ARTÍCULOS DE REVISIÓN

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1 MEDISAN 2001;5(2):38-45 ARTÍCULOS DE REVISIÓN Hospital Militar Clinicoquirúrgico Docente Dr. Joaquín Castillo Duany TROMBOCITOPENIA INDUCIDA POR HEPARINA Dr. Aramís Núñez Quintana, 1 Dr. Norberto Carmenaty Campo, 2 Dr. Pedro Rafael Matos García, 3 Dr. Orestes Dominador Rodríguez Arias 4 y Dr. José Arturo De Dios Lorente 5 RESUMEN La trombocitopenia y la trombosis inducidas por heparina son complicaciones que ocurren en la práctica clínica cuando se utiliza este medicamento, capaz de producir una elevada morbilidad y mortalidad. Sobre esa base y conociendo que es un fármaco muy usado en las diferentes especialidades, se decidió hacer una revisión actualizada sobre la fisiopatología, clasificación, así como sobre elementos de interés clínico y de laboratorio para el diagnóstico y tratamiento de la trombocitopenia, además de brindar algunas opciones terapéuticas de otros anticoagulantes que pueden ser empleados cuando dicha afección ha sido causada por heparina del tipo II. Descriptores: TROMBOCITOPENIA; TROMBOSIS; HEPARINA; PLAQUETAS La heparina es un monopolisacárido de peso molecular entre y uno de los medicamentos de uso endovenoso más comúnmente empleados en pacientes hospitalizados. 1 La trombocitopenia inducida por heparina (TIH), que ocurre en 5-10 % de los enfermos tratados con ella, generalmente tiene un impacto clínico insignificante, que cede cuando el fármaco deja de administrarse. La trombocitopenia y la trombosis inducidas por heparina (TTIH), también conocido como síndrome del trombo blanco, constituye una manifestación más grave que la TIH, pues se caracteriza por la formación de un trombo plaquetario que causa oclusión vascular y puede llegar a la gangrena; y aunque esto se produce solo en % de los afectados por TIH, sus consecuencias elevan la mortalidad a 30 % y la morbilidad permanente a alrededor de %. 2, Especialista de I Grado en Hematología 2 Especialista de I Grado en Medicina Interna 3 Residente de 3er año de Angiología y Cirugía Vascular 4 Especialista de II Grado en Endocrinología. Instructor 5 Especialista de I Grado en Medicina Interna. Instructor

