERACION DE SUSTANCIAS PLAQUETARIAS Cuadro producido por la toma de AAS o cualquier otro AINE que bloquee la ciclooxigenasa. CLINICA: Puede haber hemorragia Prolongación del tiempo de sangria No hay agregacion con Acido araquidónico. III. DEFICITS EN ALMACENAMIENTO DE GRANULOS PLAQUETARIOS Producen: Hematomas o Hemorragias mucosas Prolongación del Tiempo de Sangria Si aglutina con Acido Araquidónico (Diagnóstico Diferencial con el anterior grupo) a.: Deficits en GRANULOS DENSOS - Síndrome de Hermansky-Pudlak AR. Albinismo. Pigmento ceroide en sistema mononuclear fagocítico. - Síndrome de Wiskott-Aldrich. - Síndrome de Chediak-Higashi - Síndrome TAR Trombopenia y Agenesia de Radios b.: Deficits en GRANULOS ALFA - Síndrome de la Plaqueta gris. 13
B.- VASOS 5. TRASTORNOS DE LA PARED DE LOS VASOS 1. SINDROMES TROMBOTICOS MICROANGIOPATICOS Se deben, en general, a la presencia en sangre de una sustancia procoagulante desconocida (del tipo de la alfa 2 antiplasmina) y a una disminución de los niveles de prostaciclina y, posiblemente, otros mediadores (como tpa). A. PURPURA TROMBOTICA TROMBOCITOPENICA. PTT o Enfermedad de Moskowitz Idiopático en 90% casos El resto por: $ Embarazo $ Colagenosis Propia de Adultos PATOGENIA:! Desconocida: Se piensa que puede estar en relación con la presencia en plasma de algún factor agregante o con el déficit de prostaciclina.! Depósito de material hialino en la microcirculacion (Arteriolas, vénulas, capilares) SIN reaccion inflamatoria vascular Diagnostico diferencial con vasculitis. CLINICA: $ Púrpura por trombocitopenia. $ Posibles fenómenos trombóticos $ Anemia hemolítica microangiopática: Esquistocitos Coombs negativo $ Trastornos Neurologicos: Deficits focales ó Conciencia fluctuante $ Fiebre $ Insuficiencia Renal DIAGNOSTICO: Biopsia gingival TRATAMIENTO: 1. Plasmaféresis (lo mejor) asociada a tratamiento con prednisona. 2. Exanguinotransfusion 3. Corticoides 4. Antiagregantes plaquetarios Supervivencia del 50%. B. SÍ NDROME HEMOLITICO UREMICO. (S.H.U.) ETIOLOGIA: Infecciones CLINICA: Virales Bacterianas $ Similar a la anterior, pero con algunas diferencias: Más frecuente en niños. No hay apenas Manifestaciones Neurologicas 14
TRATAMIENTO: Plasmaféresis + Diálisis Frecuente afectación del RIÑON Insuficiencia Renal Mejor pronostico que la PTT. Mortalidad: 5-20% MIR 95-98, 35 MIR 99-03, 70 MIR 99-03, 87 C: SÍ NDROME HELLP Hemólisis, elevación de enzimas hepáticas y bajo recuento de plaquetas. Acompaña a situaciones de preclampsia. 2. PURPURA DE SCHÖNLEIN-HENOCH ETIOLOGIA:! Reaccion de Hipersensibilidad. Vasculitis leucocitoclastica tras: i. Infecciones respiratorias ii. Fármacos! Más frecuente en niños y jóvenes ANATOMIA PATOLOGICA: Deposito de IgA (También puede ser IgM, pero menos frecuente) y de complemento en los capilares con producción de Necrosis fibrinoide vascular. CLINICA: o Comienzo brusco y posible evolucion en brotes. Cuatro lugares diana: o PIEL: Púrpura petequial palpable (por ser vasculítica) en piernas y glúteos o ARTICULACIONES: Artralgias, o incluso Artritis o DIGESTIVO: Dolor cólico abdominal, o incluso Colitis Sanguinolenta o RIÑON: Hematuria y Proteinuria. MIR 99-03, 27 DIAGNOSTICO: Sospecha Cuadro hemorrágico con Pruebas de Coagulación normales Recuento plaquetario normal. Confirmacion Biopsia cutanea. MIR 95-98, 36 TRATAMIENTO: Autolimitada. Sólo requiere Reposo Corticoides: No acortan la evolucion, pero alivian artralgias y dolor abdominal. 3. ENFERMEDAD DE RENDU-OSLER o Telangiectasia Familiar Herencia AD CLINICA: Telangiectasias angiomatosas cutaneo-mucosas o Desaparecen a la vitropresion. Hemorragias, tipo epistaxis, hematuria, hemoptisis,... 15
DIAGNOSTICO: Clínica + Historia familiar + Pruebas de Coagulacion Normales DIAGNOSTICO DIFERENCIAL: Con arañas vasculares cirróticas. En cirróticos o Sólo hay telangiectasias cutaneas y NO mucosas. o Son más pulsátiles. o Tampoco la historia familiar suele ser positiva, como sucede en el Rendu Osler. TRATAMIENTO: Hemostasia Si sangran intensamente Cauterizacion: $ Bisturí electrico $ Laser $ Nitrato de Plata $ Acido Crómico 4. OTRAS CAUSAS DE PURPURAS ANGIOPATICAS Infecciones: Rickettsias Fármacos: $ Sulfamidas $ Aspirina $ Quinina $ Alopurinol $ Penicilina Hiperviscosidad Escorbuto: Hipovitaminosis C $ gingivitis hemorragica $ hematomas subperiosticos, musculares y otros. Enfermedad de Kassabach - Merrith: $ Hemangioma cavernoso $ CID $ Trombopenia Amiloidosis Síndrome de Cushing Púrpura senil ó Púrpura de BATEMAN En general, en los Trastornos de la Hemostasia Primaria suele haber: -Púrpura petequial -Tiempo entre traumatismo y sangrado muy breve Al revés en las Coagulopatias: *NO púrpura petequial *Tiempo más prolongado 16
COAGULOPATIAS Capítulo 3 1. HEMOFILIA A Déficit del Factor VIII. Herencia AR ligada al sexo: sólo lo padecen Hombres o Mujeres con un solo cromosoma X (Síndrome de Turner) En el 30% de los casos no hay antecedentes familiares CLINICA HEMORRAGIAS. Siempre mediará un traumatismo, aunque sea mínimo o pase desapercibido. Localizacion: a: EXTERNAS Mucosas principalmente (epistaxis, gingivorragias,...) b: INTERNAS Las más típicas. Hematomas subcutaneos Hemorragias musculares: Psoas psoitis Gluteos ciática Antebrazo Síndrome Compartimental Tejido conjuntivo: Celda renal: cuadro que puede simular abdomen agudo Retroorbitarias: Exoftalmos Neuropatía óptica. Hemartrosis: Son casi exclusivas de COAGULOPATIAS CONGENITAS, por tanto NO se observan en trastornos de hemostasia 1 aria. DIAGNOSTICO Sólo se dan en hemofilias graves. Si no se tratan precozmente, pueden producir Sinovitis Destructiva, Artrosis, Anquilosis,... Viscerales: Las más frecuentes Las más graves 1. Alteracion de la Via Intrí nseca con prolongación de: i. TTPA ii. T. de Coagulación iii. T. de Recalcificacion Hematurias (Crisis de Dittle) Orofaringe ( asfixia) S.N.C. ( daño cerebral) El resto de pruebas son Normales (Tiempo de sangria, Trombina, protrombina...) 17
2. Dosificar Factor VIII. (Normal = 1U/ml) Según sus niveles distinguimos tres grados de hemofilia: TRATAMIENTO Factor VIII: LEVE Niveles entre el 5-40% 5 de lo normal. MODERADA Entre el 1-5% 1 de lo normal. GRAVE Menos del 1% de lo normal. En los cuadros graves, el sangrado se produce ante traumatismos mínimos. Calentandolo o empleando factor VIII recombinante se eliminan las complicaciones infecciosas, antes muy importantes. PAUTA ANTE UNA HEMORRAGIA: 1º Dosis de Saturacion. 2º Mantenimiento: Factor VIII cada 12 horas. En hemorragias Leve-Moderadas En hemorragias Graves (SNC,...) durante 2-3 dias durante 2-3 semanas. PROFILAXIS: Factor VIII Ante cualquier intervencion quirurgica, se administra inmediatamente antes y se mantiene hasta 10-14 dias despues de ésta o En caso de Cirugia Mayor se recomienda mantener al 90% los niveles de Factor VIII. OTROS TRATAMIENTOS: Para hemorragias muy localizadas. - Epsilon amino caproico (EACA) - DDAVP Importante! El EACA está contraindicado en hematurias, porque favorece la formacion de coágulos (obstruccion, dolor cólico,...) EACA puede usarse como profilaxis ante una endodoncia. Para extracciones dentales, usar Factor VIII Los pacientes con Hemofilia A grave pueden curarse con Trasplante Hepático COMPLICACIONES DEL TRATAMIENTO SUSTITUTIVO a: Infecciones: Hepatitis (B,C) VIH (Antes, el 80% de los politransfundidos eran VIH +) b: Aparicion de anticuerpos anti F.VIII ó Anticoagulantes circulantes. Se miden en Unidades Bethesda ( U.B. ) Pueden ser de dos tipos: Tipo I: Respuesta anamnésica (con memoria). Titulos de Ac anti F.VIII que aumentan tras dar F. VIII. En el tratamiento, por tanto, no se deben emplear dosis altas. Tratamiento: IgG anti idiotipo y ciclofosfamida ó Plasmaféresis. 18
Tipo II: Sin respuesta anamnésica: Se mantiene el mismo título tras dar F. VIII. Tratamiento: Aumentar las dosis de F. VIII 2. HEMOFILIA B Déficit del Factor IX. Herencia recesiva ligada al Cromosoma X. Clínica y Analíticamente similar a la Hemofilia A DIAGNOSTICO: Medir Factor VIII y IX TRATAMIENTO No dar DDAVP Plasma fresco congelado Ahora se usa Factor IX Se pueden dar derivados del complejo de Protrombina, pero estos producen trombosis para lo que se añade heparina a muy bajas dosis. 3. DEFICIT DE FIBRINOGENO a: AFIBRINOGENEMIA Etiologí a Puede ser hereditaria (autosómica recesiva) o Secundaria a: -Hepatopatia -Asparaginasa Diagnostico: La VSG puede ser prácticamente nula Prolongacion TTPA, TP, TT y T. Reptilase Clí nica: Pueden presentar hemorragias muy graves desde la primera infancia. b: DISFIBRINOGENEMIA Etiopatogenia Herencia AD. Alteracion cualitativa en la molécula de fibrinógeno; NO en la cantidad. La alteración puede provocar hipo o hiperfunción. Diagnostico: Prolongacion de TT, TTPA y TP y T. Reptilase. Los niveles de fibrinógeno no están disminuidos por pruebas inmunométricas (que determinan su cantidad), pero sí por pruebas coagulométricas (determinan su funcionalidad). Clí nica: Asintomáticos la mayoria. Puede haber hemorragias o trombosis. 19
4. OTRAS COAGULOPATIAS Son raras. Deficits de Protrombina, VII, X, XI (Hemofilia C) y XII El déficit de factor VII sólo prolonga el tiempode protrombina. CLINICA GENERAL: Todas producen hemorragia, salvo el XII y el resto de los factores del sistema de contacto. EL déficit de factor XI también puede ser asintomático. - Déficit del Factor XII Se asocia a Enfermedad de Ehlers-Danlos No hemorragia, pues los demás factores del sistema de contacto suplen su función.. Paradójicamente puede asociarse a trombosis de repetición, pues el factor XII también interviene en la activación de la fibrinolisis. Prolongación del TTPA No es contraindicacion para cirugia, aunque no haya tratamiento sustitutivo - Déficit del Factor XI Frecuente en Judios Ashkenazi (10% Incidencia) 5. DEFICIT DEL FACTOR XIII Factor XII.: Estabilizador de la Fibrina ETIOLOGIA: Herencia AR Fármacos: Isoniacida CLINICA: Hemorragias umbilicales en recién nacidos y Post-traumáticas diferidas Abortos Retrasos en la cicatrizacion Posibles ACV SOSPECHA: Hemorragias con incidencia familiar y Pruebas de Coagulacion Normales DIAGNOSTICO: PRUEBA ESPECIFICA: Rápida disolucion del coagulo en Urea 5-molar TRATAMIENTO: Plasma o Crioprecipitados de Factor XIII (monodosis) 6. DEFICIT DE VITAMINA K La Vitamina K carboxila a Protrombina (II) VII IX X Proteinas C y S 20
ETIOLOGIA: o Déficit de ingesta o Recién nacido o Malabsorcion de grasas o Hepatopatia o Farmacos: $ Cumarinicos $ Sulfamidas $ Otros antibióticos $ Aspirina (aunque raramente) CLINICA: o Hemorragias cutáneomucosas. o Raramente, Púrpura y Hemartrosis DIAGNOSTICO: o Lo más precoz: ProlongaciónTiempo de Quick (protrombina) $ Ya que de los factores vitamina K dependientes, el Factor VII (y la proteina C) son los de menor vida media y, por tanto, aquéllos que se agotan con más rapidez si dejan de carboxilarse. o Prolongación de TTPA TRATAMIENTO: Urgente plasma fresco congelado (el efecto de la vitamina K intravenosa no es inmediato) Posteriomente: Vitamina K 7. COAGULACION INTRAVASCULAR DISEMINADA (C.I.D.) ETIOLOGÍA 1. AGUDAS: Infecciones: o Sepsis por Gramnegativos. o Rickettsias, Histoplasma Obstétricas: o Abruptio placentae Desprendimiento prematuro de placenta Daño tisular 2. CRONICAS Neoplasias: o Leucemia aguda M 3 o Adenocarcinoma mucinoso o Obstétricas: $ Preeclampsia o Feto retenido muerto 21
FISIOPATOLOGÍA 1º Fibrina en microcirculacion Coagulopatia de Consumo Hipoxia/ Isquemia Tisular Anemia Hemolí tica microangiopática (esquistocitos) Hiperfibrinolisis 2 aria HEMORRAGIA DIFUSA Puede predominar la Hemorragia o bien las manifestaciones isquémicas.. CLINICA AGUDA: CRONICA: DIAGNOSTICO Clínica hemorrágica (lo más frecuente). Episodios isquémicos: Cianosis acral Fracaso multiorgánico Shock hipovolemico sin causa hemorragica evidente. o Asintomática. o Si hay clínica, Trombosis. En mayor o menor medida, y según predomine una u otra alteración fisiopatológica, pueden aparecer: Reducción de plaquetas y fibrinógeno Elevación de PDF Elevación del Dímero D (sólo se eleva en las hiperfibrinolisis secundarias) Prolongacion de TT, TP y TTPA. TRATAMIENTO Para Hemorragias: % Plasma fresco congelado % Fibrinógeno % Plaquetas. (Sólo si es totalmente necesario: son INMUNOGENAS) Para Trombosis: % Heparina: NO en CID secundario a procesos Quirurgicos y Obstétricos % Tambien (como solución de emergencia) en casos de hemorragia severa sin respuesta a la reposicion Si predomina la Hiperfibrinolisis, asociar EACA (antifibrinolítico). Hay que tener cuidado con el riesgo de trombosis (por lo que está cuestionado su uso). 22
8. ANTICOAGULANTES CIRCULANTES Los más frecuentes son IgG anti Factor VIII. Pueden aparecer en: Hemofilia Postparto Penicilina, Estreptomicina. Dato de sospecha en general para el diagnóstico: El tratamiento sustitutivo NO suprime la clínica Tratamiento: Plasmaféresis o Corticoides. ANTICOAGULANTE LUPICO Es un tipo de anticuerpo anti-fosfolí pido (asi como el Ac anticardiolipina): Aparece en: $ Lupus eritematoso. $ Lupus por Fármacos Hidralazina Procainamida Disopiramida $ VIH $ Fenotiacinas $ Primario CLINICA: o NO hemorragias o Trombosis venosas y arteriales o Abortos de repeticion por trombosis placentaria DIAGNOSTICO: o Trombocitopenia o Prolongacion TTPA solo in vitro. o Asocia VDRL positivo a veces (anticuerpos anticardiolipina). TRATAMIENTO: $ En caso de Trombosis o Heparina. Cumarínicos como profilaxis. $ Profilaxis de Abortos o Heparina + Aspirina a bajas dosis $ Otras pautas $ Prednisona y aspirina. $ Aspirina sola. $ Heparina sola 23
9. HIPERFIBRINOLISIS PRIMARIA ETIOLOGIA: - Lo más frecuente $ Idiopática (75%) - Otras causas: $ Cancer de Próstata metastatizado $ Cancer de Pancreas $ Hemopatias malignas $ Cirrosis (pobre depuración del tpa) $ Déficit de α 2 -antiplasmina CLINICA: - Hemorragias LABORATORIO: - TTPA, TT y TP Normales - Fibrinógeno muy disminuido. - Aumento de los PDF (no dímeros D). DIAGNOSTICO DIFERENCIAL HIPERFIBRINOLISIS 1 aria C.I.D. Plaquetas Normal Factores VII y X Normal Lisis Euglobulina Menos de 30 Más de 30 Complejos Plasmina-Antiplasmina Trombina-Antitrombina circulantes Dímero D N TRATAMIENTO Antifibrinolíticos. NUNCA Heparina! 10. ALTERACIÓN DE LA COAGULACION EN HEPATOPATIAS CRONICAS PUEDEN DISMINUIR: o Vitamina K o Factores II, VII, IX, X, Proteínas C y S (Factores vitamina K dependientes) o Antitrombina III o Factores de contacto: XII, XI, CAMP y Prekalicreina o Fibrinógeno o Factor V o Las plaquetas disminuyen por: $ Esplenomegalia $ Etanol Un hepatópata puede tener clínica de: Hemorragias Trombosis por Déficit de AT-III Déficit de Proteínas C y S 24
TRASTORNOS TROMBOTICOS Capítulo 4 1. HEREDITARIOS Todos son AD (Autosómico dominantes). Provocan trombosis recurrentes, en localizaciones inusuales y resistentes al tratamiento convencional. MIR 95-98, 62 FACTORES DE RIESGO TROMBÓTICO: - Está indicada la búsqueda sistemática de alteraciones favorecedoras de trombofilia en: o Trombosis recurrentes sin factores desencadenantes. o Trombosis en regiones poco habituales. o Trombosis en la adolescencia. o Abortos de repetición. o Trombosis neonatal inexplicada. o Resistencia al tratamiento. a: DEFICIT DE ANTITROMBINA III $ Es la causa del 2% de las trombofilias. $ Tiene una variante cuantitativa (tipo 1) y una cualitativa (tipo 2) ETIOLOGÍ A - Puede ser Secundaria a: $ Síndrome nefrótico. $ Colitis ulcerosa $ Hepatopatias CLINICA: - Trombosis y embolias. TRATAMIENTO: - Si hay trombosis $ Heparina + Antitrombina-III. $ Seguir con dicumarínicos - Si NO hay trombosis: $ sólo profilaxis ante situaciones de riesgo. b: DEFICIT DE PROTEINA C 25
Es Vitamina K dependiente CLINICA: Trombosis TRATAMIENTO: - Iniciar tratamiento con Cumarínicos a dosis bajas o Si se inicia a dosis altas puede descender más rápido la proteina C que los demás factores de la coagulación, produciéndose una trombosis microvascular y necrosis cutanea hemorragica y, más raramente, necrosis suprarrenal. c: DEFICIT DE PROTEINA S - Favorecido por el aumento de su proteina ligadora (C4bp, la misma que se une al factor C4 del sistema complemento) - Se observa en Neoplasias de Pulmón y Mama d:alteracion DEL tpa y SU PROTEINA INHIBIDORA (PAI-1) Déficit de tpa Aumento del PAI-1 (inhibidor del plasminógeno): $ Hereditario o primario: Sólo en una familia con esta alteración se ha documentado el riesgo trombótico. o Puede ser secundario a: Cirugia Pancreatitis Neoplasias Hepatopatias $ En estos casos si se acompaña de trombosis. e: DEFICIT del COFACTOR II de la HEPARINA o AT-II f: INSENSIBILIDAD del FACTOR V a la PROTEINA C ( MUTACION LEIDEN ) - La causa más frecuente de hipercoagulabilidad (trombofilia) hereditaria. - El 3% de la población es heterocigota para este defecto. - Es la causa del 25% de casos de trombosis venosa profunda - El riesgo de trombosis es sinérgico con la toma de anticonceptivos o el embarazo. MIR 99-03, 49 MIR 99-03, 74 PATOGENIA: - Sustitución de la Arginina 506 por glutámico en el factor V, se bloquea el lugar de unión de este factor con la proteína C. DIAGNÓSTICO: - No hay prolongación del TTPA tras añadir proteína C al plasma. - Determinación por PCR del factor V Leiden. TRATAMIENTO: - Heterocigotos: $ No tomar anticonceptivos orales. $ Profilaxis con cumarínicos a largo plazo tras la segunda trombosis. 26
- Homocigotos: $ Profilaxis tras el primer episodio trombótico. MIR 99-03, 37 MIR 99-03, 59 g: OTROS MUTACIÓN DEL GEN DE LA PROTROMBINA: $ Mutación G20210A. $ Provoca aumento de las concentraciones plasmáticas de protrombina. $ El riesgo relativo de trombosis se sitúa cercano a 3. DÉFICIT DE FACTOR XII: $ Tal vez condicione una hipofibrinolisis. HIPERHOMOCISTINEMIA CONGÉNITA: $ Se acompaña de trombosis de predominio arterial. $ También pueden aparecer trombosis en la hiperhomocistinemia que acompaña a otras enfermedades como, por ejemplo, la anemia megaloblástica. 2. TERAPEUTICA ANTITROMBOTICA 1. HEPARINA Actua por union a AT-III y a Cofactor II Tipos: $ Heparinas No Fraccionadas (HNF): $ Sódica (i.v.). Vida media corta. $ Cálcica (subcutanea) MIR 99-03, 64 $ Control: por TTPA 1 5-2 veces por encima de lo normal. Heparina fraccionada o de bajo peso molecular 3000-7000 Dalton de peso molecular. Alta biodisponibilidad 1 dosis / dia Inactiva a la Trombina y Factor X Es poco frecuente la hemorragia, porque se une poco al FVW. No precisa monitorización de niveles en la mayorí a de los casos. 27
- Las heparinas de bajo peso molecular: o Sólo necesitan control analítico del tratamiento en caso de insuficiencia renal o peso corporal muy alejado de la media. o Utilizadas como tratamiento tienen eficacia similar a la heparina convencional o no fraccionada (HNF), aunque se han mostrado superiores en el manejo de la angina inestable. o La osteoporosis es menos frecuente que con HNF. o La trombocitopenia inmune provocada por heparina (de cualquier tipo) se asocia a trombosis y requiere sustituir la heparina por un heparinoide (danaparoid) o por hirudina. MIR 99-03, 48 MIR 99-03, 61 EFECTOS SECUNDARIOS: - Hemorragia o Es tipica la retroperitoneal, con dolor lumbar y signos de hipovolemia. - Trombopenia: o Leve: Dosis dependiente o Grave (< 50.000 ): $ Idiosincrásica (Autoinmune) $ Anticuerpos anti plaquetas y anti endotelio. Destruyen una sustancia heparinoide del endotelio que inhibe la formación de trombos A pesar de la trombopenia se favorece la trombosis - Osteoporosis - Hipoaldosteronismo - Raramente, Alopecia. MIR 95-98, 43 ANTIDOTO: La primera medida ante un sangrado es suprimir la heparina.si no cede y es importante, debe darse sulfato de protamina. 2. HIRUDINA 3. CUMARINICOS Extraido de sanguijuelas Se une a Trombina ya ligada al trombo de fibrina Parece más eficaz y con menos efectos secundarios que la heparina Más eficaz en Trombos Arteriales Bloquean la reductasa responsable de producir Vitamina K activa (epóxidos) Tardan 24-72 horas en hacer efecto, pero también en desaparecer éste: o SI se va a hacer cirugía, hay que sustituir el anticoagulante por heparina. MIR 99-03, 6 Atraviesan la placenta. Contraindicados en Embarazo (de forma absoluta en primer y tercer trimestre) pero no de forma absoluta en la lactancia En España se usa la Nicumalona. Control del tratamiento con anticoagulantes: o Tiempode protrombina (TP) = 2 5-4 5 sobre el control 28
o Razón internacional normalizada (INR) INR = TP sujeto / TP control del laboratorio $ Situación de riesgo trombótico leve: INR entre 2-3. $ Situación de riesgo grave: INR entre 3-4 5 En enfermedades de muy alto riesgo, como prótesis cardiacas, será necesario llevar el INR a 4 5. Complicaciones: Si hay hemorragia leve basta con suspender el tratamiento durante 24 horas. Si hay hemorragia severa: Plasma fresco y Vitamina K (esta última por vía intravenosa tarda unas 6 horas en hacer efecto). MIR 95-98, 29 MIR 95-98, 39 MIR 95-98, 68 4. ANTIAGREGANTES ASPIRINA Y AFINES: Inhiben la Ciclooxigenasa. (Dosis de aspirina 150-325 mg) Esta inhibicion dura toda la vida media de las plaquetas (unos 7-10 días) A dosis bajas inhibe el TxA 2. Dosis más altas, tambien inhiben la PGI 2 (prostaciclina). DIPIRIDAMOL: Aumenta el AMP c plaquetario al inhibir la fosfodiesterasa. TICLOPIDINA: Bloquea la union de fibrinógeno a II b -III a. No inhibe la PGI 2. Tambien produce neutropenia. y hepatotoxicidad AC. MONOCLONALES Anti II b -III a (Abciximab ) : Se usan en ACTP complicada con trombo 5. TROMBOLITICOS PRINCIPALES FIBRINOLITICOS El mas utilizado: r-tpa (Activador tisular del Plasminógeno por recombinacion genética) Estreptokinasa Urokinasa APSAC (Mezcla de estreptokinasa + tpa) INDICACIONES: TEP masivo IAM Algunos accidentes isquémicos en otros territorios (ACV, renales, etc) La ProUK y rtpa actuan a nivel del trombo formado y menos de forma sistémica Complicaciones hemorrágicas: DIAGNOSTICO: Descenso de fibrinógeno Reducción del tiempo de lisis de Euglobulina Elevación de los PDF TRATAMIENTO: Plasma fresco. NO antifibrinolíticos por riesgo de trombosis. 29
MIR 95-98, 33 ANTIFIBRINOLITICOS: EACA: Acido epsilon amino caproico Ac. Tranexámico. 30
GRUPOS SANGUINEOS Capítulo 5 1. SISTEMA A B O Regulado por 4 genes situados en Cromosoma 9 Tipos: A 1, A 2, B y O Antígeno H.: Antígeno precursor de los cuatro. Es absolutamente necesario para que se presente un grupo ABO. Si no se hereda, aparece el Grupo OH ó Grupo Bombay: o Carece de Ag A, ni Ag B, pero si Ac antia y Ac antib. o Sólo puede recibir sangre del Grupo OH. Gen Se: = Secretor: media la expresion de los grupos sanguineos en secreciones y líquidos corporales (saliva, orina, semen, bilis,...) Grupo A: Ag A y Ac antib (fundamentalmente tipo IgM) Grupo B: Ag B y Ac antia (Tipo IgM) Grupo AB: Ag A, Ag B; No tiene Ac Grupo O: Ac antia, Ac antib y Ac anti AB (fundamentalmente IgG) sobre todo son IgG los Anti A Los grupos ABO tambien se expresan en leucocitos y plaquetas. 2. SISTEMA RH Genes ubicados en Cromosoma 1 Son Cc, Dd, Ee. El más frecuente de todos es Cde /cde = R 1r El más inmunógeno es el D Los Ac son, fundamentalmente, IgG y no son naturales, es decir, se producen si hay sensibilización: En un individuo Rh negativo, transfusión de un Rh positivo 15% de los sujetos son Rh negativos 3. SISTEMA P Importante en la Hemoglobinuria paroxística a frigore: patogenia por Ac IgG frente al sistema P. (Ac de Donath - Landsteiner ó Criohemolisina bifásica) 31
4 SISTEMA I Los determinantes antigénicos son l e i Los Ac son de tipo IgM No aparecen Ag I en hematies del RN Aparecen los Ac anti I en ciertas Enf. hemolíticas autoinmunes: Mononucleosis, Mycoplasma Linfosarcoma Talasemia 5. SISTEMA DUFFY Cuando no esté presente, protege frente a la malaria Plasmodium vivax. 6. SISTEMAS KIDD, KELLY, LUTERANO KIDD Sujetos con hemólisis despues de una transfusion de sangre compatible AB0 y Rh sospecha de Ac frente a Kidd. 32
TRANSFUSIONES Capítulo 6 1. HEMATIES a. Concentrado de Hematies Preparado sanguíneo con hematocrito alto (80%) Se emplea ante hipoxia anémica sintomática. No se emplea en situación de shock hipovolémico (transfundir sangre total si el hematocrito es inferior al 25%), sino cuando no se requiera aporte de volemia. MIR 99-03, 78 b. Hematies Lavados Preparados sin plasma. No producen alergia, o lo hacen con poca frecuencia. c. Hematies Congelados En transfusiones de grupos raros. d. Hematies Jóvenes o Neocitos En pacientes con necesidad de transfusion crónica (por ejemplo Talasemia). Tienen menor tendencia a producir hemosiderosis. EFECTOS SECUNDARIOS DE LA TRANSFUSION DE HEMATÍ ES El más frecuente Reaccion Febril Tambien pueden aparecer: Alergias Cuadro similar a EAP (muy raro) Infecciones: VIH, Hepatitis C, CMV, VEB Toxoplasma, Babesia Hemosiderosis: Por transfusiones muy frecuentes en pacientes con hemólisis. Reaccion de hemólisis por transfusion de sangre incompatible: Si se carece de sangre compatible para la transfusión, es preferible transfundir un preparado con incompatibilidad Rh que uno con compatibilidad AB0. Recuerda que: - Una persona con grupo sanguíneo AB no tiene anticuerpos anti AB0. - Una persona con grupo sanguíneo 0 tiene anticuerpos anti A y anti B. - La reacción transfusión frente a huésped es de mucha menor importancia, pero ten en cuenta que al transfundir plasma, el paciente puede estar recibiendo anticuerpos naturales frente a sus propias células sanguíneas. - Si una persona Rh negativa no ha sido transfundida previamente, no tendrá reacción hemolítica anti Rh: 33
o En esta situación el principal problema es que si es una mujer en edad fértil se sensibilizaria frente al Rh y podria tener problema de incompatibilidad materno fetal. # Incompatibilidad ABO: $ Hemólisis intravascular. Más grave. $ Dolor retroesternal y/o lumbar, shock, hematuria y hemoglobinuria, Insuficiencia renal. # Incompatibilidad Rh: $ Hemólisis extravascular. Leve. $ Aumento de Bilirrubina indirecta, Ictericia. 2. PLAQUETAS Su indicacion NO se basa en el número de plaquetas, sino en la CLINICA que provoque esa plaquetopenia. Se restringe así su uso por ser muy inmunógenas. 3. LEUCOCITOS Muy discutida. Indicada en Granulopenias muy severas. Requiere compatibilidad HLA y ABO COMPLICACIONES: Infecciones por CMV Neumonía intersticial. 34
ANEMIAS Capítulo 7 ERITROPOYESIS # Formacion de hematies o La médula ósea es el principal órgano hematopoyético en el adulto y en el feto a partir del 4º mes de vida intrauterina. o En los primeros 4 meses de vida intraútero, el órgano fundamental es el Hígado. La primera célula es la CELULA MADRE PLURIPOTENCIAL, de la que se derivan: 1º: BFU-e Unidad formadora de Brotes 2º: CFU-e Unidad formadora de Colonias 3º: ProEritroblasto 4 dias Eritroblasto Reticulocito (Sin núcleo) ERITROCITO o HEMATIE (Pierde el resto de organelas en sangre periférica) # En el paso de BFU-e a CFU-e influyen ciertos factores. Uno de ellos es el G-CSF o Factor estimulador de colonias de granulocitos. Hace que la BFU e derive hacia la formacion de granulocitos. Se dispone desde desde hace poco de G-CSF de síntesis: o Filgrastina (Granulokine ). o Permite movilizar progenitores hematopoyéticos en pacientes sanos. o Se usa en pacientes con cancer o tratamiento antineoplásico que desarrollan neutropenia. o Tiene pocos efectos secundarios. MIR 95-98, 25 SINTESIS DE HEMOGLOBINA Hay 3 tipos fundamentales de Hemoglobina en Adultos: Hb A: 2 cadenas α y 2 cadenas β. 97% Hb A 2 : α 2 δ 2 2-4 % Hb F: α 2 γ 2 < 1% 35
SATURACIÓN Hb-02 Hb-02 100% ALCALOSIS ALCALOSIS HIPOTERMIA A LA HIPOTERMIA LA IZQUIERDA IZQUIERDA (MENOS (MENOS CESIÓN): CESIÓN): HIPOCAPNIA HIPOCAPNIA DESCENSO DESCENSO DEL DEL 2,3 2,3 DPG DPG 50% P50 A LA LA DERECHA DERECHA (MÁS (MÁS CESIÓN) CESIÓN) ACIDOSIS ACIDOSIS HIPERTERMIA HIPERTERMIA HIPERCAPNIA HIPERCAPNIA AUMENTO AUMENTO 2,3 2,3 DPG DPG CURVA DE SATURACIÓN DE HEMOGLOBINA. 50 50 100 AULA AULA NEPTUNO NEPTUNO PRESIÓN PRESIÓN DE DE OXÍGENO OXÍGENO METABOLISMO DEL HEMATIE Principal nutriente: Glucosa Glucosa Glucosa 6 fosfato (G6P) Sigue varias vias metabólicas: $ 90% Glucolisis anaerobia o Via en Embden-Meyerhof. Síntesis de ATP $ 10% Ruta de las Pentosas: Mantiene el Glutation reducido. Si se altera, no se mantiene reducido el glutation, el hematíe queda desprotegido ante la oxidación y la hemoglobina puede precipitar, apareciendo Cuerpos de Heinz en el hematie. $ Via de Rappaport-Liebering Ruta accesoria de la glucolisis para obtener 2,3 difosfoglicerato (2,3 DPG) El 2,3 DPG regula la afinidad de la hemoglobina por el oxigeno. o MIR 95-98, 23 Catabolismo: $ La Hemoglobina liberada de la destruccion de hematies se desdobla en sus componentes (Globina, Protoporfirina, hierro) Vida media del Hematie.: 120 dias 36
ESTRUCTURA DEL HEMATIE: Es una membrana que contiene Hemoglobina. Esa membrana está formada por proteinas.: Internas: Espectrina Actina Tropomiosina Proteina 4.1 Proteina 2.1 ó Ankirina Transmembranosas: Glucoforinas Proteí nas Transportadoras de Aniones. METABOLISMO DEL HIERRO EL HIERRO El hierro es necesario para la síntesis del Hem, al unirse a la protoporfirina. ABSORCION En condiciones normales no se absorbe más del 10% del hierro ingerido con la dieta (algo más en mujeres que en hombres). El hierro se absorbe a nivel de duodeno y yeyuno proximal como ion ferroso (Fe ++ ). o El hierro hémico de la dieta es el que se absorbe (el unido a proteinas orgánicas, ya que el inorgánico es tóxico) $ Suele estar en forma férrica (Fe +++ ) y pasa a ferrosa por la acción de ClH, Vitamina C, en general, en cualquier ambiente ácido. $ Inhiben esta transformacion los antiácidos y los quelantes, como la desferroxiamina. MIR 99-03, 32 MIR 99-03, 66 En la dieta de los vegetarianos hay abundantes fitatos y fosfatos que pueden dificultar la absorción. TRANSPORTE Y DEPOSITO Proteina Transportadora: Transferrina: o Transporta dos atomos de hierro por molécula. o Sus niveles definen la capacidad total de transporte de hierro. o Normalmente se encuentra saturada a un 30-40%. Se deposita en tejidos: Unido a o Ferritina. o Hemosiderina: sólo aparece en exceso de hierro y no es reutilizable metabólicamente.. REPARTO DEL HIERRO 25% Depósito (sobre todo como ferritina) 25% en Sistemas Celulares: citocromos, mioglobina. 50% Unido a la Hemoglobina 37
LABORATORIO DEL HIERRO Sideremia (normal 50-150 mcg/dl) En ferropenia, el dato más precoz es un descenso de ferritina Indice de Saturacion de Transferrina: Normal 30-35% (1/3) En la ferropenia este índice está bajo, por descenso de hierro y aumento de la transferrina (saturación < 10%) En Anemia de las Enfermedades Crónicas hay ferropenia con saturacion de Tf Normal. En éstas, los niveles de Tf bajan (medidos por la TIBC =Capacidad Total de Transporte de Hierro) Asi, aun con ferropenia, la Saturación está normal o casi (> 15%) ESTUDIOS ANATOMO PATOLÓGICOS: Para el déficit de hierro debe estudiarse (si hay dudas) la médula ósea. Para la sobrecarga de hierro, deben estudiarse los depósitos en la biopsia hepática. MIR 95-98, 49 MIR 99-03, 10 MIR 99-03, 20 38
1. ANEMIA FERROPENICA ETIOLOGÍA Es la anemia más frecuente de todas. 1. Por aumento de utilizacion del hierro: # Crecimiento, embarazo, lactancia 2. Por Pérdidas Fisiologicas: # Menstruacion (causa mas frecuente en mujeres) 3. Por Pérdidas Patológicas: # Causa más importante.: Hemorragias Digestivas. Ante una anemia ferropénica inexplicada debe realizarse estudio sistemático de posible cancer digestivo con la determinación de sangre oculta en heces y, por encima de los 45 años, además estudios radiológicos con contraste (tránsito y enema) y/o colonoscopia. MIR 99-03, 71 4. Por reducción de Ingesta ó Absorcion de hierro: # Deficiente ingesta de carne # Gastrectomias o atrofia gástrica: Déficit de Factor Intrinseco. # Malabsorción intestinal (Celiaquía). MIR 99-03, 3 CLINICA SÍNDROME ANÉMICO: Disnea, taquicardia, soplo sistólico Palidez de piel (lecho ungueal, palma de la mano con color de pliegues igual que el de la piel circundante) y mucosas, Astenia, cefaleas,...como en cualquier anemia POR LA FERROPENIA Manifestaciones DIGESTIVAS (Importantes) $ Síndrome de Plummer-Vinson: Membranas esofágicas Subcricoideas Glositis Anemia $ Atrofia gástrica con aclorhidria $ Estomatitis y queilitis, disgeusia. Alteraciones Ungueales: Coiloniquia (uñas en cuchara). Ocena. Menorragia Pica: predileccion por comer arcilla, hielo,... Aumento de la absorcion intestinal del Plomo 39