2 En esta revisión de la literatura médica al respecto nos propusimos actualizar lo concerniente a la fisiopatología, diagnóstico precoz y enfoque terapéutico oportuno de esta complicación, a fin de que pueda ser utilizada por todos los colegas que indican dicho medicamento en el ejercicio diario de su profesión. DESARROLLO Fisiopatología de la TIH de tipo II Se plantea que existe un mecanismo inmune creado por anticuerpos antiplaquetarios dependientes de la heparina. En 1973, Rhodes et al 2 purificaron inmunoglobulinas G (IgG) del suero de pacientes con TIH de tipo II, capaces de inducir agregación plaquetaria en presencia de heparina; pero también se han encontrado IgM e IgA. 3 La heparina forma complejos con el factor plaquetario cuatro (H-FP 4 ), el cual es reconocido por las inmunoglobulinas inducidas por el medicamento, seguida de agregación por vía del receptor Fc de la IgG (figura). Igualmente se señala la activación de las células endoteliales y recientemente se ha identificado un polimorfismo genérico del receptor Fc (Fc R His A Alelo), sugestivo de que pacientes con este polimorfismo pueden ser propensos a presentar TIH. 4, 5 Los anticuerpos inducidos por heparina son poderosos activadores plaquetarios y liberan no solo tromboxano A 2, sino micropartículas plaquetarias; estas últimas consistentes en fosfolípidos cargados negativamente con una potente actividad 3, 6, 7 procoagulante. Del mismo modo se ha informado acerca de un mecanismo no inmune de activación plaquetaria en pacientes que experimentan TIH sin exposición previa a la heparina y dejan de padecerla aunque se continúe administrando el fármaco. 2 Trombocitopenia y trombosis inducidas por heparina (TITH) o síndrome del trombo blanco Se trata de una subcategoría de TIH que evoluciona hacia la formación de trombos plaquetarios (trombo blanco), acompañada del desarrollo de procesos trombóticos venosos y arteriales (tabla 1). Las manifestaciones clínicas varían desde una isquemia ligera de las extremidades hasta la gangrena distal, infarto miocárdico agudo, accidente cerebrovascular y embolismo pulmonar. 2, 8 Los sitios más comunes de trombosis arterial son la aorta distal y la arteria iliofemoral. El embolismo pulmonar constituye el fenómeno trombótico venoso más frecuente y la causa que suele provocar el mayor número de fallecidos por TTIH. 1-3 También puede generar hemorragia masiva suprarrenal y choque. 9 Un signo clínico precoz es la necrosis cutánea por trombosis microvascular alrededor del área de inyección, si la heparina 2, 10 se administra por vía subcutánea. Diagnóstico a) Clínico 1. Descenso del recuento de plaquetas por debajo de 150 x 10 9 /L o cuando este fluctúa entre % del nivel basal después de iniciada la administración de heparina. 2. Ausencia de otras causas de trombocitopenia (medicamentos, infecciones, neoplasias, enfermedades autoinmunes). 3. El número de plaquetas retorna al valor normal luego de suspender el uso de la heparina. 4. En ausencia de trombocitopenia, la ocurrencia de un nuevo proceso trombótico o necrosis cutánea cuando comienza a administrar la heparina, debe hacer sospechar una TIH.

3 Tabla 1. Clasificación clínica de la trombocitopenia inducida por heparina (TIH) TIH de tipo I TIH de tipo II (síndrome del trombo blanco) Disminución del número Ligera ( x 10 9 /L) Frecuentemente moderada a de plaquetas severa (< 100 x 10 9 /L). Más tardío (7-10 días después Inicio Temprano (primeros 4 días) de administrada la heparina)* Frecuencia Más común Menos común Evolución si se continúa Transitoria Persistente la heparina Asociada a complicaciones Repercusión clínica Ninguna trombóticas. Mecanismos propuestos Interacción directa heparina/ plaquetas (alteración inducida por el fármaco) Excepcionalmente sangrados Inmune (mediadas por anticuerpos) * Cuando al paciente ha recibido previamente heparina, el inicio es más temprano. b) De laboratorio Se han evaluado numerosas pruebas biológicas para el diagnóstico de la TIH de tipo II (tabla 2), pero numerosos autores plantean que ninguna de las existentes hasta el momento es específico, por lo que el criterio clínico sigue siendo decisivo. En trabajos más recientes se afirma que el test de liberación de serotonina tiene una alta especificidad (99 %) y sensibilidad (65-94 %) en el diagnóstico, aunque también la desventaja del uso de radioisótopos, por lo que no está disponible en todos los laboratorios. 2 Tratamiento Principios generales: Primer paso: Interrumpir inmediatamente la administración de heparina por todas las vías. No utilizar heparina con bajo peso molecular por reacción cruzada. 15 Segundo paso: Usar otro anticoagulante si se mantiene el riesgo tromboembólico o existe un proceso trombótico establecido, o ambos. Tercer paso: Evaluar el empleo de tratamiento fibrinolítico (trombolíticos) y cirugía de forma particular. No transfundir plaquetas, salvo ante la presencia de una hemorragia profusa.