DIAGNOSTICO Lo primero que desciende es la Ferritina (refleja los depósitos de hierro) Posteriormente: # Descenso de la sideremia (Normal = 50-150 µg/dl) # Elevación de la transferrina (TIBC). # Descenso importante del Indice de Saturación de transferrina (IST Normal = 20-45%) # Microcitosis e hipocromía (Descenso de VCM y HCM) $ En los casos leves hay más microcitosis que hipocromía. Otros datos importantes: # El Indice de Distribución Eritrocitaria (RDW) está aumentado. o Indica anisopoiquilocitosis. # Aumento de la PEL: Protoporfirina Eritrocitaria Libre. o Se usa como screening para grandes poblaciones del déficit de hierro. o Es un test fiable y barato. # Vida media de Hematies: o Acortada por rigidez de la membrana. # Reticulocitos: o El número absoluto está bajo (OJO!) (Normal: 25.000-75.000 / mm 3 ) o Pero en el porcentaje de todos los Globulos Rojos pueden estar elevados (>1%) (Normal: alrededor del 1%) o El aumento de reticulocitos es más evidente tras hemorragia aguda. # Suele haber trombocitosis. Si hay dudas para el diagnóstico, estudio del hierro en médula ósea. MIR 95-98, 30 MIR 95-98, 52 DIAGNOSTICO DIFERENCIAL 1. Talasemia: a. Sideremia y ferritina normal ó elevadas. b. Hemoglobina A 2 :aumentada en beta Talasemia. c. Amplitud de distribución (RDW) más baja. d. Es frecuente la seudopoliglobulia microcítica 2. Anemia de Enfermedades Crónicas: a. Ferritina ELEVADA: el dato más importante! b. La sideremia puede estar baja como en la ferropenia. c. TIBC disminuida. d. El índice de saturación (IST) no está tan bajo como en ferropenia. MIR 95-98, 3 MIR 95-98, 51 MIR 99-03, 79 3. Anemia Sideroblastica: a. Hierro sérico elevado. b. Sideroblastos en anillo TRATAMIENTO 40
# Reposición de hierro o Oral. 6 meses. (Sulfato ferroso o polisacáridos con hierro. 150-200 mg/dia) $ Parenteral si hay malabsorcion (cuidado con las reacciones locales en el lugar del pinchazo). $ Si es Urgente: Hierro-dextrano i.v. # CONTROL del TRATAMIENTO: Reticulocitos Máximo aumento a los 10 dias. o Las sales ferrosas se absorben mejor junto a vitamina C y proteínas animales. o En cualquier caso se recomienda tomarlas en ayunas. o Están contraindicadas en enfermedad inflamatoria intestinal y úlcera péptica activa. o El déficit de hierro total se puede reponer en una sola administración intravenosa, antes de la cual es necesaria una prueba cutánea de hipersensibilidad. - PROFILAXIS con sales de hierro. Recomendada en: $ Embarazo. $ Recién nacido. $ Billroth II. $ Donantes de médula ósea (sobre todo mujeres en edad fértil). $ Tratamiento con eritropoyetina. MIR 95-98, 31 MIR 95-98, 56 2. ANEMIA SIDEROBLASTICA CLASIFICACION 1. HEREDITARIAS: Herencia ligada al sexo 2. ADQUIRIDAS: a: Primarias: $ Son mas frecuentes. $ Forman parte de los síndromes mielodisplásicos peligro de leucemizacion b: Secundarias: Tóxicas: Isoniacida Alcohol Ciclofosfamida Plomo Cloranfenicol Neoplasias: tras tratar un Mieloma Múltiple con agentes alquilantes puede producirse tipicamente una Anemia Sideroblastica. MIR 95-98, 9 Colagenosis PATOGENIA - Alteracion en el metabolismo del Grupo Hem, por deficiente síntesis de porfirinas. - El exceso de hierro favorece su depósito en las mitocondrias. - Consecuencias: $ Hiperplasia eritroide $ Eritropoyesis ineficaz CLINICA 41
- Anemia y sus síntomas - Síntomas del cuadro de base, si lo hay. - Las Mielodisplasias se pueden complicar con Hemorragias y Leucemia Aguda No Linfocítica (sobre todo las que aparezcan tras tratamiento quimioterápico) - Sobrecarga Férrica o En general, la causa mas frecuente de Sobrecarga Férrica en los pacientes con anemia es la Hemocromatosis Post-transfusional. DIAGNOSTICO Dato más importante: Sideroblastos en Anillo en Médula ósea (más del10% de las Células de Serie Roja en M.O.) Microcitosis e Hipocromia (en las hereditarias y mielodisplásicas suele haber macrocitosis) Anisocitosis Hipersideremia con aumento de ferritina y reducción de la TIBC. Aumento de la saturación de la transferrina TRATAMIENTO - Formas Idiopáticas: $ No hay tratamiento específico - Formas Hereditarias y secundarias (sobre todo a Isoniacida): $ Puede intentarse el tratamiento con Vitamina B 6 (Piridoxina) $ Es efectivo, pero no son muchos los casos que responden. - Hay resultados parciales con: $ Andrógenos $ Desferroxiamina 3. ANEMIA DE LAS ENFERMEDADES CRONICAS Etiologia Es la causa más frecuente de anemia normocitica y la segunda causa, en general, tras la ferropenia. Infecciones Inflamaciones crónicas Neoplasias Otras (Insuficiencia cardiaca, insuficiencia renal, EPOC ). CAUSAS DE ANEMIA DE ENFERMEDADES CRÓNICAS. TABLA Patogenia Bloqueo del Hierro en los depósitos por déficit de transferrina para transportarlo. Hay, por tanto, aumento de los niveles de ferritina sérica. Reduccion de sintesis y actividad de la eritropoyetina por la Interleukina-1, el factor de necrosis tumoral y el interferon γ Clínica y Diagnóstico Anemia Normocítica y Normocrómica con tendencia a microcitosis e hipocromia Ferropenia con ferritina elevada e IST normal o ligeramente descendido TIBC baja MIR 95-98, 22 MIR 95-98, 41 Tratamiento El causal. No responde al tratamiento sustitutivo. En los casos con eritropoyetina baja se puede reponer ésta. 42
ANEXO: Otras indicaciones del tratamiento con Eritropoyetina recombinante humana: CONCEPTOS PREVIOS: - La eritropoyetina está indicada en la anemia o de la insuficiencia renal crónica y o a veces en la que acompaña a $ la infección VIH, $ los síndromes mielodisplásicos, $ las neoplasias sólidas y $ los síndromes linfoproliferativos. - Actualmente se ha aprobado para técnicas de autotransfusión con predepósito por lo que antes de detallar sus indicaciones en este campo recordaremos las principales técnicas de autotransfusión, que persiguen reducir la necesidad de transfundir sangre alogénica: o De depósito preoperatorio: $ Consiste en la extracción preoperatoria de sangre del paciente para transfundirla tras la cirugía. $ Para recuperar las cifras de hemoglobina de forma rápida tras la extracción o extracciones se administra Rhu-EPO y preparados de hierro. $ Se debe empezar la administración de EPO 3 semanas antes de la cirugía. o Hemodilución normovolémica: $ Tras la inducción anestésica se extrae sangre y se reponen coloides y cristaloides. $ Aunque descienda el hematocrito, el consumo de oxígeno también está reducido en el paciente anestesiado. o Transfusión de hematíes del campo operatorio: $ Recuperar la sangre vertida en el campo operatorio y reponer los hematíes lavados y concentrados. $ No se puede hacer en caso de infección o neoplasia (por ejemplo cirugía de cáncer de colon) NORMAS PARA El TRATAMIENTO CON Rhu-EPO En AUTOTRANSFUSIÓN CON PREDEPÓSITO (para cirugía de cualquier tipo) Y PERICIRUGÍA ORTOPÉDICA: - Objetivos del tratamiento: o Mejorar la hemoglobina pre y postquirúrgica. o Reducir la transfusión alogénica. o Aumentar la recolección de unidades de autotransfusión. - Condiciones para el tratamiento: o Pacientes con hemoglobina entre 10 y 13 gramos/dl con metabolismo del hierro normal. o La previsión de pérdidas sanguíneas se sitúe entre 900 y 2500 ml - Contraindicaciones: o Pacientes con HTA incontrolada, hemólisis, enfermedad hemorrágica o cardiovascular intratable. o Medicación asociada que suprima la eritropoyesis. o Imposibilidad de realizar profilaxis antitrombótica. MIR 99-03, 41 MIR 99-03, 68 43
4. ANEMIA MEGALOBLASTICA Déficit de Acido Fólico o vitamina B12, que interviene en el metabolismo de aquél. Alteracion en la síntesis del ADN. La B 12, además, es necesaria para la mielinizacion. Eritropoyesis Ineficaz principal alteración patogénica REACCIONES METABÓLICAS EN QUE PARTICIPA LA B12: B12 HOMOCISTEÍNA METIONINA METILTETRAHIDROFOLICO TETRAHIDROFOLICO (SÍNTESIS DEL DNA) Cuando hay déficit de B12 o ácido fólico, hay elevación de homocisteína plasmática. B12 METILMALONIL CoA SUCCINIL CoA (SÍNTESIS DE MIELINA) Sólo cuando hay déficit de B12, hay elevación de Metilmalónico en plasma. El ácido fólico de la dieta es una forma inactiva que por acción de las folato reductasas se transforma en metiltetrahidrofólico (ácido folinico), que es la forma activa 1. ANEMIA MEGALOBLÁSTICA por DEFICIT DE VITAMINA B 12 METABOLISMO Fuentes: carne, leche,... Déficit en vegetarianos. Absorcion: $ Se une al Factor R gástrico (Cobalofilina) $ En duodeno Se libera de la cobalofilina, gracias a la tripsina pancreática Se une al Factor Intrínseco, sintetizado por las celulas parietales gástricas. $ En Ileon terminal se absorbe y se une a la transcobalamina (TC) II $ La principal transportadora en sangre es la TC I, que se sintetiza en los neutrófilos. $ Tiene eliminación urinaria. Las reservas de B12 duran entre 3 y 6 años, por lo que su déficit tarda tiempo en aparecer. 44
ETIOLOGÍ A Vegetarianos Anemia perniciosa Postgastrectomia Botriocéfalo Oxido nitroso Sí ndrome de Immerslund-Gräsbeck Malabsorcion selectiva de B12 + Proteinuria Malabsorcion Intestinal con afectacion de í leon distal MIR 95-98, 37 CLINICA Anemia: - Síndrome anémico, palidez con marcado tinte ictérico en piel y mucosas. Manifestaciones digestivas: Glositis atrófica de Hunter (Lengua dolorosa, ardiente) Anorexia Malabsorción Manifestaciones Neurológicas: Evolucionan en 3 fases: 1. Desmielinizacion 2. Degeneracion axonal 3. Muerte Neuronal Se afectan: - Nervios periféricos (la clinica más frecuente es polineuritis) - Cordones laterales y posteriores de la médula Degeneracion Combinada Subaguda ó Mielosis Funicular. Es el cuadro neurológico más característico Primer signo Parestesias. Dato inicial Típico: pérdida de la sensibilidad vibratoria Posteriormente, ataxia. Se afectan cordones posteriores y laterales. $ Puede provocar también: Psicosis Demencia: En el diagnóstico diferencial de una persona mayor con deterioro intelectual deben medirse niveles de B12. Importante: Estas manifestaciones neurologicas pueden aparecer en pacientes con hematocrito normal. MIR 95-98, 60 MIR 99-03, 21 MIR 99-03, 31 MIR 99-03, 58 45
Tipo Especial de déficit de B 12: ANEMIA PERNICIOSA Causa más frecuente del déficit de Vitamina B 12 en climas templados. Edad de máxima presentación alrededor de 60 años. Fisiopatologia Naturaleza inmunológica: Autoanticuerpos o Ac anti Células Parietales (90%) o Ac anti factor intrínseco (60%) Son más especificos MIR 95-98, 20 MIR 95-98, 45 Producen (principal alteración patogénica) : Atrofia gástrica con: $ Ausencia de factor intrínseco. $ Aclorhidria. $ Hipergastrinemia. Suele asociarse a: $ Síndromes Pluriglandulares Autoinmunes. $ También a: Cancer Gástrico (Del Fundus o Fornix raro en otros casos de cancer gástrico) Agammaglobulinemia 2. ANEMIA MEGALOBLÁSTICA por DEFICIT DE ACIDO FOLICO METABOLISMO Fuente: Carne, frutos secos, frutas y verduras Absorcion: Yeyuno proximal Sus reservas duran unos 3-4 meses. ETIOLOGIA Principal causa en nuestro medio ALCOHOL. MIR 95-98, 2 OTRAS: o Malabsorcion o Anemia Hemolítica o Embarazo o FARMACOS a) Inhiben la síntesis del DNA: i. Zidovudina (AZT) ii. 6 mercapto-purina (derivado de la purina) iii. 5 fluoro-uracilo (derivado de la pirimidina) b) Antagonistas directos del Ac. Fólico i. Metotrexate ii. Trimetropin-Sulfametoxazol c) Oxido Nitroso: mecanismo NO conocido d) Otros: -Difenilhidantoína -Fenobarbital CLINICA Similar al deficit de Vitamina B 12, pero: 46
Las manifestaciones digestivas son más importantes y NO hay clinica neurológica. 3. ANEMIA MEGALOBLASTICA AGUDA Pancitopenia aguda (trombocitopenia y/o leucopenia sin anemia) que requiere Diagnostico Diferencial con citopenias inmunitarias y que suele estar provocada por: a) Fármacos, sobre todo, Oxido Nitroso o trimetroprim. b) Transfusiones múltiples. c) Diálisis. d) Nutrición parenteral total. El frotis de sangre periférica puede ser normal, pero siempre habrá Megaloblastos en Médula ósea. 4.LABORATORIO COMUN de las ANEMIAS MEGALOBLASTICAS Aumento del volumen corpuscular medio (VCM) (80% de los casos).! Si es mayor de 110 fl casi seguro es Anemia Megaloblástica.! Las células características son los macrovalocitos. Hay macrocitosis tambien (aunque sin megaloblastosis) en: Hipotiroidismo Alcoholismo Hepatopatias Anemias refractarias. Descenso de los reticulocitos Aniso- y Poiquilocitosis Alteraciones degenerativas de los Hematies: Punteado basófilo (también en talasemias y en Saturnismo) Anillos de Cabot (restos de filamentos del huso acromático de la mitosis) Cuerpos de Howell Jolly (restos de cromatina por mitosis eritroblásticas anómalas) Anomalia de seudo-undritz: Hipersegmentacion nuclear de polinucleares Si se ven en un neutrófilo 5-6 lobulaciones, es diagnóstico de Megaloblastosis Aspirado de Medula Osea: - Médula ósea hipercelular 47
Eritropoyesis Ineficaz: Aumento de bilirrubina indirecta y LDH, y descenso de Haptoglobina La eritropoyesis ineficaz se manifiesta en el estudio ferrocinético de la siguiente forma: Aumenta el recambio plasmático o Turn Over del hierro. Se usa mucho hierro en la produccion de Megaloblastos, pero hay escasa aparición del hierro marcado en hematies maduros por destrucción de las células en la médula ósea. Hay también frecuentemente leucopenia y trombopenia Diagnostico diferencial de las Anemias Megaloblásticas: - Medir Vitamina B 12 y Ac. fólico. Si hay déficit de Vit B 12 Hacer TEST DE SCHILLING MIR 99-03, 50 MIR 99-03, 69 Vïnculo a DIgestivo - En caso de ser normales los niveles de B12 se deben medir la homocisteína y el metilmalónico en plasma. - En el déficit de B12 estarán elevados ambos. - En el déficit de fólico, sólo la homocisteína. - El acúmulo de homocisteína se ha asociado con riesgo de trombosis. - El de metil malónico (elevado en sangre y orina), con la clínica neurológica. - Los niveles de folato en sangre pueden reflejar alteraciones en la ingesta reciente. Este problema no ocurre con los niveles de folato intraeritrocitario, no sujetos a variaciones agudas. MIR 95-98, 71 MIR 99-03, 9 MIR 99-03, 33 5. TRATAMIENTO a: Déficit de Vitamina B 12 Vitamina B 12 parenteral a dosis estándar (100 microgramos/dia las primeras semanas. Posteriormente, dosis mensuales) o Deben administrarse suplementos de potasio o Casi siempre hay una respuesta muy buena, con correcion de los síntomas. $ Si NO responde: pensar en otro factor causal (por ejemplo, megaloblastosis en anemia refractaria, que se trata con vitamina B6). $ Si el paciente rehúsa la vía parenteral se puede administrar diariamente por vía oral. $ La ausencia de respuesta al tratamiento debe hacer pensar en otra enfermedad asociada (otra anemia, neoplasia, hipotiroidismo), en leucemia o en síndrome mielodisplásico. $ Si aparece microcitosis tras el tratamiento se piensa que hay otra enfermedad asociada. o En el déficit de B12 debe darse también fólico pues el déficit de B12 provoca un déficit de folato intracelular. MIR 95-98, 10 MIR 95-98, 14 El tratamiento (si no hay una causa corregible) se hará de forma indefinida. Efectos secundarios del tratamiento: Hipopotasemia y trombocitosis. 48
Si los síntomas neurológicos se instauraron hace más de 18 meses no revierten. b: Déficit de Acido Fólico Acido Fólico via oral (1 mg/dia). Aumento de reticulocitos en 4 días $ El ácido folínico sólo se usa si hay déficit de dihidrofolato reductasa. CUIDADO!: Ante un paciente al que le falte Vitamina B 12, si le damos solamente Acido Fólico mejora la anemia, pero no tiene efecto ninguno sobre las manifestaciones neurológicas. Estas se enmascaran y pueden progresar si no se les hace tratamiento específico. Además, al dar Acido Fólico se consume más B 12 y las manifestaciones neurológicas pueden incluso empeorar. o PROFILAXIS: $ Se usa como profilaxis en el embarazo y las anemias hemolíticas crónicas. $ Cada vez son más autores los que recomiendan los suplementos de ácido fólico por la tendencia trombótica de la hiperhomocistinemia. 49
5. ANEMIAS HEMOLITICAS CLASIFICACION: Varias clasificaciones según el criterio en que se basen: 1. Segun el Lugar donde se produce la Hemólisis # a: Hemólisis Intravascular. $ Es poco frecuente $ Causas: o Complemento o Traumatismo directo al hematie: Prótesis, Toxinas # b: Hemólisis Extravascular. $ Muy frecuente $ El hematie se rompe en el Bazo e Hígado. 2. Según patogenia. a. Anemias Intracorpusculares causa intrínseca del hematie b. Anemias Extracorpusculares causa extrínseca del hematie CLÍNICA de la CRISIS HEMOLÍTICA Fiebre, escalofríos y dolor lumbar o abdominal. Si es grave: Orinas oscuras, ictericia y shock. LABORATORIO GENERAL DE ANEMIAS HEMOLÍTICAS 1. Aumento del recuento absoluto de Reticulocitos. Prueba aislada mas eficaz para diagnostico de hemolisis Se sospecha por aumento de volumen corpuscular y policromatofilia Revela hiperplasia eritroide de la médula ósea. 2. Haptoglobina descendida - En Intravasculares y Extravasculares - Esta proteina se une a la hemoglobina liberada y es destruida por el bazo - En la anemia por hemorragia aguda también hay aumento de reticulocitos, pero NO HAY DESCENSO DE HAPTOGLOBINA. - En Hemólisis intravascular grave se agota la haptoglobina y queda hemoglobina libre, por lo que puede aparecer hemoglobinuria y methemalbuminemia. MIR 99-03, 45 3. Hemopexina descendida En Intravasculares y Extravasculares 4. Aumento de Methemalbúmina En Intravasculares graves 5. Hemoglobinuria En hemólisis grave Intravascular 6. Hemosiderinuria En hemólisis grave Intravascular 50
DATOS INESPECIFICOS DE HEMOLISIS Aumento de bilirrubina indirecta (catabolismo de las porfirinas) Aumento de LDH Aumento de hierro sérico: por liberación desde los hematíes destruidos y aumento de la absorcion intestinal de hierro. DETERMINACION DE LA VIDA MEDIA ERITROCITARIA Su acortamiento confirma el diagnóstico, pero no suele ser necesaria. MIR 95-98, 46 MIR 95-98, 48 TRATAMIENTO GENERAL DE LAS ANEMIAS HEMOLÍTICAS: o Esplenectomía: o Antes de realizarla se recomienda evaluar la vida media eritrocitaria y el grado de captación hepatoesplénica de los eritrocitos. o En las anemias inmunes el secuestro por el bazo ocurre sobre todo en los casos de sensibilización por IgG. En la sensibilización por el complemento la captación es de predominio hepático. 51
I. ANEMIAS HEMOLITICAS EXTRACORPUSCULARES 1. ESPLENOMEGALIA e HIPERESPLENISMO Cualquier causa de esplenomegalia puede dar Anemia Hemolítica. El bazo actua como filtro para los eritrocitos, detectando defectos en la membrana de los mismos, por mínimos que sean, incluso los que no se detectan in vitro. 2. ANEMIA HEMOLITICA AUTOINMUNE. Ac anti hematies # TEST DE COOMBS o Directo: $ Busca Ac y/o Complemento (C 3 ) en la superficie del hematie $ Enfrenta Hematies con suero anti IgG o anti C 3 o Indirecto: $ Busca Ac y/o Complemento libres en el suero. $ Se incuban hematies con suero y luego se hace Coombs directo. $ Su positividad suele traducir un mayor exceso de anticuerpo, pues aparte del que se une al hematíe, quedan anticuerpos libres en suero. A: ANEMIA HEMOLÍ TICA POR ANTICUERPOS CALIENTES PATOGENIA Anticuerpos de tipo IgG (a veces IgA ó IgM) que se fijan al Rh de los hematies. la mayoria tienen especificidad Anti Rh. En general las anemias por IgG son extravasculares y las anemias por IgM activan al complemento y son intravasculares. Son las más frecuentes de las inmunes: 85% Actuan a temperatura corporal: 37º Mas frecuente en mujeres adultas y Ancianos. Los anticuerpos unidos a la membrana del hematíe alteran su estructura y provocan Esferocitosis. Los esferocitos se rompen en el Bazo Hemolisis Extravascular. CLINICA OJO! Esa hemólisis NO se corrige tras dar glucosa Diagnóstico diferencial con la Esferocitosis Hereditaria, en que si se corrige. # Predominan las manifestaciones de las enfermedades asociadas o Síndromes Linfoproliferativos: Leucemia linfática crónica, Hodgkin, linfomas o Lupus eritematoso sistémico (LES) # La asociación de Anemia + Trombopenia Autoinmune constituye el Síndrome de Fisher-Evans DIAGNOSTICO TRATAMIENTO Coombs Directo positivo para IgG y C 3 Coombs Indirecto: puede ser positivo en casos graves. 1º Corticoides de elección Efecto Directo: Inhiben el aclaramiento de hematies-igg por el bazo. Efecto Tardio: Inhiben la síntesis de Ac 52
2º Transfusiones 3º Esplenectomia 4º Gammaglobulina i.v. para la interrupcion rápida de la hemólisis 5º Otros Inmunosupresores (resultados variables) B: ANEMIA HEMOLÍ TICA POR FARMACOS Tres tipos: a: Tipo α-metil-dopa: Hemólisis idéntica a la A.H. por Ac Calientes b: Por Mecanismo Hapteno: Ejemplo.: Penicilina La penicilina se une al hematie. Se forma una complejo fármaco + proteína de membrana del hematíe que actúa como antígeno, contra el que se forman Ac. c: Tipo Espectador Inocente: Ejemplos: Quinidina, Estibofen y otros AINES. El fármaco, unido al hematíe, provoca la formacion de un Ac. Se unen fármaco + Ac, forman un Inmunocomplejo y el complemento destruye el hematie, que ve cómo se le viene encima sin comerlo ni beberlo. Pueden ser Ac IgG ó IgM. También destruyen plaquetas. C. ANEMIA HEMOLÍ TICA POR ANTICUERPOS FRIOS C 1.: Enfermedad por Aglutininas Frias. Crioaglutininas. PATOGENIA CLINICA DIAGNOSTICO TRATAMIENTO Ancianos de 70-80 años IgM con especificidad Anti grupo sanguineo I / i Actuan entre 4º y 30º C. Fijan Complemento Hemólisis Intravascular. $ Enfermedades Asociadas: Síndromes Linfoproliferativos Infecciones: o Virus Epstein Barr (VEB) Mononucleosis Infecciosa. o Mycoplasma Suelen ser Ac Monoclonales en Enf. Linfociticas y Ac Policlonales en Infecciones $ Necrosis e Isquemia en partes acras ( Acrocianosis ) Coombs Directo positivo para C 3, pero NO para IgM ni IgG Títulos altos de IgM a 4ºC. Lo más eficaz Evitar el Frio Inmunosupresores: Clorambucil el más eficaz Ciclofosfamida (CFM) C 2.: Hemoglobinuria Paroxí stica a Frigore o Enf. de Donath-Landsteiner PATOGENIA o IgG a pesar de ser Ac frios o Especificidad contra el Antígeno P de los hematies o Los Ac. son Hemolisinas Bifásicas: se fijan al hematie a 4ºC y lo lisan a 37ºC. o Hemolisis Intravascular mediada por Complemento o Crisis de Hemoglobinuria: escalofrios, fiebre dolor de espalda, piernas, abdomen, cefaleas, 53
ETIOLOGIA MIR 95-98, 54 TRATAMIENTO Lo más frecuente Idiopática Causas conocidas: Enfermedad viral la mas frecuente de las conocidas Sarampion Parotiditis curan espontaneamente. Sifilis 3 aria : Fue donde se describió inicialmente Responde al tratamiento de la Sífilis. Prednisona Citotóxicos 3. TRAUMATISMO EN LA CIRCULACION 1: Hemólsis Cardiaca Válvulas mecánicas 2: Depósito de Fibrina MIR 95-98, 4 Anemia hemolítica Microangiopática. Produce esquistocitosis. Aparece en CID, Sïndromes trombóticos microangiopáticos (PTT, SHU) 3: Traumatismo Externo Corredores de Maratón, marcha, kárate,... 4. ANEMIA HEMOLITICA POR TOXICOS 1: Tóxicos DIRECTOS Paludismo Plasmodium falciparum Bartonella o Rochalimaea Babesia Veneno de araña o serpiente. 2: Toxicidad INDIRECTA TOXINAS Clostridios (Cl. Perfringens) Hemólisis Intravascular con esferocitos. 3: Metales Pesados - Cobre: Wilson. Hemodializados - Plomo 4: Quemaduras Hemólisis Intravascular importante. 54
II. ANEMIAS HEMOLITICAS INTRACORPUSCULARES 1. DEFECTOS EN LA MEMBRANA DEL HEMATIE A. ADQUIRIDOS 1. ANEMIA ACANTOCITICA Acantocitos: Hematies con espiculas irregulares Membrana con alto contenido de colesterol y niveles normales de fosfolípidos. CAUSAS DE ACANTOCITOSIS: o Hepatopatias crónicas. Cirrosis o Hepatitis neonatal o Síndrome de Zieve hemólisis en hepatopatía alcohólica o tras ingesta aguda de alcohol. A-β-Lipoproteinemia o Retinitis pigmentaria o Malabsorcion Tetrada o Ataxia tí pica o Acantocitosis Anorexia Nerviosa * Los hematies normales adquieren la anomalia acantocítica cuando se incuban en suero de pacientes afectados. DIAGNOSTICO DIFERENCIAL Equinocitos ó Hematies en rueda dentada. Espículas regulares Típicos de la Insuficiencia Renal Crónica También frecuentes como artefacto de laboratorio. Dianocitos Colesterol y Fosfolípidos de membrana elevados Hemoglobinopatías, Cirrosis y Hepatopatias crónicas TRATAMIENTO Esplenectomia 55
2. HEMOGLOBINURIA PAROXISTICA NOCTURNA (H.P.N.) PATOGENIA Es una enfermedad clonal, aunque puede haber grupos celulares afectados y otros totalmente normales. Afecta a la Célula Madre Pluripotencial: afecta por tanto las tres series o Anemia o Leucopenia o Trombopenia Causa Inicial: ALTERACIÓN DEL GEN GPI-A En El CROMOSOMA X con déficit de proteínas de membrana unidas a grupos GPI (glucosil fosfatidil inositol). Entre otras: - Déficit de proteínas inhibidoras del complemento: - Déficit del DAF (factor acelerador de la descomposicion) - CD55 - Déficit del inhibidor de membrana de la lisis reactiva - CD59 o Ocasionan una especial sensibilidad al Complemento por la via alternativa: $ Lisis celular $ Activacion de la coagulacion MIR 99-03, 51 - Déficit de proteínas activadoras de la fibrinolisis: Proteina UPAR. - Déficit de proteínas en células del sistema inmune: CD 14 (monocitos) CD 66-67 (granulocitos) CLINICA - Hay hipocelularidad en Médula ósea y hemólisis. - En orina: o Hemoglobinuria de predominio nocturno. coluria por la mañana. Tí pica, pero no muy frecuente. Por la noche hay mayor acidosis, y la acidosis provoca hemólisis. o Hemosiderinuria: Más frecuente. Puede provocar ferropenia. - Clínica derivada de la Pancitopenia. o Cuadro clínico analítico de Anemia Aplásica en el 25% casos o Puede evolucionar a leucemia aguda - OJO! Puede haber trombopenia, pero por las alteraciones vistas en la patogenia, no se manifiesta como hemorragias de repetición, sino como trombosis venosa en: Extremidades inferiores. Venas Suprahepáticas Síndrome de Budd-Chiari DIAGNÓSTICO - Anemia Normocítica Normocrómica - Test de HAM o Test de Hemólisis Acida Prueba tradicional. Demuestra la hipersensibilidad al sistema complemento. Aumenta su sensibilidad con Magnesio 56
Diagnóstico Diferencial con HEMPAS (Anemia Diseritropoyética) rara HAM + NO lleva Leucopenia ni Trombopenia Activa complemento por la Via Clásica - Test de sucrosa + y Test de sacarosa +. Aumentan el rendimiento del test de HAM. - Poblacion Bi- o Trimodal de hematies: Hematies con Vm normal y otros con Vm acortada. La prueba mas sensible y específica es la Determinacion de Ausencia de Proteinas unidas a GPI (CD55 y CD59) sobre hematíes, granulocitos y plaquetas mediante citometria de flujo. MIR 95-98, 73 o Reducción de la actividad de la fosfatasa alcalina leucocitaria (FAL) $ Es un dato también bastante sugerente para el diagnóstico. $ También hay descenso de FAL en la Leucemia Mieloide Crónica o Déficit de Acetilcolinesterasa de los hematies TRATAMIENTO - Corticoides: Lo más usado $ 50% de resultados positivos - Concentrado de Hematies. (Los hematies lavados ya no se usan) - En caso de Trombosis aguda debe usarse la heparina con precaucion, pues aumenta el riesgo de hemólisis. - En Jóvenes con donante compatible está indicado el Trasplante de Médula ösea (TMO) B. CONGENITOS 1. ESFEROCITOSIS HEREDITARIA. Enfermedad de Minkowsky Anemia hemolítica crónica más frecuente en nuestro medio MIR 99-03, 4 Frecuencia: 1/4500 recién nacidos. Herencia AD: Asintomático. Déficit de Palidina y otras AR: Clínica Déficit de Espectrina y otras PATOGENIA # Déficit de espectrina. También descenso de Ankirina y Proteina 4.1 # Estas alteraciones permiten un aumento de la permeabilidad de la membrana del hematíe al agua, por lo que el hematíe se hincha, tomando la forma esférica. # Aparecen esferocitos que se rompen en el Bazo. o Hemólisis Extravascular # La autohemolisis en medio hipotónico se corrige parcialmente con glucosa: o Diagnóstico Diferencial con Hemólisis por AutoAc Calientes 57
CLINICA Triada: Anemia Esplenomegalia Ictericia % Colelitiasis % Ulceras en piernas. % Retraso del crecimiento. % Alteraciones Oseas por Hematopoyesis Extramedular, sobre todo vertebral o Cráneo en cepillo. o Hiperplasia maxilar (facies asiática). % Complicaciones: o Miocardiopatia. o Mielopatia o Crisis de Aplasia Pura de Celulas Rojas: Están provocadas por: $ Parvovirus B 19 $ Déficit de Ac. fólico. (En cualquier Anemia Hemolitica hay déficit de Ac. Fólico) MIR 95-98, 40 DIAGNOSTICO Esferocitos: VCM descendido ó normal Aumento de concentración de hemoglobina corpuscular media (CHCM) Resistencia osmótica (ROE)descendida o Hay un aumento de la autohemólisis al incubar los hematíes en un medio hipotónico, ya que la forma esférica del hematíe hace que se pueda romper fácilmente al entrarle más agua. o La autohemolisis se corrige con Glucosa o Test del Glicerol Acidificado positivo: Test de alta especificidad. o Ektacitometría: reducción de la deformabilidad del hematíe. TRATAMIENTO 1º Esplenectomia lo más eficaz. No cura el defecto de membrana, sólo corrige la hemólisis. Tener en cuenta la edad: No quitar el Bazo antes de los 4-5 años de edad. Si no está vacunado, administrar vacuna antineumocócica. Si hay litiasis se recomienda quitar también la vesícula biliar. Antes de la esplenectomia el único tratamiento posible son Las Transfusiones Dar Acido Fólico: previene en parte las crisis aplásicas. 2. ELIPTOCITOSIS Herencia AD. 1/4500 RN Alteracion en: Espectrina Ankirina Proteina 4.1 Hematies con forma de elipse que se rompen en Bazo. Es frecuente en pájaros, camellos, llamas... Hemólisis Extravascular TRATAMIENTO: Esplenectomia. Resultados variables. 58
3. PIROPOIQUILOCITOSIS: Para algunos es la forma grave de eliptocitosis. Los hematies se rompen a 44ºC en lugar de hacerlo a 49ºC (que es lo normal). 4. ESTOMATOCITOSIS: Déficit de estomatina (proteína 7.2). Puede haber alteración del contenido de agua e iones: - Por defecto: Xerocitos. - Por exceso: Hidrocitos. 2. TRASTORNOS INTRAERITROCITARIOS A. ENZIMOPATIAS 1. ALTERACION DE LA GLUCOLISIS ANAEROBIA o Via de Embden-Meyerhof Principal déficit enzimatico: DÉFICIT DE PIRUVATO KINASA (PK) Herencia AR. Anemia macrocítica (reticulocitos) CLINICA Gravedad muy variable Crisis aplásicas frecuentes DIAGNOSTICO Déficit de Piruvato Kinasa Autohemólisis Se corrige con ATP TRATAMIENTO Esplenectomia Acido Fólico El segundo déficit más frecuente de la Glucólisis es el de Glucosa fosfato isomerasa, pero no da clínica. 2. ALTERACION DEL METABOLISMO DE LAS PURINAS Déficit de 5-Pirimidin-Nucleotidasa Punteado Basófilo Especial sensibilidad al Plomo 59
3. VIA DE LAS PENTOSAS Déficit de Glucosa 6 Fosfato Deshidrogenasa (G6P DH) Déficit enzimático más frecuente del organismo. Herencia Ligada al Sexo MIR 99-03, 39 No se reduce el Glutation (no se forma NADPH) La Hemoglobina precipita formando CUERPOS DE HEINZ GENOTIPOS 1. Genotipo B: Enzima completamente Normal 2. Genotipo A + : Enzima con actividad Normal, pero electroforesis anormal. 20% de las personas de raza negra tienen este genotipo (muy frecuente) No tienen clínica 3. Genotipo A - : Enzima poco activa. Si hay clínica Protege del Paludismo 4. Genotipo Mediterraneo: Enzima inactiva La alteracion más frecuente en nuestro medio Favismo CLINICA 1. Síndrome Anémico Agudo: lo más frecuente Por Hemólisis a las 24-48 h. del desencadenante*. o Cefalea o Ictericia o Hemoglobinuria o Fiebre Factores Desencadenantes: o 1º Infecciones: Causa más frecuente de hemólisis en personas con déficit de Glucosa 6P DH o 2º Acidosis metabólica o 3º Fármacos: A dosis terapeutica: $ Sulfamidas $ Antipalúdicos $ Ac. Nalidixico, Nitrofurantoina $ Dapsona A dosis muy altas: $ Paracetamol $ Vitamina K $ Vitamina C $ Aminoglucósidos o 4º Tóxicos: Ingestión de bolas de naftalina (antipolillas) 2. Hemólisis Crónica 3. Ictericia Neonatal 60