4 Tabla 2. Diagnóstico biológico de la TIH de tipo II Test Principio Ventajas Desventajas Test de agresión plaquetaria (PAT) Liberación de serotonina (SRA) Activación plaquetaria inducida por heparina (HIPA) IgG asociada a plaquetas (PA-IgG) En presencia de suero de pacientes con TIH de tipo II, las plaquetas son agregadas a bajas concentraciones de heparina (0,5 µ/ml), pero no así a elevadas (100 µ/ml). - Posible en muchos laboratorios - Buena especificidad (90 %) El suero de pacientes - Buena especificidad con TIH de tipo II induce (99 %) liberación de se-- Buena sensibilidad rotonina radiactiva (65-94 %) (14C-serotonina) en presencia de bajas dosis de heparina, pero no de altas. Evaluación visual de la activación plaquetaria inducida por heparina. FP 4 /heparina (ELISA) No depende del tiempo de las plaquetas. Generación de micropartículas derivadas de plaquetas Luminoagregometría Las micropartículas son detectadas con el anticuerpo monoclonal FITC- anti GP-Ib y la citometría de flujo. Muestra la liberación de serotonina, medida con ATP y detectada luciferín-lucife- con rasa. - Insuficiente sensibilidad (35-81 %). - Los resultados dependen de la respuesta plaquetaria. - Requiere radioisótopos. - Los resultados dependen de la respuesta plaquetaria. - Rapidez -Buena sensibilidad en unos centros, pero otros han fallado en la reproducción de - Puede ser usado en muestras ex vivo. -No requiere radioisótopos. estos resultados (lectura subjetiva). - Sensibilidad variable - Test inespecífico - Experiencia clínica limitada - Experimental - Experimental

5 A. Otros anticoagulantes que pueden ser prescritos en caso de TIH, tipo II. Argatroban: Inhibidor directo de 2, 16 la trombina. Hirudina recombinante (R-hirudina): Efecto antitrombínico que depende de la presencia de antitrombina III (AT-III). 17 Danaparoid: Droga similar a la heparina, que requiere de AT-III y cofactor II de la heparina para su eficacia terapéutica. 2 Ancrod: Produce clivaje del fibrinopéptido A del fibrinógeno. 2 Abxicimab: Inhibidor de la glicoproteína plaquetaria II b/iiia, vía final de la agregación plaqueta- ria. 18 Fibrinolíticos (trombolíticos): Urokinasa o streptokinasa. B. Otras posibilidades terapéuticas Plasmaféresis: Remueve anticuerpos IgG asociados a la heparina. Cirugía: Incluye uso de filtro de vena cava inferior para prevenir el tromboembolismo pulmonar. Conducta ante una TIH de tipo II Trombocitopenia solamente: Trombosis con trombocitopenia o sin ella Medidas 1. Descontinuar el uso de heparina. 2. Investigar rápidamente otras causas. 3. Sustituir por otro anticoagulante si el riesgo tromboembólico inicial lo exige. 4. Buscar proceso trombótico (incluidas venas profundas) durante 3-5 días. 5. Ordenar test de anticuerpos plaquetarios inducidos por heparina. 6. Mantener el recuento de plaquetas cada 12 horas hasta la recuperación y luego diario hasta la normalización. 1. Suspender la heparina. 2. Aplicar tratamiento anticoagulante. 3. Utilizar drogas trombolíticas o cirugía, o ambas. 4. Indicar prueba de anticuerpos antiplaquetarios. De todo lo anterior se infiere la imperiosidad de que los médicos conozcan los elementos clínicos y psicopatológicos más importantes de estas afecciones, a fin de poder establecer un diagnóstico precoz y un tratamiento oportuno, encaminado a disminuir la morbilidad y mortalidad por el uso de este medicamento tan necesario.