4. Alteracion de la funcion fagocitaria DIAGNOSTICO - Sospechar en todo varon, sobre todo de raza negra, que sufra un episodio hemolítico agudo. El diagnostico se hará fuera de las crisis hemolíticas, pues son los hematies viejos los mas sensibles a los oxidantes. Durante las crisis, los hematies jóvenes pueden dar falsos negativos - Frotis sanguíneo: Excentrocitos y células mordidas. - Determinacion de la actividad G6P DH TRATAMIENTO Prevencion Transfusion en hemolisis intensas. B. HEMOGLOBINOPATIAS Los genes que codifican las cadenas de Hemoglobina estan situados en: Cromosoma 11: β, γ, ε, δ Cromosoma 16: α 1. ANEMIA DREPANOCITICA o DE CELULAS FALCIFORMES PATOGENIA: - Producida por alteracion de la cadena β: Se sustituye el Glutámico en la posicion 6 por Valina. (Original: Glutamico / Sustituto: Valina) o Además de Valina, puede ser otro aminoacido. Esto da otras variantes de drepanocitosis. - La Hemoglobina formada con esta alteración es la Hemoglobina S, que polimeriza a baja tensión de oxígeno. - Ante ciertas condiciones por tanto, los hematies con Hb S toman forma de hoz y sufren hemólisis: o Hipoxia o Deshidratacion celular - Los hematies falciformes son mas rigidos y pueden producir obstrucciones microvasculares. - Estas obstrucciones aumentan la hipoxia y por tanto aumentan la transformacion falciforme y la hemólisis. CLINICA 1. Rasgo Falciforme Heterocigotos para esta alteracion de la cadena β No suelen tener clínica Sólo presentan crisis hemolítica si hay una gran hipoxia A pesar de ello pueden sufrir dos complicaciones: Infartos Esplénicos Alteración de la Médula Renal con Nefropatia intersticial. 61
En la médula renal, el intersticio es hipertónico. Cuando los hematies pasan por la médula renal pierden agua y la deshidratacion celular es una de las condiciones que provocan las alteraciones falciformes del hematie hemólisis y posible necrosis de las papilas renales. 2. Drepanocitosis En sujetos homocigotos Varios aspectos clínicos: a: Manifestaciones por la Anemia ó Síndrome Drepanocítico! Anemia Hemolítica Crónica Extravascular: suele manifestarse a partir del 6º mes de vida, porque antes hay gran cantidad de Hb Fetal que frena la polimerizacion de la Hb S.! Crisis Aplásicas Eritroblastopénicas: por Parvovirus.! Anemia Megaloblástica por déficit de Acido Folico (como en cualquier hemólisis).! Retraso del Crecimiento en Niños. b: Esplenectomia Es practicamente constante en estos pacientes por los infartos esplénicos repetidos. c: Crisis Dolorosas Manifestacion más llamativa Episodios Agudos por Oclusion Vascular, desencadenados por frio, deshidratacion, infecciones Se presentan como: Dolor toracico agudo Dolor abdominal agudo Embolismo pulmonar Accidente cerebro vascular (ACV) Isquemia coronaria d: Lesiones Orgánicas Crónicas 1. Alteraciones Cardio-Pulmonares o Insuficiencia Cardiaca o Insuficiencia Respiratoria por efecto Shunt 2. Alteraciones Renales y Urinarias o Nefropatia Intersticial o Necrosis papilar o Glomerulonefritis Mesangio-Capilar con Complemento Normal o Priapismo, que puede dar impotencia o La reducción de la capacidad de concentración urinaria es el signo más frecuente de lesión orgánica! 3. Alteraciones Hepato-Biliares Litiasis Biliar como en cualquier hemolisis Infartos Hepáticos MIR 95-98, 47 4. Alteraciones Oseas Osteomielitis por Salmonella. (sobre todo vertebral) Vertebras biconcavas ( en boca de pez ) Necrosis aséptica de la Cabeza femoral. 62
DIAGNOSTICO 5. Alteraciones de la Piel Ulceras crónicas en tobillos 6. Alteraciones Oculares Infartos retinianos Posible desprendimiento de retina 7. Alteraciones neurológicas. ACV Hemorragia Sub-Aracnoidea (HSA) Sospecha: Raza Negra con Hemólisis Anemia Normocítica - Normocrómica Cuerpos de Howell-Jolly: restos de cromatina nuclear, que traducen un déficit de funcion esplénica. CONFIRMACION: Electroforesis de Hemoglobina. En los homocigotos: HbS 60-80 % HbF Menos del 20 % Es posible el Diagnostico Prenatal por Analisis de Vellosidad Corionica en 1 er Trimestre de Embarazo. PRONOSTICO Mejor cuanta más hemoglobina fetal (HbF) haya y cuanta menos hipoxia tenga. TRATAMIENTO Hidroxiurea o azacitidina: para aumentar la producción de Hb Fetal Ac. fólico Son pacientes muy sensibles a la infeccion profilaxis y control VARIANTES DE DREPANOCITOSIS 1. DREPANOTALASEMIA Es un trastorno mixto Clinica: Anemia Hemolítica congénita de intensidad variable Esplenomegalia 2. DREPANOCITOSIS C Con Hemoglobina C: el glutámico se sustituye por otro aminoacido. Es casi tan frecuente como la Drepanocitosis S en adultos. Clinica: Esplenomegalia Tendencia a Alteraciones Oculares 63
2. HEMOGLOBINAS INESTABLES Más de 100 variantes Alteracion de la Cadena β. Cuerpos de HEINZ Hemoglobina precipitada Test de DACIE: Diagnostico de estas Hb inestables 3. HEMOGLOBINA CON AFINIDAD ALTERADA PARA EL OXIGENO a: Mayor afinidad para O 2 Desplazan la curva de saturacion de Hb a la Izquierda. Escasa cesion a los tejidos Hipoxia Mayor produccion de Eritropoyetina Poliglobulia (OJO! es una anemia con poliglobulia) Aspecto rubicundo Es totalmente benigna b: Menor afinidad para O 2 Desplazan la curva de saturacion de Hb a la Derecha Cianosis Niveles altos de hemoglobina reducida 4. METAHEMOGLOBINEMIA Hb oxidada con hierro férrico (Fe +++ ). No puede captar oxigeno CIANOSIS Si fuera mayor 80% Incompatible con la vida EITOLOGIA Congénita: Adquirida: Enfermedad de la Hb M Déficit del Citocromo B 5 - reductasa. Herencia AR Nitritos, nitroprusiato, Sulfamidas (dapsona, entre otras) En general las congénitas son mas leves y las adquiridas mas graves. TRATAMIENTO Azul de Metileno. En casos graves, intravenoso Vitamina C 64
5. TALASEMIAS Defecto en la produccion de alguna cadena de la Hb. Los anteriores defectos eran cualitativos. En las Talasemias son defectos Cuantitativos. a: TALASEMIA ALFA Frecuente en Asia Déficit de cadenas α La codificacion de las cadenas alfa viene por 4 genes: αα/αα, dos paternos y dos maternos.! Rasgo Talasémico: $ Solamente falta uno o dos genes. $ Asintomática. $ Puede provocar seudopoliglobulia microcítica. $ No hay aumento porcentual de hemoglobina A2 ni fetal.! Periodo FETAL $ No hay ningun gen codificador α $ La única Hb que hay es la Hb BARTS gamma-4 (γ 4 ) $ Tiene gran afinidad por el oxígeno Hipoxia $ Es incompatible con la vida HIDROPS FETAL! Periodo POSTNATAL $ Enfermedad de la Hemoglobina H β 4 $ Hemólisis bien tolerada $ Anemia microcítica e hipocrómica Esplenomegalia Cuerpos de Heinz $ Se agrava por Fármacos oxidantes MIR 95-98, 19 b: TALASEMIA BETA Frecuente en el Mediterráneo. La cadena beta se codifica sólo por 2 genes. Por tanto, se puede ser Hetero- u Homocigoto A diferencia de otros trastornos hemolíticos, presenta: o Hemólisis + Eritropoyesis Ineficaz Hay un gran estímulo para la eritropoyetina y para la M.O.. Por eso en las β talasemias hay más sintomas relacionados con la proliferacion medular: dolores oseos, deformaciones,... β TALASEMIA MENOR (ó Rasgo talasémico β) Heterocigotos Principal dato Diagnostico SEUDOPOLIGLOBULIA MICROCÍTICA o Hemoglobina descendida o Aumento del recuento de hematíes o Gran microcitosis Completan el Diagnostico: o Aumento de los niveles de Hemoglobina fetal y A 2 o Hierro sérico Normal (al menos al principio) o CCMH normal (en la ferropenia está descendida) o Indice de distribución eritrocitaria menor que en la ferropenia. 65
Son Asintomáticos. No requieren Tratamiento salvo ocasionalmente suplementos de ácido fólico. MIR 95-98, 5 MIR 95-98, 28 MIR 99-03, 62 β TALASEMIA MAYOR ó Anemia de COOLEY! Homocigotos! Anemia hemolitica congenita más grave! Hemólisis a partir del 4º - 6º mes de vida! Anemia microcítica hipocromica. Clinica: # Ictericia # Colelitiasis # Ulceras en piernas. # Retraso del crecimiento. Si no se trata Alteraciones oseas o Cráneo en cepillo. o Mala neumatización de los senos. Morbimortalidad por Infecciones y Hemocromatosis (con miocardiopatía) ya que requieren transfusiones desde fases precoces. Diagnostico: GRAN MICROCITOSIS CON DIANOCITOS Y PUNTEADO BASÓFILO dato mas importante o Siempre que se evidencien, sospechar beta Talasemia o Elevación porcentual de Hb A 2 y Hb F o Ferritina normal o alta MIR 95-98, 38 Tratamiento: curativa MIR 95-98, 32 Transfusion de Hematies Desferroxamina + Vitamina C Acido fólico TRASPLANTE DE PROGENITORES. unica medida potencialmente Esplenectomia, en casos aislados δ-β TALASEMIA A diferencia de la anterior, lleva: Hb A 2 baja Hb Fetal mucho más alta 66
INSUFICIENCIA MEDULAR Capítulo 8 1. CUANTITATIVA 1. GLOBAL: APLASIA MEDULAR ETIOLOGIA -Idiopatica la más frecuente -Congénita: 1. Anemia de Fanconi Herencia AR. Alteracion en la reparacion del DNA Dato de laboratorio: Hipersensibilidad al DIEPOXIBUTANO. Clínica. Asocia frecuentemente: Melanodermia Hipoplasia Renal Agenesia de pulgares y radio Atetosis Riesgo de Leucemizacion 2. Aplasia asociada al Sindrome de Zinsser-Engman-Cole disqueratosis congénita -Tóxicos. - Por mecanismo Dosis - Dependiente: -AINE s -Benzeno -Radiaciones -Cloranfenicol: produce vacuolizacion de precursores o celulas jovenes Suelen ser reversibles - Por Idiosincrasia: Cloranfenicol Sulfamidas Difenilhhidantoína Fenilbutazona Son cuadros más graves y NO reversibles -Infecciones. Brucella, Tuberculosis, Fiebre tifoidea Parvovirus, Hepatitis, Virus de Ebstein Barr CAUSAS DE APLASIA MEDULAR EN EL S.I.D.A. El propio VIH Citomegalovirus Micobacterium avium intracellullare AZT (Zidovudina) Cotrimoxazol Metástasis de linfomas -Otras: Timoma, Embarazo, Lupus, HPN, Inmunitaria, 67
CLINICA Pancitopenia $ Palidez, Cefalea, Astenia, Palpitaciones $ Diátesis hemorrágica $ Angina necrótica, celulitis febril Aunque la forma de presentacion menos frecuente sean las infecciones OJO!!!.La forma Idiopática NO presenta Adenopatias ni Esplenomegalia Dato muy importante para diferenciarlas de otras causas de aplasia medular secundaria, como invasión medular por leucemias, linfomas, etc. DIAGNOSTICO % Anemia Normocitica Normocrómica (6-8 g/dl de Hb.) o Puede ser Macrocítica o Cursa con gran descenso de Reticulocitos o TIBC (transferrina): Normal o Saturación de la transferrina (IST) elevada o Sideremia alta, con retraso en la depuracion plasmatica de hierro % Leucopenia con Linfocitosis relativa (70-80%) % Trombopenia (< 50.000 plaquetas) % Elevación de la actividad de la fosfatasa alcalina granulocitaria Mejor metodo Diagnostico: BIOPSIA DE MÉDULA ÓSEA. Médula hipocelular en damero, con células Grasas. Sirve para excluir invasión metastásica o infiltración por leucemias o linfomas. MIR 99-03, 5 Estudio de médula ósea. Comparación entre Médula normal y la aplasica. PRONÓSTICO También puede hacerse resonancia magnética (RMN) vertebral Se considera Aplasia Medular GRAVE si cumple dos de los siguientes (datos por milímetro cúbico): - Neutrófilos < 500 - Plaquetas < 20.000 - Reticulocitos < 20.000 Se denomina Aplasia Super-severa la que presenta recuentos de neutrófilos inferiores a 200 por microlitro. TRATAMIENTO 1. Suprimir la causa 68
2. SI es transitorio o no es posible el trasplante: Casos Leves: -Danazol -Factor estimulante de colonias de granulocitos. -Carbonato de Litio: estimula selectivamente la serie blanca Casos Graves: - Transfusiones de Hematies (si Hb < 7) y Plaquetas (si Plaquetas < 15.000 y hay sangrado) No abusar de las Transfusiones, porque con ellas aumentan las posibilidades del rechazo en un TMO, que es el mejor tratamiento. 3. Trasplante de Medula Osea (TMO) La alternativa al TMO en sujetos de cierta edad es la Inmunoterapia con Globulina Antitimocitica (ATG) y Antilinfocitaria (ALG) o la Ciclosporina A 2. PARCIAL: ERITROBLASTOPENIAS (APLASIA PURA DE SERIE ROJA O APSR) a. Congénita: ENF. de BLACKFAND - DIAMOND b. Adquirida En niños menores de 18 meses NO Malformaciones Congénitas Diagnóstico Diferencial con Anemia de Fanconi Tratamiento: $ Glucocorticoides $ T.M.O.! Timoma: o Causa más frecuente (33 % de los casos de APSR) $ Pero sólo 5% de Timomas se acompañan de APSR. o Más frecuente en mujeres adultas; o IgG antieritroblastos o Asociado a Miastenia Gravis o Tratamiento: Timectomia y Corticoides $ Aunque no siempre cura tras la timectomia.! Parvovirus: Tratamiento con Ig intravenosas! Linfoma linfocítico! Hipogammaglobulinemia, LLC-T y LES 69
2. CUALITATIVOS 1. SINDROMES MIELODISPLASICOS (Anemias Refractarias) Se afectan las tres series CARACTERISTICAS COMUNES -Hematopoyesis ineficaz Cambios displásicos: Hematíe: Sideroblastos en anillo, multinuclearidad, puentes intercelulares... Neutrófilos: Hipogranulación, hiposegmentación... Plaquetas: Megacariocitosis -Citopenia progresiva -Riesgo de leucemización -Se da en sujetos próximos a los 70 años -Resistencia al tratamiento MIR 95-98, 44 MIR 95-98, 64 MIR 95-98, 72 MIR 99-03, 18 ETIOLOGIA! Idiopáticas! Cromosomopatias (más frecuentes en las secundarias a tratamiento citostático): $ Trisomia 8 (mal pronostico) $ 5q (-) : Deleccion del brazo largo del Crom. 5 (Buen pronostico) $ Monosomía 7! Inmunosupresores alquilantes: o Ciclofosfamida, Busulfan, Hidroxiurea, Clorambucil o Las secundarias a tratamiento quimioterápico son las de peor pronóstico, en general.! Radiaciones CLASIFICACION A.R. simple: Diagnostico de exclusion Buen pronostico A.R. con Sideroblastos en Anillo (ARSA): Más del 15% de células de MO son sideroblastos. La de mejor pronostico Algunas responden a Vitamina B 6 MIR 99-03, 36 MIR 99-03, 65 A.R. con exceso de Blastos (AREB): Porcentaje de blastos en MO: Entre un 5 y un 20% Frecuente leucemizacion A.R. con exceso de Blastos en Transformacion (AREB-T) 20 30% de blastos en MO. La de peor pronostico MIR 99-03, 23 50% evoluciona a leucemia aguda mieloide Bastones de Auer 70
Leucemia Mielomonocí tica Crónica (LMMC): - Leucocitosis. - Monocitosis - Esplenomegalia - Lisozima Sindrome de Van den Berghe: Delección 5q (-)[FdTG74]; - Asocia Trombocitosis. - Buen pronostico DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL con LEUCEMIAS En las refractarias hay menos del 30% de blastos en Médula Osea. TRATAMIENTO Segun Edad, tratamiento sintomatico: NO dar Hierro -Transfusiones -Antibioticos 2. ANEMIAS DISERITROPOYETICAS CONGENITAS Tipo I: Puentes Internucleares Tipo II: Multinuclearidad Test de HAM + (HEMPAS) Diagnóstico Diferencial con HPN!!! Tipo III: Gigantoblastos 71
LEUCEMIAS AGUDAS Capítulo 9 1. LEUCEMIA AGUDA LINFOBLASTICA (LLA) Es la enfermedad maligna mas frecuente de la infancia Incidencia máxima entre 2 y 5 años ETIOLOGIA GENETICAS -Bloom -Wiskott-Aldrich -Down -Louis-Barr -Fanconi -Klinefelter FISICAS Bomba atómica (Hiroshima), Centrales Nucleares, Radiaciones in utero Las radiaciones producen : Leucemias agudas y mieloide crónica pero NO producen: Linfática crónica ni Tricoleucemia OTRAS Cloranfenicol Benceno Quimioterapia RNA de virus oncogenicos CLINICA! Datos comunes a las leucemias: o Sintomas Constitucionales: Pérdida de peso, sudoracion, o Pancitopenia por invasion de la Médula Osea o Infecciones muy frecuentes o Dolor Oseo o Esplenomegalia.! Datos más especificos de leucemia linfoide: o Infiltracion meningea Importante!!! o Linfadenopatias Diagnóstico Diferencial con otras leucemias o En cualquier proceso linfoblastico T pueden producirse Masa Mediastinica o Sarcoma de Sternberg, que clinicamente puede dar un Síndrome de Vena Cava Superior. Recidivas: S.N.C. lugar mas frecuente Testicular Ocular Pulmonar 72
DIAGNOSTICO - Leucocitosis (hasta 200.000) - Demostracion de células malignas (blastos anómalos) en: Aspirado de M.O. : (Blastos Tdt +) Sangre periférica - Anemia y Trombopenia CLASIFICACION Los marcadores PAS + y CD 19 + pueden estar presentes en todos los tipos El enzima Transferasa Terminal (Tdt) es el más específico y muy frecuente, pero NO siempre está presente. CLasificacion FAB L 1 : Células pequeñas. Tdt (+) L 2 : Heterogeneidad Más nucleolos. Tdt (+) L 3 : Cels. grandes, basófilas y vacuoladas; Tdt (-) Es la expresion leucemica del Linfoma de Burkitt Clasificacion FENOTIPICA! Comun o Pre B: o La más frecuente (70-80%) o La de mejor pronostico o Ag CALLA (CD 10 (+)) o Tdt + o En los niños puede aparecer la t(12,21) en células pre-b y es de muy mal pronóstico.! Forma T: o Tdt (+) y Fosfatasa ácida (+) o Rosetas con hematies de carnero o Translocación 11, 14 o CD5 (+) o CALLA (-) (Hay formas CALLA (+), con mejor pronostico) o Afectacion del SNC o Masa Mediastinica o Mal pronostico, salvo en Adultos! Nulas: o Tdt (+) o CALLA (-) o No marcadores de células T ni de células B! Forma B: o Similar a la L 3 o Es la mas rara (5% de los casos) o La de Peor pronostico o Tipo Burkitt: Frecuente translocación (8,14), Oncogén c-myc, Tdt (-) o SNC. Ig de superficie 73
PRONOSTICO Factores de mal pronostico: $ Tamaño de los Blastos $ Tamaño de higado y bazo $ Cromosoma Philadelphia $ Edad < 3 años ó > 9 años $ Ausencia de CALLA. $ Leucocitos > 50.000 /mm 3 $ Sexo Masculino $ Aneuploidías o hipodiploidías MIR 95-98, 74 TRATAMIENTO 1º Induccion a la Remision Pauta: Prednisona + Vincristina + Asparaginasa ó Daunoblastina A las 4 semanas, en el 80 % de los casos de niños y algo menos en adultos se produce la Remision Completa. OJO!!! no equivale a curación. CRITERIOS DE REMISION COMPLETA: Menos del 5% blastos en M.O. No blastos en sangre periférica Recuento celular sanguineo normal No sintomas sistemicos Aunque haya remision completa, siguen quedando celulas malignas (aprox. 10 9 ) por lo que hay que continuar el tratamiento. 2º Tratamiento de consolidación 2 formas: a.: Tratamiento para células en el SNC Metotrexate + radioterapia (RT) Cuando no puede darse RT, se da sólo MTX i.v. e Intratecal b.: Tratamiento de Mantenimiento: Tambien puede hacerse de 2 formas: Para pacientes de Buen Pronostico: Para pacientes con Mal Pronostico: MTX + 6-Mercaptopurina Poliquimioterapia intensiva ó TMO Se hace tratamiento de mantenimiento durante 2-3 años. Mientras damos el tratamiento ó al suspenderlo, puede darse una recidiva. Ante las RECIDIVAS hacer: - Reinduccion: con los mismos fármacos usados para la induccion: Prednisona Vincristina Asparaginasa ó Daunoblastina - Si se consigue Remision Completa: TMO lo mejor, si se puede Poliquimioterapia 74
Complicaciones del Tratamiento Neumonia por Pneumocystis carinii ( se justifica por tanto la profilaxis con Cotrimoxazol ) 2. LEUCEMIA AGUDA NO LINFOBLASTICA (LANL) ETIOLOGIA Casi la misma que la LAL CLINICA MIR 95-98, 11 o Pancitopenia (de células maduras) o Leucostasis (Hiperviscosidad). $ Porque hay mayor celularidad (> 150.000) y además las células son mas grandes. $ Puede producir Manifestaciones Isquémicas Los dos Organos Diana más tipicos son: $ SNC (coma, papiledema) $ Aparato Respiratorio Tambien puede provocar: Priapismo, cardiopatía,... o Blastomas: $ Acumulacion de tejido leucémico en visceras y partes blandas: Cloromas (Tumores constituidos por Blastos) o La esplenomegalia no es demasiado frecuente y las linfadenopatías se observan en menos de un tercio de los pacientes. Diagnóstico Diferencial con LAL o Tras el tratamiento de LANL puede aparecer: $ Nefropatia por Ac. Urico $ Ulcera y Prurito (por liberación de Histamina) $ Hiperpotasemia $ Hipopotasemia en M 5 (por Muraminidasa que produce daño tubular) DIAGNOSTICO Bastones de Auer: marcadores de celulas mieloides inmaduras Tinciones, para las distintas lineas celulares: -Mieloperoxidasa -Esterasa específica -Sudán negro -Esterasa Inespecifica -Peroxidasa Plaquetaria: -PAS PRONOSTICO Mal pronostico: -Citogenética: Cromosoma Philadelphia; t(9,11) de M 5 -Enfermedad pre-leucémica (como la mielodisplasia) -Mayores de 60 años 75
MIR 99-03, 15 -Formas secundarias a quimioterapia. CLASIFICACION Hay un marcador constante para las 8 formas de LANL CD 33 (+) M 0 : Forma indiferenciada. No toma tincion alguna M 1 : Mieloblástica SIN maduracion; escaso porcentaje de gránulos y Bastones de Auer CD13 CD33 CD34 M 2 : Mieloblástica CON maduracion; CON gránulos. Frecuente. t(8,21) CD 13, 15, 33, 34 MIR 95-98, 78 M 3 : Promielocítica. La que mas frecuentemente produce CID La que mas Bastones de Auer tiene t (15-17) CD 13, 15, 33 M 4 : Mielomonocítica. Mieloperoxidasa + Esterasa + Encias, piel, SNC, adenopatías CD 13, 14, 15, 33 Variante M 4 EO: Eosinófilos SNC M 5 : Monocítica. Afecta piel, encias, ganglios y SNC. (Se afectan en todas las monocíticas) CD 13, 14, 15, 33 M 6 : Eritroleucemia ( Di Guglielmo ) CD 33 M 7 : Megacariocítica. Mielofibrosis aguda CD 33, 41 MIR 95-98, 65 76
TRATAMIENTO 1º INDUCCIÓN A LA REMISIÓN: Dos alternativas: 1. Arabinósido de citosina (ARA-C) y Daunoblastina. 2. Altas dosis de ARA-C y factor estimulante de colonias de granulocitos. 2º Tras la remision completa. Dos alternativas: 1. Si hay criterios de bajo riesgo: a. Altas dosis de ARA-C más etopósido. b. TMO El Tratamiento de Mantenimiento es menos útil en este caso que en las linfoblásticas. No ha demostrado aumentar la supervivencia. 2. Si el riesgo es elevado (factores de mal pronóstico): a. Trasplante de Médula Osea. En M 3 las células maduran en presencia de Acido All-transretinoico (ATRA) que, continuado con Quimioterapia intensiva, induce remisiones completas y es el tratamiento de elección. MIR 95-98, 53 MIR 99-03, 35 MIR 99-03, 44 MIR 99-03, 57 77
Capítulo 10 SINDROMES LINFOPROLIFERATIVOS CRONICOS CON EXPRESION LEUCEMICA 1. LEUCEMIA LINFATICA CRONICA B (LLC-B) CLINICA - Es la leucemia con mas tendencia a la agregacion familiar - Incidencia mayor en Hombres de más de 60 años, occidentales - Proliferacion clonal con linfocitos maduros en Sangre y Medula Osea Puede ser un descubrimiento casual (25% de los casos). El síndrome constitucional es raro. MIR 99-03, 17 - Anemia y Trombocitopenia: principal dato pronostico, siempre que sean por invasion medular. OJO! La citopenia de causa inmune NO es factor pronostico Exploración: o Adenopatias periféricas (las abdominales son más precoces y las mediastínicas, raras). o Esplenomegalia no muy grande o Hepatomegalia discreta Afeccion digestiva: Diarreas, malabsorcion, Infiltracion de glándulas Salivales y Lacrimales Sindrome de MIKULICZ Infecciones 1ª causa de muerte: Por hipogammaglobulinemia: Inmunodepresion Humoral o Respiratorias o Urinarias o Zoster MIR 95-98, 58 Anemia y Trombopenia autoinmunes: Síndrome de Fisher-Evans También puede haber aplasia pura de la serie roja de origen inmune Mayor incidencia de neoplasias que la población general. MIR 95-98, 7 MIR 95-98, 15 MIR 99-03, 46 MIR 99-03, 76 DIAGNOSTICO o Infiltracion linfocítica de Médula ósea y Ganglios Linfáticos o Linfocitosis mantenida en sangre periférica: Predominio de células neoplásicas: de estirpe B con marcadores de células maduras (CD 19 y 20 ) junto con marcador de Linfocitos T (CD 5 ). Esto es casi diagnostico de LLC-B. Además, las células pueden presentar: # Sombras de Gumprecht (fragilidad mecánica) 78
# Trisomia 12 en formas precoces. 14q (+) en las prolongadas # Ig monoclonal de superficie # Expresion de cadenas ligeras Kappa o Lambda (NO ambas a la vez) - Paraproteinemia (componente monoclonal) en el 20% - Hipogammaglobulinemia. MIR 95-98, 59 MIR 95-98, 66 DIAGNOSTICO DIFERENCIAL DE LA LEUCEMIA LINFÁTICA CRÓNICA a.:linfocitosis Reactiva proliferacion POLIclonal y predominio de células T LLC es Monoclonal y predominan Linfocitos B b.:linfomas Leucemizados: Realmente pueden ser dos expresiones distintas de una misma enfermedad CLASIFICACION A: Linfocitosis con < 3 grupos ganglionares. 8-10 años de Supervivencia. MIR 99-03, 34 B: Linfocitosis con 3 ó más de 3 grupos ganglionares: 5-6 años de Supervivencia. C: Anemia o Trombopenia no inmunes. PRONOSTICO - Evolución más frecuente hacia Leucemia Prolinfocítica. - No sufre fase blástica. Posible transformacion en Linfoma Inmunoblástico Sindrome de Richter $ Sospecha de S. de Richter: Aumento de tamaño de ganglios y bazo Aumento de LDH TRATAMIENTO Sólo se inicia el tratamiento si hay: - Síntomas - Linfadenopatias deformantes - Leucocitosis > 150.000 Si no Observacion Pauta: Clorambucil en pulsos: (4 dias al mes) Puede asociarse Prednisona $ Se dará hasta obtener remision completa. $ NO necesita pauta de Mantenimiento $ No se suele indicar esplenectomía Alternativa al Clorambucil FLUDARABINA. Muy buenos resultados. Frente a Sindrome de Fisher-Evans: 1º Corticoides 2º Esplenectomia (si no responde) 79
2. LEUCEMIA LINFATICA CRONICA T (LLC-T) Incluye: -Leucemia de linfocitos granulares grandes -Leucemia de linfocitos T8 ó Supresores -LLC-T propiamente dicha (tal vez la menos frecuente de todas) CLINICA La de células T asocia o Ataxia-Telangiectasia o Neutropenia e infecciones o Artritis Reumatoide (muy frecuente) con Factor Reumatoide (+) y ANA (+)! Infiltracion cutanea! Dolores oseos! Afectacion SNC! Adenopatías La de linfocitos granulares grandes es más agresiva y asocia anemia y trombocitopenia. DIAGNOSTICO Celulas proliferantes: - Leucemia de linfocitos granulares grandes: linfocitos K o NK - Leucemia de linfocitos T8 CD8 - Leucemia T4 CD4 Marcadores especificos: - t(14-14) - Fosfatasa ácida + - Rosetas con Hematies de Carnero TRATAMIENTO Desoxicoformicina 3. LEUCEMIA LINFOMA T DEL ADULTO ETIOLOGIA HTLV-I! Actua sobre los CD 4 induciendo en ellos la aparicion de CD 25 que es el Receptor para la Interleukina-2 y produce proliferacion de Linfocitos T.! Además estas células proliferantes presentan alteraciones cromosómicas en Cromosoma 7. CLINICA! Infiltracion cutanea con eritrodermia! Hipercalcemia: letargia, poliuria-polidipsia! Adenopatias periféricas y Abdominales! Esplenomegalia! Lesiones osteoliticas! Infiltracion de Médula Osea 80
TRATAMIENTO Desoxicoformicina. Escaso porcentaje de respuestas 4. LEUCEMIA PROLINFOCITICA DIAGNOSTICO TRATAMIENTO! Individuos mayores de 60 años! Variante de LLC en la que hay celulas mucho mas grandes: PROLINFOCITOS o En el 75% de los casos se trata de celulas B o En el 25% celulas T! El marcador CD5 suele ser negativo.! Invasion precoz de M.O.! Tres diferencias con LLC: Mucha mas leucocitosis Esplenomegalia mucho mas grande No Adenopatias (salvo en formas T) Esplenectomia y Poliquimioterapia (escasos resultados) 5. SINDROME DE SEZARY Variantes de Linfoma T cutaneo con el mismo origen celular: Micosis Fungoide: Linfoma cutáneo sin leucemia. MIR 99-03, 28 Síndrome de Sezary: $ Alteracion cutánea $ Leucemia $ Eritrodermia: dermatitis exfoliativa generalizada $ Prurito DIAGNOSTICO! Biopsia de Piel! Células CD 4 monstruosas con Nucleo Cerebriforme (de Sezary)! Microabscesos de Pautrier: agregados intraepidérmicos de células de Sézary! Adenomegalias. Rara hepato-esplenomegalia! Invasion medular practicamente constante. TRATAMIENTO Similar a Linfomas La respuesta no es buena 81
6. TRICOLEUCEMIA Neoplasia linfoide con células malignas en sangre y médula osea ETIOLOGIA Desconocida Se ha descrito una tricoleucemia T asociada a HTLV-II (muy rara) CLINICA Más frecuente en hombres mayores de 40 años - Pancitopenia: $ Lo mas frecuente Anemia $ Recuento leucocitario Normal ó descendido. OJO!!! $ Infecciones: Primera causa de muerte Legionella Toxoplasma Micobacterias atípicas Tuberculosis Pn carinii - Vascultis: o Poliarteritis nodosa (PAN), Eritema Nodoso,... - Esplenomegalia dolorosa. - Tambien: $ Hepatomegalia $ Adenopatias retroperitoneales (NO periféricas) DIAGNOSTICO TRICOLEUCOCITOS O CELULAS PELUDAS: o Prolongaciones citoplasmaticas o Células B con Ig de Superficie o Fosfatasa Acida Tartrato resistente (+) o Células espumosas. Con una estructura citoplásmica llamada complejo ribosomico lamelar o Marcador CD 25 (+) (Receptor para IL-2) Se encuentran en: $ Sangre periférica $ Bazo: Además hay seudosenos infiltracion de los sinusoides. $ Medula Osea: NO se suelen encontrar por puncion esternal; Sólo por biopsia. Necesaria para el Diagnóstico 82
TRATAMIENTO Si es descubrimiento casual: No necesita tratamiento; sólo revisiones Hoy no se practica casi nunca Esplenectomia. Se usa: De eleccion 2-CDA (2-CloroDesoxi-Adenosina o CLADRIBINA) 80 % de remisiones completas Pocas recidivas. Poca toxicidad MIR 99-03, 60 Otros tratamientos utilizados: - Desoxicoformicina (Pentostatin ) : $ inhibe al enzima ADA (Adenosin Desaminasa). Hepato- y Mielotóxica - Interferon α: tratamiento sintomático. No remisiones completas 83
SÍ NDROMES MIELOPROLIFERATIVOS CRONICOS Capítulo 11 Caracteristicas Comunes a todos los Síndromes Mieloproliferativos Cronicos 1. Proliferacion clonal de al menos una serie hematologica de M.O. sin trastornos en la maduracion de ellas. 2. Tendencia a Trombosis y Esplenomegalia 3. Importante tendencia a leucemizarse: Leucemia Aguda 4. Tendencia a pasar de unos sindromes a otros porque los límites no estan perfectamente definidos. Lo más común es la transición hacia mielofibrosis. 5. Hiperuricemia, LDH, Vit. B 12 (porque al proliferar granulocitos, estos son los que producen transcobalamina, transportadora de Vit. B 12 ) 6. Alteracion de Fosfatasa alcalina granulocitaria: Útil para el diagnóstico diferencial. -LMC: (salvo en fase blástica) -Policitemia vera -Mielofibrosis 1 aria -Trombocitemia esencial Fosfatasa Normal ó 1. LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA (LMC) Representa el 15-20 % de Leucemias ETIOLOGIA Hoy, fundamentalmente, Adquirido: Radiaciones ionizantes MIR 99-03, 82 Algo mas frecuente en Hombres - En más del 95% de los casos: Cromosoma Philadelphia. $ Es un intercambio de material genético entre los cromosomas 9 y 22, concretamente un reordenamiento entre los locus c-abl y bcr. $ Cuando no se encuentra cromosoma Philadelphia se ve el reordenamiento de material genético bcr abl c-abl (9) -& bcr (22) abl bcr (22) - bcr sintetiza una proteina que regula la función de la tirosin cinasa - El cromosoma Philadelphia provoca por tanto una gran proliferación de granulocitos. 84
Tipo especial de LMC SIN cromosoma Ph. Es una forma Infantil o Juvenil (4 años de edad) Tiene peor pronostico (Supervivencia 18 meses) Hb Fetal y gran monocitosis Son resistentes a los tratamientos habituales Otras alteraciones cromosómicas: 8, 4, isocromosoma 17 CLINICA Suele presentarse entre los 30-40 años Síndrome Constitucional: Pérdida de peso, astenia, anorexia Esplenomegalia: 90% de casos. $ se duda del diagnostico de LMC si el bazo es normal. NO suele haber adenopatias. Su presencia sugiere leucemizacion Síntomas por leucostasis $ Complicaciones trombóticas: $ priapismo $ dolor oseo $ SNC $ Hemorragias $ Escotomas visuales. Retinosis leucémica $ Acúfenos Hiperuricemia Ulcus Péptico por hiperhistaminemia (por los basófilos) Signo de Wintrobe: Dolor a la Presion esternal DIAGNOSTICO Lo mas importante: 1º.: Leucocitosis Madura (100.000-250.000); - Leucocitos hipogranulares, mielocitos, metamielocitos y menos de 5% de blastos. - Suele haber basofilia - Este es el primer dato para sospechar - El aumento de leucocitos es en Sangre, Medula ósea y Bazo. - Tambien: $ Anemia y Trombocitosis moderadas 2º.:Fosfatasa alcalina granulocitaria descendida. Si se normaliza o aumenta indica Fase Blastica 3º.: Aumento de los niveles séricos de Vit. B 12, Histamina, Ac. Urico, potasio MIR 95-98, 12 MIR 95-98, 61 En Médula ósea Proliferacion clonal que afecta a granulocitos y con menos de 5% de blastos Cociente Mielo / Eritroide elevado (mayor de 10/1) Actualmente, una prueba muy útil para diagnostico es la deteccion del Cromosoma Philadelphia mediante PCR (Reaccion en cadena de la polimerasa) 85