6 Figura. Modelo hipotético de la fisiopatología de TIH Tipo II y trombosis relacionada

7 ABSTRACT Thrombocytopenia Induced by Heparin Thrombocytopenia and thrombosis induced by heparin are complications ocurring in the clinical practice when using this drug, which can produce a high morbidity and mortality. Considering and knowing that it is a drug widely used in different specialties, it was decided to make an updating review on pathophysiology, classification, as well as elements of laboratory and clinical interest for diagnosis and treatment of thrombocytopenia, in addition to provide some therapeutic options of other anticoagulants, which can be used when this affection has been caused by the type II heparin. Subject headings: THROMBOCYTOPENIA; THROMBOSIS; HEPARIN; BLOOD PLATELETS REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1. Aster RH. Heparin induced thrombocytopenia and thrombosis. N Engl Med 1995;332: Ananthasubramaniam K, Shurafa M, Prasad A. Heparin induced thrombocytopenia and thrombosis. Prog Cardiovasc Dis 2000;42(4): Arepally G, Mc Kenzies S, Ponez M, Cines D. Inmunoglobulin (Ig) G subclass response in patients with heparin associated thrombocytopenia (HAT). Thromb Haemost 1995;73: Chong BH, Pilgrins RL, Cooley MA, Chesterman CN. Increased expression of platelet IgG Fc receptors in inmune heparin induced thrombocytopenia. Blood 1993;81: Kelton JG, Smith JW, Warkentin TE, Hayward CP, Denomme GA, Horsewood P. Immunoglobulin G from patients with heparin induced thrombocytopenia bind to a complex of heparin and platelet factor 4. Blood 1994;83: Warkentin TE, Hayward CP, Boshkov LK. Sera from patients with heparin induced thrombocytopenia generate platelet derived microparticles with procoagulant activity: an explanation for the thrombotic complications of heparin induced thrombocytopenia. Blood 1994;84: Visentin GP, Ford SE, Scott JP, Aster RM. Antibodies from patients with heparin induced thrombocytopenia and thrombosis are specific for platelet factor 4 completed with heparin or bound to endothelial cells?. J Clin Invest 1994;93: Warkentin TE, Elavathil IJ, Hayward CP. Pathogenesis of venous limb gangrene with heparin associated thrombocytopenia. Ann Int Med 1987;127: Ernest D, Fisher D. Heparin induced thrombocytopenia complicated by bilateral adrenal haemorrhage. Intens Care Med 1991;17: Hunter JB, Lonsdale RJ, Wenham PW, Frostick CP. Heparin induced thrombosis: an important complication of heparin prophylaxis for thromboembolic disease in surgery. Br Med J 1993;307: Chong BH, Burgess J, Ismail F. The clinical usefulness of the platelet aggregation test for the diagnosis of heparin induced thrombocytopenia. Thromb Haemost 1993;69:

8 12. Potevin F, Leerubier C, Amiral J, Horellon MH, Conard J, Etalay J. Laboratory diagnosis of heparin induced thrombocytopenia. Comparison of platelet aggregation test and platelet factor 4/heparin enzyme linked immunosorbent assay. Thromb Haemost 1995;73: Stewaert MW, Etches WS, Boshkov LR, Gordon FA. Heparin induced thrombocytopenia (HIT): an improved method of detection based on lumi-aggregometry. Blood 1994;83 (Suppl 10): Warkentin TE, Russett JI, Johnston M. Warfarin treatment of deep vein thrombosis complicating heparin-induced thrombocytopenia (HIT) is a risk factor for initiation of venous limb gangrene: report of nine patients implicating the interacting procoagulant effects of two anticoagulant agents. Thromb Haemost 1995;73: Warkentin TE, Levine ME, Hirsh J. Heparin induced thrombocytopenia in patients treated with low molecular weight heparin or unfractionated heparin. N Engl J Med 1995;232: Becker JC, Hurstine MJ, Joffrion IL. Clinical effect of concurrent warfarin therapy on the efficacy of Argatroban therapy in heparin induced thrombocytopenia. Blood 1998;90(10): Janssens U, Greinacher A. Recombinant Hirudin in the treatment of heparin induced thrombocytopenia (HIT) type II. J Am Coll Cardiol 1998;31(2): Foneed J, Yang L, Jeske WP. Glycoprotein IIb/IIIa inhibitors to prevent heparin mediated platelet activation in heparin induced thrombocytopenia. Blood 1998;90: Dr. Orestes Dominador Rodríguez Arias. Edificio 29, bloque 1, Apto. 2, Rajayoga. Santiago de Cuba