PRONOSTICO Factores de MAL PRONOSTICO: (aparte fase blástica) -Edad Avanzada. Sexo masculino. -Gran tamaño del Bazo -Alto porcentaje de Blastos -Trombocitosis PRINCIPAL FACTOR PRONOSTICO DE LA LMC (LA TRANSFORMACIÓN BLASTICA): A los 3-4 años se entra en una Fase de Inestabilidad y el 25% de casos cada año sufre una Transformacion Blastica a Leucemia Aguda ( más frecuente a LANL ) - Alta Mortalidad: 85% - Indican este paso: o 30-35% blastos en M.O. y 30% en sangre periférica. o Datos que suelen indicar la transformación blástica: $ linfocitos -Anemia $ blastos -Trombopenia $ basófilos - VSG $ Fosfatasa alcalina. -Lesiones Oseas $ Aumento de tamaño de higado y bazo o La transformación suele ser hacia leucemia aguda mieloblástica, pero en un 30% de los casos, la transformacion es a L. Aguda Linfoblástica: $ Tdt (+) mejor respuesta a tratamiento $ Ag CALLA + $ Proteina P-119 TRATAMIENTO MIR 99-03, 83 - Si es posible: Trasplante de progenitores ( Erradica el Cromosoma Philadelphia ) $ Previamente: Radio y quimioterapia $ La supervivencia del TPH es de: 50-70% en Fase Crónica Menos del 10 % en Fase Blástica - La Fase Blástica se trata como una leucemia aguda - Alternativa a TPH $ Fase Crónica: Alfa interferón: o Reduce el número de células con Cromosoma Ph. o De elección como tratamiento inicial o Efectos secundarios: $ Alopecia. $ Aumento enzimas hepáticos. $ Hiperlipemia. Hidroxiurea. o Efectos secundarios Macrocitosis, Ulceras orales. 86
A veces se usa tratamiento triple: o Interferon alfa, hidroxiurea y Ara-C Busulfan. o Muchos efectos secundarios: o Inmunosupresion o Pigmentacion cutanea o Fibrosis pulmonar o Esterilidad o Amenorrea o Cataratas 2. POLICITEMIA VERA PATOGENIA DE LA POLIGLOBULIA 1.:PRIMARIA Policitemia Vera 2.:SECUNDARIA Por aumento de Eritropoyetina; puede tener varios origenes: Tumores: o renales, hepáticos, hemangioblastoma Hipoxemia: o o EPOC, Altitud, Fumadores, apnea del sueño En la poliglobulia del fumador, es típico el aumento de Hemoglobina unido a CO (CarboxiHemoglobina ) Aumento de afinidad Hemoglobina oxígeno. MIR 95-98, 50 MIR 99-03, 24 MIR 99-03, 29 MIR 99-03, 77 3.:RELATIVA La masa globular está normal, pero está reducido el Volumen Plasmatico. Típico de: -Síndrome de Gaisbock ó Policitemia Espurea ó de Stress -Policitemia del Fumador (a veces) -Deshidratacion EPIDEMIOLOGIA Es el más frecuente de los síndromes mieloproliferativos crónicos (29 por cada 100.000 personas) La policitemia vera es mas frecuente en Hombres, Judios Europeos 50-60 años NO hay relación con factores exógenos CLINICA SNC Microaccidentes vasculares viscosidad sanguinea Cefaleas, insomnio, corea, Leucostasis Eritromelalgia, crisis dolorosas con enrojecimiento en miembros inferiores. Se trata con aspirina Claudicacion intermitente, parestesias Cardiopatia isquémica Trombosis esplénica, suprahepática, Facies congestiva, inyeccion conjuntival, paciente pletórico. Esplenomegalia Síndrome Constitucional 87
Hemorragias, Ulcus, Gota, Prurito (tras el baño) Cianosis, que se exacerba con el frio -. DIAGNOSTICO Eritropoyetina normal o baja Diagnóstico Diferencial con otras formas de poliglobulia 2 aria La eritropoyetina es en PV, pero no está ausente. Se sabe que los precursores eritroides en la PV responden a eritropoyetina, y puede que sean hipersensibles a la accion de ésta. Antes se creia que la eritropoyesis en la PV era independiente de la Eritropoyetina y no es así. CRITERIOS de POLICITEMIA VERA 1º Aumento Masa eritrocitaria -Leucocitosis > 12.000 Hombre > 36 ml/kg -Trombocitosis > 400.000 Mujer > 32 ml/kg - F. alcalina granulocitaria > 100 - Vit. B 12 > 9.000 pg/ml 2º Saturacion O 2 > 92% (normal) -Basofilia -Ferropenia 3º Esplenomegalia (ausente en 30% casos) MIR 95-98, 17 MIR 95-98, 55 Diagnóstico de Policitemia Vera: Eritropoyetina no aumentada + 3 criterios Mayores ó los 2 primeros Mayores y 2 menores MIR 95-98, 75 MIR 99-03, 19 MIR 95-98, 8 Si la saturacion de O 2 es baja, la policitemia es, en principio, secundaria. Otros criterios: VSG; ferropenia; Histamina; Ac. Urico; bilirrubina El estudio de médula ósea no está rutinariamente indicado, salvo para excluir otros trastornos. En la Puncion se ve una médula hipercelular SIN grasa. En fases avanzadas: Médula fibrótica Mielofibrosis & Descenso del valor hematocrito (Policitema gastada). DIAGNOSTICO DIFERENCIAL MIR 95-98, 1 Poliglobulias secundarias (hipoxia ó neoplasias): - Eritropoyetina - NO esplenomegalia Gaisbock: Volumen plasmatico Obesos, HTA, Fumadores NO esplenomegalia PRONOSTICO Mortalidad por: Complicaciones Tromboticas (la causa más frecuente de muerte) 88
TRATAMIENTO Evolucion a Leucemia: hoy ha disminuido. (Sólo 2% casos) Antes era mayor, por el Tratamiento alquilante. 1º.: Flebotomias (Sangrias), para normalizar el Hematocrito (<46%) Mantenerlo entre 42% y 44% (se realizan con intervalos de tres meses entre ellas) Peligro! Complicaciones tromboticas, debido a las pérdidas de hierro a largo plazo que producen microcitosis y ésta da lugar a Hiperviscosidad sanguinea. Es una causa de eritrocitosis microcítica. 2º.: Pacientes con gran actividad clínica o gran Trombocitosis: Asociar: Jóvenes Hidroxiurea Ancianos Fósforo P 32 ; Riesgo Leucemógeno, junto al Clorambucil 3º.: Alternativa: α-interferon 4º.: Tratamiento Sintomatico: -Alopurinol (hipouricemiante) -Ciproheptadina, para el prurito -Acido Acetilsalicílico, para la eritromelalgia. MIR 95-98, 27 3. MIELOFIBROSIS IDIOPATICA. METAPLASIA MIELOIDE - Trastorno clonal de la célula progenitora hematopoyetica, caracterizado por fibrosis de la M.O. y hematopoyesis extramedular. - En la mitad de los pacientes hay alteraciones cromosómicas. PATOGENIA Proliferacion clonal Pluripotencial Megacariocitos Aborto Medular Liberación de FP-4 Inhibe Colagenasa Factor mitógeno (PDGF) Estimula Fibroblastos FIBROSIS MEDULAR ANATOMIA PATOLOGICA MIR 99-03, 88 1. Puncion seca de Médula ósea por fibrosis reticulinica o Colágena 2. Esplenomegalia gigante por Metaplasia Mieloide en Bazo 3. Anemia Mieloptísica con: Leucoeritroblastosis: formas inmaduras en sangre periférica (normoblastos y mielocitos). Dacriocitos: hematies en lágrima. 89
CLINICA Inicio Insidioso - Esplenomegalia - Hepatomegalia si es en ausencia de esplenomegalia, la mielofibrosis es secundaria - Anemia, Hemorragias - Síndrome Constitucional - Hiperuricemia - Adenopatias sólo en 10 % casos, si son cuadros de larga evolucion Variante Fulminante: Leucemia aguda M 7 No esplenomegalia Fiebre Rápida Pancitopenia y Muerte DIAGNOSTICO Síndrome Leucoeritroblástico, con Dacriocitos y Plaquetas gigantes Anemia, Trombopenia Fosfatasa alcalina normal ó alta Es el Síndrome Mieloproliferativo crónico con mas Alteraciones Inmunitarias: Anticuerpos antinucleares (ANA) Hipocomplementemia Inmunodepresion celular, Radiografía: Esclerosis ósea sin osteolisis Biopsia de M.O. en Cresta Iliaca Confirmacion. (NO con puncion, porque no se obtiene material) DIAGNOSTICO DIFERENCIAL: MIELOFIBROSIS SECUNDARIAS -Micrometástasis de otros tumores en Médula ósea (la causa más frecuente) -Gaucher -Paget -Tuberculosis (TBC) -Leucemias, linfomas TRATAMIENTO # Asintomaticos: Nada; actitud expectante. # Unico tratamiento curativo: Trasplante de Progenitores Hematopoyéticos # Tratamiento Sintomatico $ Anemia: Andrógenos Danazol, Derivados de Testosterona $ Si precisa quimioterapia: Hidroxiurea de eleccion $ Esplenectomia en casos muy selecionados. o Esplenomegalia masiva que produzca compresiones, dolor, $ Alfa-Interferon 90
4. TROMBOCITEMIA ESENCIAL EPIDEMIOLOGIA CLINICA 50-80 años. Para algunos es el más frecuente de todos los SMPC. Etiologia desconocida Diagnóstico por exclusion de los otros Sindromes Mieloproliferativos Es obligatorio el estudio citogenético en búsqueda de cromosoma Philadelphia (para descartar LMC) y anomalía 5q (-) (anemias refractarias). Esplenomegalia: - A veces no hay, sino que presenta Atrofia Esplénica por ser muy frecuentes las trombosis del Bazo con infartos. - Si la esplenomegalia es muy grande, pensar en Policitemia Vera. Hemorragias: OJO!!! a pesar de estar muy elevadas las plaquetas, pero son disfuncionantes. Isquemia, Trombosis DIAGNOSTICO MIR 99-03, 2 TRATAMIENTO Trombocitosis > 600.000 Prolongación del Tiempo de Sangria Alteración de las plaquetas: NO agregacion con Adrenalina, ADP ni Colágeno Hiperplasia megacariocitica en M.O. Exclusión de las restantes enfermedades mieloproliferativas. Criterios diagnósticos: $ Trombocitosis mayor de 500.000 si causa que la explique. $ Volumen de células rojas no aumentado. $ Presencia de hierro en médula ósea. $ No existencia de mielofibrosis. $ No cromosoma Philadelphia. Jóvenes Asintomáticos: vigilancia, abstención de fumar y profilaxis prequirurgica $ Tromboféresis $ Mielosupresores Sintomáticos: $ Hidroxiurea o Interferón alfa $ Busulfan (muchos efectos secundarios) $ No hacer esplenectomía Tambien se usa un potente antiagregante plaquetario: ANAGRELIDE (reduce la producción de plaquetas). $ Otros antiagregantes: AAS, Ticlopidina, SI la clínica predominante es el sangrado: Epsilon amino caproico (EACA). PRONOSTICO Con tratamiento el pronóstico es bueno. 25% Evoluciona a Mielofibrosis 5% a Leucemia aguda 91
TRASPLANTE DE PROGENITORES HEMATOPOYÉTICOS Capítulo 12 TIPOS SINGENICO: gemelos identicos. HLA completamente igual. Es el mejor. ALOGENICO: genotipo NO completamente identico; El más usado. Ejemplo: entre hermanos (aunque no necesariamente) MIR 99-03, 63 AUTOLOGO: Autotrasplante. La propia M.O. del sujeto. También de células de sangre periférica. NO Rechazo. NO Reacción Injerto contra Huesped. PREPARACION DEL RECEPTOR - Preparación del receptor. Persigue: o Erradicar el clon maligno. o Inmunodeprimirlo. o Crear espacio para el implante de la médula ósea. Pautas más frecuentes de inmunosupresión -En Anemia Aplásica: Ciclofosfamida (CFM) -En Leucemia: Radioterapia + CFM Efectos secundarios del tratamiento de acondicionamiento: o Cistitis hemorrágica $ Por la acroleína, metabolito de la ciclofosfamida. $ Profilaxis: Alcalinizar la orina. MESNA (Mercaptoetanol sulfonato sódico) que bloquea la formación de acroleína. o Cataratas: $ Tras irradiación corporal total en dosis única se da en el 80%. $ Si se practica fraccionada, en el 25%. OBTENCIÓN DE LOS PROGENITORES: o De Médula Osea: $ Se obtiene con 100-200 punciones aspirativas en crestas iliacas. $ El material obtenido se transfunde al receptor. $ El riesgo de complicaciones para el donante es inferior al 3%. $ Puede hacerse aún con incompatibilidad AB0 pues se eliminan los hematíes por centrifugación. 92
o De sangre periférica: $ Tras administrar al donante G-CSF para movilizar progenitores. $ La sangre del donante circula por un separador que se queda con las células CD34. $ Se infunden 3 millones de CD34 por kilogramo de peso. o De sangre de cordón umbilical: $ Volumen reducido. La cantidad de progenitores obtenidos es insuficiente para repoblar receptores de peso elevado. $ Menor reactividad inmunológica. $ Se pueden transmitir enfermedades genéticas e infecciosas no identificadas en el momento del nacimiento. MIR 99-03, 42 - Tratamiento ex vivo del inóculo (en el autólogo): o Se suele hacer incubándolo con anticuerpos monoclonales y complemento. PRUBAS DE PRENSION ' Para saber si el trasplante es efectivo. ' A las 2 semanas aparecen Leucocitos (los 1 os en aparecer) ' Los valores hemoperiféricos deben normalizarse en 1-2 meses. ' Para demostrar que la hematopoyesis procede del injerto se debe demostrar la existencia de cambios antigénicos o heterogeneidad del DNA. COMPLICACIONES 1. RECHAZO Mediado por Lintocitos T citotóxicos, s.t. en trasplantados por An. Aplásica El Rechazo Hiperagudo es por Anticuerpos pre-existentes 2. INFECCIONES Las mas frecuentes Pulmonares - Primer Mes post TMO: o Bacterianas o Fúngicas - Después del primer mes del TMO: o Virales $ CMV (el que más) $ VHZ o Pneumocystis carinii: (poco frecuente por profilaxis con Cotrimoxazol) - Cronología de las infecciones tras TPH: o Fase de neutropenia (0-30 días) $ Por neutropenia y alteración de barreras anatómicas. $ Bacterias, hongos (candida, aspergillus), herpesvirus, toxoplasma. o Fase intermedia (30-100) $ Por inmunodeficiencia o EICH aguda. $ Bacterias, Aspergillus, Virus (CMV y otros herpes, VRS, papovavirus...), Toxoplasma y Pneumocystis. o Fase tardía (+ de 100) $ Por EICH crónica. 93
$ Los mismos patógenos, predominando entre las bacterias las infecciones por gérmenes encapsulados. 3. HEPATOPATIA VENO-OCLUSIVA Hipertension Portal por la Radioterapia previa 4. ENFERMEDAD INJERTO vs HUESPED Aunque es una complicación temible, parece que los pacientes que sufren una EICH tienen menos riesgo de recidiva de leucemia (efecto injerto contra leucemia). MIR 95-98, 26 AGUDA Se da SOLO en el TMO Alogénico. Es excepcional en los otros. Muy frecuente: 60% casos Mediada por Linfocitos T del Donante MIR 99-03, 72 Clínica: o 1 er signo: Exantema maculopapular. Puede producir ERITRODERMIA o Higado Fallo hepato-celular. Ictericia Obstructiva: Bilirrubina directa o Intestinal Diarreas coleriformes Tratamiento: o MTX y Ciclosporina o Globulina Antitimocítica o Corticoides a altas dosis. De elección CRONICA Despues de 100 dias del TMO. Incidencia: 20% No se conoce bien la Patogenia Clínica: Piel Hígado Intestino Síndrome Esclerodermiforme o Liquen Plano Fallo hepato-celular Malabsorcion MIR 99-03, 86 Tambien: $ Hepatitis crónica activa $ Bronquiolitis obliterante o Fibrosis pulmonar La clínica pulmonar puede aparecer también en receptores de trasplante pulmonar. $ Síndrome de Sjögren Tratamiento: Prednisona + Ciclosporina A 80% curan o remiten 94
ENFERMEDADES GANGLIONARES Capítulo 13 1. LINFOMAS LINFOCITICOS. (LNH) EPIDEMIOLOGIA Son el 75% de los linfomas Origen en Células B en 90% de casos ETIOLOGIA DESCONOCIDA OJO!!! Se han implicado: - Infecciones o Bacterias: Helicobacter o Virus: VIH, VEB, HTLV-I - Oncogenes: o bcl-1, bcl-2 Linfomas Foliculares o c-myc Linfoma de Burkitt (es el que se trasloca en la 8 14) - Cromosomopatias: o t (14, 18) Linfomas Foliculares o t (11, 14): Linfoma del manto. o t (8, 14) Linfoma de Burkitt o Trisomia 12 L. Linfociticos pequeños $ En general, el Cromosoma mas afectado en LNH es el 14 - Trastornos Inmunitarios: o Sjögren, Ataxia-telangiectasia, A-γGlobulinemia CLASIFICACION HISTOLOGICA Clasificación histórica (Working Formulation). En orden de menor a Mayor malignidad BAJO GRADO INTERMEDIO ALTO GRADO -Linfocí tico de Cels. L.F. de Cels. Grandes Inmunoblastico Pequeñas -Folicular de Cels. pequeñas L. Difuso de Cels. Hendidas Linfoblastico Hendidas -Folicular Mixto L. Difuso Mixto L. Difuso de Cels. Grandes Linfoma de Burkitt (Linfoma de Cels. pequeñas NO hendidas) El mas maligno!!! - Se definen como linfoma folicular los de origen B que producen formaciones foliculares que respetan la arquitectura ganglionar - Los difusos tienen crecimiento más indiferenciado y no respetan la arquitectura ganglionar. 95
NUEVA CLASIFICACIÓN DE LAS NEOPLASIAS LINFOIDES: DE CÉLULAS B: 1. Leucemia/linfoma linfoblástico de precursores B. (Tdt positivo). 2. Linfoma linfocítico de células pequeñas / leucemia linfoma B. Trisomía 12. a. Son células B con CD 5 (+) b. Gammapatia Monoclonal. Hipogammaglobulinemia c. Trisomia 12 d. Es el de menor malignidad (el 1º de la clasificacion). e. Es el de crecimiento mas lento, pero en LNH, los de crecimiento lento son los de menor supervivencia, porque su diagnostico es mas tardio y ya se encuentran muy avanzados. f. Puede evolucionar a Linfoma más agresivo o de Celulas Grandes Síndrome de RICHTER g. La expresión leucémica es frecuente (20%). 3. Linfoma linfoplasmocítico o Inmunocitoma. a. Tipo Macroglobulinemia de Waldeström. 4. Linfoma de células del manto: a. Translocación (11;14), alteración en el gen bcl. b. Sobreexpresión de una sustancia denominada ciclina D1. c. Mal pronóstico. d. Gran esplenomegalia. e. Posible afectación intestinal difusa (poliposis linfomatoide). MIR 99-03, 47 5. Linfoma folicular. a. El más frecuente de todos (40-50% de todos). b. Deriva del centro germinal con: i. Centrocitos (células pequeñas hendidas) ii. Centroblastos (grandes no hendidas). c. Translocación (14;18). Gen bcl-2. 6. Linfoma MALT (tejido linfoide asociado a mucosas). a. La localización más frecuente es la gástrica. b. Células con Ig de superficie. c. Se asocia con: i. Gástrico con Helicobácter. ii. De glándulas salivares con el S. de Sjögren. iii. Tiroideo con la T.de Hashimoto. 7. Linfoma de la zona marginal esplénica (linfoma esplánico de linfocitos vellosos). a. Gran esplenomegalia. b. Prolongaciones vellosas. c. Alteración en el cromosoma 3 d. Buen pronóstico pese a su frecuente expresión leucémica. 96
8. Linfoma difuso de células grandes. a. El segundo en frecuencia. b. Genes bcl-2 y bcl-6. c. Centroblastos e inmunoblastos. d. VARIANTE: LINFOMA PRIMARIO DEL MEDIASTINO. i. También llamado esclerosante. ii. Masa mediastínica (Sarcoma de Sternberg). 9. Linfoma primario de cavidades. a. Afecta a serosas (pleura, peritoneo...) b. Producido por el Virus Herpes 8. c. Más frecuente en los VIH positivos. 10. Linfoma de Burkitt a. Es el mas maligno: el último de la clasificacion b. Etiologia: VEB. Niños. t (8 14). Oncogen c-myc. c. Hay 2 tipos: i. Africano o Endémico: en Mandíbula ii. Americano o No endémico: Afectacion intestinal. Sistemico d. Formado por Células pequeñas NO hendidas. e. Anatomia Patologica: Ganglios en cielo estrellado f. Tratamiento: i. Ciclofosfamida con Poliquimioterapia ii. Niño: TMO DE CÉLULAS T Y NATURAL KILLER (NK). 1. Leucemia-linfoma linfoblástico T. a. Masa mediastínica (sarcoma de Sternberg). 2. Linfomas T periféricos. Los más frecuentes en Lejano Oriente. a. Linfoma T/NK nasal. Por el Virus Epstein Barr. b. Micosis Fungoide. El cutáneo más frecuente. c. Linfoma T periférico ganglionar. d. Linfoma angioinmunoblástico. i. Puede aparecer en Ancianos que han tomado algun fármaco: - 1. Sulfamidas 2. DPH 3. Penicilina ii. Clínica: 1. Dato más importante Erupcion Pruriginosa 2. Anemia Hemolitica 3. HipergammaGlobulinemia iii. Anatomia Patologica: 1. Ganglios con proliferacion vascular y cuerpos PAS + e. Linfoma anaplásico de células grandes: i. Marcador CD30 (Ki-1). Translocación (2;5). ii. Fusión de genes alk/npm. Expresión de la proteína p80. f. Linfoma T intestinal. i. En pacientes con celiaquía. 97
g. Linfoma T subcutáneo seudopaniculítico. h. Linfoma T hepatoesplénico. MIR 95-98, 57 MIR 99-03, 30 MIR 99-03, 38 CLÍNICA MANIFESTACIONES COMUNES! El 75% de los casos tienen inicio ganglionar. El 25%, extraganglionar.! Linfadenopatias indoloras y simetricas $ El lugar mas frecuente Anillo de Waldeyer : Amigdalas, Adenoides $ Típicas: Retroperitoneales, Epitrocleares, Mesentéricas.! Síntomas B (importantes) $ Fiebre, Sudor nocturno, Pérdida de peso. Solo con uno de ellos, ya es clinica B $ El Prurito NO es síntoma B, aunque sea clínica del Linfoma! Hipergammaglobulinemia! Infiltracion Cutanea, Pulmonar, Hepática, Mikulicz.! Esplenomegalia.! Aumento de la LDH: o Entraña mal pronóstico, pues significa una alta velocidad de crecimiento del tumor. DIAGNOSTICO de LINFOMA NO HODGKIN - Estudio de marcadores (CD45 para diferenciar linfomas de carcinomas) - Citometría de flujo: Para detección de la translocación (14, 18) de los foliculares. - Biopsia Ganglionar: Diagnóstico de certeza. De Extension: - Función hepática y renal. - Biopsia de médula ósea. - TAC, estudio de LCR. - La Resonancia magnética se usa para detectar afectación de médula ósea o sistema nervioso. - La linfografia es menos útil que en el Hodgkin. - No se usa la laparotomía. - La gammagrafía con galio unida a tomografía por emisión de positrones es útil para detectar infiltración tumoral de órganos y para el seguimiento terapéutico. 98
DIAGNOSTICO DIFERENCIAL ENTRE LOS DISTINTOS TIPOS: BAJO GRADO MEDIO - ALTO Comienzo Insidioso Agresivo. Síntomas B Extraganglionar Raro Frecuente (SNC, Testículos,...) Atipia Poca Si Evolucion No destructivo Si Diagnostico En Fases Avanzadas Localizado Supervivencia sin Larga Corta Tratar Respuesta al No Curables Tratamiento. Recidivas Si No, tras 3 años de remisión completa CON EL HODGKIN: LINFOMAS NO HODGKIN Linfoma HODGKIN Diseminacion Ganglionar Saltatoria Continua Extraganglionar Frecuente Raro Afectación de Mediastino Raro Frecuente Abdominal Frecuente Raro Médula Osea Frecuente Raro Síntomas B Raro Frecuente Alt. Cromosómicas Frecuentes? Curación < 25% >75% MIR 99-03, 53 PRONOSTICO Indice pronóstco internacional: - Estadio de la enfermedad. - Estado general. - Edad del paciente. - LDH sérica MIR 99-03, 52 MIR 99-03, 73 TRATAMIENTO - Radioterapia: o Sólo en los de Bajo Grado localizados (junto a Poliquimioterapia) - Resto de linfomas: o Quimioterapia CHOP: o Ciclofosfamida. o Adriamicina. o Vincristina (Oncovit). o Prednisona. Si grandes masas, añadir Radioterapia También se usan: - Trasplante de progenitores (TPH). - Ac. Monoclonales anti CD20 99
o La molécula CD20 está presente en el 90% de linfomas linfociticos. o La terapia con anticuerpos monoclonales induce citotoxicidad: $ Por anticuerpos. $ Por complemento. $ Por apoptosis. Tratamiento Especial: Linfoblastico: Similar a la LLA Burkitt: Ciclofosfamida Unico que se beneficia de la cirugía 2. ENFERMEDAD DE HODGKIN ETIOLOGIA Desconocida Se piensa en posibles Virus implicados: -VEB -Virus Herpes tipo 6 ( Virus del Exantema Súbito) ANATOMIA PATOLOGICA MIR 99-03, 14 CLINICA Celula principal: Célula de REED - STERNBERG: o Procede de la región paracortical de Ganglios Linfáticos o Son grandes y Multinucleadas o Ag de Superficie: $ CD30 = Ag Ki-1 $ CD25 = Receptor para la IL-2 $ CD15 = Antígeno del grupo sanguíneo X de Lewis (Anticuerpo monoclonal Leu M1) Aunque hay discusión al respecto, la mayoría de los estudios indican que procede de los linfocitos B. Es típica de Hodgkin, pero NO patognomónica. Aparece tambien en: Otros linfomas VEB Toxoplasma Zoster Cancer de Mama $ Adenopatias Centrípetas Indoloras: $ Mediastinicas las mas frecuentes $ Cervicales y supraclaviculares $ Síntomas B: fiebre, sudoracion nocturna y pérdida de peso. $ Raramente, Fiebre de Pel-Ebstein (ondulante) $ Signo de HOSTER: dolor en adenopatias al tomar Alcohol $ Lesiones Oseas Osteoblásticas: Vértebra de marfil $ Síndrome de Vena Cava Superior $ Lesion Renal: $ GN de Cambios Mínimos $ GN Membranosa (menos frecuente) $ Ictericia, Esplenomegalia, Neumonitis, 100
- Pueden existir anomalías inmunitarias, como inmunodepresión humoral y déficit de tirosin kinasa. CLASIFICACION (Histologia) 1. PREDOMINIO LINFOCITICO o Pocas celulas RS o Niños varones. o Linfocitos pequeños o Adenopatia UNICA (cervical normalmente) o No suele dar síntomas B. o Mejor pronostico 2. ESCLEROSIS NODULAR Tipo más frecuente Unico mas frecuente en Mujeres o Presencia de Celulas Lacunares y Fibrosis Colágena o Adenopatia y Masa Mediastinica (como L. Linfoblástico) o No suele extenderse al abdomen. o Afectacion Osea: vertebras de marfil MIR 99-03, 40 MIR 99-03, 54 3. CELULARIDAD MIXTA La que más relación tiene con el Virus de Epstein Barr Segunda en frecuencia Abundantes Celulas de RS y de Hodgkin (histiocitos) Muy sintomático. Pocas adenopatias periféricas Afectacion esplénica MIR 99-03, 85 4. DEPLECCION LINFOCITICA Muchas Células de RS y Focos de Necrosis La de peor pronostico ESTADIAJE DEL LINFOMA HODGKIN (=LNH) I: Un solo Grupo Ganglionar ó una sola region Extraganglionar (IE) II: III: IV: Varios grupos ganglionares, al mismo lado del diafragma. Más un territorio extralinfático por contigüidad (IIE) Ambos lados del diafragma. III 1.: Parte alta del Abdomen ( ½ Superior). Ganglios portales, celiacos y bazo. III 2.: Parte baja del Abdomen ( ½ Inferior) Ganglios paraaórticos, iliacos y mesentéricos. III s.: si se afecta Bazo (puede ser III 1s, III 2s ) IIIE: Afectación extralinfática por contigüidad. Diseminado a organos extralinfaticos con/sin ganglios 101
En todas las categorias se añadirá subindice: A.: No Sintomas B B.: Sintomas B MIR 99-03, 43 PRONOSTICO IMPORTANTE!!! El pronostico y tratamiento de la Enfermedad de Hodgkin dependen del estadio de la enfermedad, mientras que en LNH dependen basicamente del subtipo histologico. Datos de Valor Pronóstico: MIR 95-98, 16 MIR 99-03, 1 MIR 99-03, 22 o Extension: o Se hace laparotomia exploradora en los estadios precoces (I a y II a ) para asegurar que no hay más afectación (bazo, p. ej.) y que el tratamiento con RT va a ser suficiente. En la laparotomía debe realizarse: o Biopsia de ganglios retroperitoneales. o Esplenectomía. o Estudio anatomo patológico del hígado. - La linfangiografía y el estudio de médula ósea se hacen previos a la laparotomía, pues si salen positivas ya no estariamos ante estadios I o II.! Signos B: mal pronostico, sobre todo pérdida de peso y fiebre.! Depleccion linfocítica: pronostico muy malo! Masa mediastínica. Cuanto mas tamaño, peor pronostico! Número de cadenas ganglionares afectadas! Aceleración de la VSG. TRATAMIENTO El tratamiento de eleccion depende totalmente del estadio de la enfermedad. Radioterapia: puede curar a >80% pacientes con enfermedad localizada; y Quimioterapia: >50% de los que presentan afectacion diseminada. Así: Radioterapia sola: Estadios I a y II a sin masa mediastínica (masa superior a un tercio del diámetro del tórax). Formas: Será tipo MANTLE (manto) para el Mediastino (II a ) Radioterapia en Y invertida, en region Abdominal Baja (III 2 ) Campos extendidos para estadio I A -Si hay recaidas: Poliquimioterapia. Complicaciones de la radioterapia MANTLE: - Síndrome de Lhermitte. - Neumonitis. - Daño miopericárdico. - Hipotiroidismo y cáncer tiroideo. Radioterapia + poliquimioterapia: Estadios I b y II b Quimioterapia sola: Estadios III a al IV a ó b 102
Poliquimioterapia: 1. MOPP a. Mostaza nitrogenada, vincristina, procarbazina y prednisona. b. Remisiones completas en el 90%. c. Efectos secundarios: i. Náuseas y vómitos. ii. Depresión medular. iii. Mielodisplasia y leucemia. iv. Infertilidad. 2. ABVD: a. Adriamicina, Bleomicina, Vinblastina y Dacarbacina. b. Porcentaje similar de remisiones completas. c. Fibrosis pulmonar en el 3% de los casos. No altera la fertilidad. 3. MOPP/ABVD: a. Efectividad parecida. b. Menos efectos secundarios pero sí puede provocar esterilidad. En Estadio III a Poliquimioterapia (con o sin RT) Excepcion al tratamiento Cuando hay masa mediastinica grande se hace RT+QT (a pesar del estadio). RECIDIVA: - ANTES DE UN AÑO: PRECOZ: o Implica resistencia. o Cambiar la pauta de quimioterapia (MOPP por ABVD, por ejemplo) - DESPUÉS DE UN AÑO: TARDIA. o No implica resistencia. o No es necesario cambiar la pauta. Sólo necesita más ciclos. 103
GAMMAPATIAS MONOCLONALES Capítulo 14 1. MIELOMA MULTIPLE CLÍNICA $ Neoplasia de Células Plasmáticas. Estas células poseen antígenos de superficie: o PCA-1: Antígeno de Celulas plasmaticas mas específico o CD 38 o CD 56 : Ag asociado a actividad NK $ Suele verse en ancianos: 60-65 años. $ Se ha relacionado con el virus del Herpes Humano tipo 8. A.: FASE INICIAL Sintoma mas frecuente: Dolor Oseo (columna) que aumenta con el Movimiento. o Anemia (suele ser Normocitica, Normocrómica) por infiltracion de médula. o Alteracion del Estado General o Infecciones de repeticion Neumonia Neumocócica o Diatesis hemorragicas o Amiloidosis, Hipercalcemia o Esplenomegalia, poco frecuente. B.: ENFERMEDAD ESTABLECIDA 1. AFECTACION OSEA o 85% casos, alteracion RADIOLÓGICA (son lesiones líticas por lo que el diagnóstico se establece por Rx Simple, teniendo menos valor la Gammagrafia con isótopos) o Lo mas frecuente: OSTEOLISIS Causas: o Factor de Necrosis Tumoral (TNF) o Factor Activador de Osteoclastos (OAF) o Localizacion mas frecuente: Cráneo. (También columna, costillas, ) $ A veces puede llegar a palparse las lesiones tumorales, sobre todo en el craneo. o Puede producirse Compresion medular por colapso vertebral. o La lisis ósea provoca hipercalcemia por lo que apareceran manifestaciones de la misma. 2. AFECTACION RENAL o Lesion Típica y más frecuente: Tubulopatía denominada RIÑON del MIELOMA: depósito de cadenas ligeras (cilindros mielomatosos) en túbulos renales. 104
o La hipercalcemia es el Factor Desencadenante de la Insuficiencia Renal en el riñón del mieloma. o La Manifestacion mas precoz de lesion tubular es el Síndrome de Fanconi del adulto (Acidosis tubular renal proximal tipo 2). o Tambien existe, aunque es menos frecuente, lesion Glomerular por Amiloidosis, que provoca Síndrome Nefrótico. $ El tipo de Mieloma que mas frecuentemente presenta amiloidosis es el Bence-Jones (esto es igual que decir que el Síndrome Nefrótico es mas frecuente en el Bence-Jones). 3. AFECTACION NEUROLOGICA Causas: -Hipercalcemia: somnolencia, debilidad, confusion, -Hiperviscosidad sanguinea: rara. Más frecuente en IgA e IgG 3 4. INFECCIONES o Lo mas frecuente es la Compresion Medular ó Radicular o Síndrome del Tunel Carpiano: por Amiloidosis o La polineuropatía suele ir asociada al Síndrome POEMS (ver más adelante) o Primera causa de Morbi-Mortalidad # 1ª: Infecciones Pulmonares por Neumococo # 2ª: Infecciones Urinarias por Bacilos gramnegativos (E. coli) # También es más frecuente la infeccion por virus varicela zoster. o Los pacientes con MM son susceptibles a las infecciones porque presentan una HipogammaGlobulinemia difusa (pese al aumento del Componente M). o Esta hipogammaglobulinemia se debe a: Descenso de la produccion de anticuerpos (Ac) Mayor destruccion de Ac normales 5. HEMORRAGIAS Con púrpura cutánea: La paraproteinemia altera los factores de la coagulación 6. NO suele haber ADENOPATIAS ni ESPLENOMEGALIA MIR 95-98, 6 MIR 99-03, 12 MIR 99-03, 25 C. FORMAS CLINICAS ESPECIALES a.:mieloma Quiescente No tiene clínica, anemia ni fracaso renal. Sí tiene todos los datos de laboratorio no pronósticos. MIR 95-98, 67 b.:leucemia de Celulas Plasmaticas Fórmula leucocitaria con más de 20% de Celulas plasmaticas en sangre periferica Muy mal pronostico c.:mieloma No Secretor Representa menos del 1% de mielomas Poca cantidad de Componente M en sangre d.:mieloma Osteoesclerótico 105
Forma parte del Sí ndrome POEMS Polineuropatia Organomegalias Endocrinopatias (DM, Amenorrea) Monoclonal Skin changes (vulgo Dermatosis) e.:plasmocitomas Localizados DIAGNÓSTICO 1)Mieloma Solitario: Más frecuente en Columna 50% evolucionan a MM 2)Plasmocitoma Extramedular -Vias respiratorias superiores y Cavidad Oral -Mejor pronostico; pocas veces evoluciona a MM Criterios para Diagnostico del MIELOMA MULTIPLE - CRITERIOS MAYORES: o Plasmocitoma en biopsia tisular. o Estudio de Médula Osea: Porcentaje de Celulas Plasmaticas: >30% en M.O. o Componente M en sangre > 3,5 g/dl o proteinuria de Bence Jones > 1 gramo/ dia - CRITERIOS MENORES: o Células plasmáticas en MO entre 10-30%. o Lesiones Osteoliticas por radiografía (no sirve la gammagrafía) o Pico monoclonal pero menor que el que significa criterio mayor. o Descenso de inmunoglobulinas normales. MIR 95-98, 77 MIR 99-03, 55 MIR 99-03, 81 Otros Datos! Gran aceleración de la VSG (>100 en la 1ª hora)! Cuerpos de Russel! Células de Mott! Celulas Flameadas, en Mieloma IgA! Anemia! Hipercalcemia! Signos de Insuficiencia Renal! Proteinuria de Bence-Jones! Hematíes aglutinados en pilas de monedas! Indice de timidina tritiada superior al 1%. TIPOS DE MIELOMA según el COMPONENTE M 1. Ig G. el mas frecuente (55%) 2. Ig A. (30%) 3. Cadenas Ligeras: Bence-Jones (15%) 4. Ig D. ( 2%) 5. Ig E. el menos frecuente 106