ÍNDICE. Carta del Presidente. Presentación de la compañía. La enfermedad de Alzheimer

Transcripción

1 MEMORIA ANUAL 28

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3 ÍNDICE Carta del Presidente Presentación de la compañía La enfermedad de Alzheimer Proyectos de Investigación y Desrrollo 4.1 Inhibidores de la fosforilación de la proteína tau NP Inhibidores de la amiloidosis NP Neuroprotección 4.4 Estudio de la capacidad regenerativa de la glía envolvente 4.5 Pipeline Propiedad Intelectual Colaboradores Cuentas anuales Información Corporativa

4 También con NP12 se han dado los pasos necesarios para el inicio en el primer semestre de 29 de un estudio de Fase II en una segunda indicación, Parálisis Supranuclear Progresiva (PSP). PSP es un trastorno neurodegenerativo de baja prevalencia (es una enferemedad rara) que se manifiesta clínicamente por bradicinesia, trastornos de la marcha, disfunción oculomotora, disartia, disfagia y deterioro mental, y patologicamante por depósitos cerebrales de tau hiperfosforilada. Esta enfermedad, muy incapacitante, no dispone por el momento tratamiento eficaz. Nuestros esfuerzos irán dirigidos, también en este caso, a la búsqueda de un tratamiento modificador del curso neurodegenerativo. El segundo compuesto de la Compañía, NP61, ha completado este año el programa previsto con la autorización en septiembre de un segundo ensayo de Fase I en Reino Unido y la puesta en marcha de este estudio en el último trimestre del año. 1 CARTA DEL PRESIDENTE Estimados accionistas, El año 28 ha sido un año de consolidación de resultados derivados del trabajo que venimos realizando desde el origen de la compañía en el año 2 y que ha marcado un antes y un después por diversas circunstancias. Como saben, en septiembre de 28 esta compañía cambió su nombre por NOSCIRA, según acuerdo de la Junta General de Accionistas celebrada el 18 de Junio. El proceso de cambio ha tenido como objetivo la identificación de una nueva denominación social con proyección internacional; única y distintiva y registrable en la Unión Europea, EEUU y Japón. Este cambio ha formado parte de los hechos que han dado lugar a una nueva etapa de la compañía con la consecución de un hito histórico para NOSCIRA: la entrada en Fase II de nuestro primer compuesto, NP12. En diciembre se presentó la solicitud de realización de este ensayo clínico en Austria y Alemania para inicio del tratamiento en pacientes con enfermedad de Alzheimer. Continuando con NP12, es destacable también la participación en este año de Noscira en el Congreso Internacional para la Enfermedad de Alzheimer (ICAD International Conference on Alzheimer Disease) celebrado en Chicago los días 26 a 31 de Julio. En él se presentaron los resultados obtenidos tras la administración de NP12 a un ratón doble transgénico como modelo de la enfermedad de Alzheimer. Se ha comprobado que NP12 en modelos animales mejora el rendimiento cognitivo y disminuye los depósitos de amiloide, la hiperfosforilación y agregación de tau, la neuroinflamación y, lo que es más importante, la pérdida de neuronas (causa última del cuadro de deterioro clínico progresivo y extenso), todos ellos determinantes asociados a la Enfermedad de Alzheimer. La consistencia de estos hallazgos avala las expectativas de que NP 12 produzca un efecto modificador de la enfermedad de Alzheimer cuando se administre a los pacientes. NP12 se configura como el único compuesto descrito hasta la fecha capaz de actuar sobre todas las lesiones fisiopatológicas asociadas a la Enfermedad de Alzheimer. En cuanto a otras líneas de investigación activas en Noscira, recientemente hemos aislado e identificado una familia de moléculas de origen marino con capacidad de inhibir la formación del péptido amiloide, cuya agregación anormal (proceso amiloidogénico) conduce a la formación de las placas seniles constituyendo una de las dos lesiones características de la enfermedad de Alzheimer. Se trata de un mecanismo de acción altamente novedoso como es la activación de la alfasecretasa, un enzima (proteasa) de la vía no amiloidogénica. Durante este tiempo se ha establecido un sólido programa de química médica de optimización de prototipos con el objetivo de conseguir compuestos con mayor actividad y mejores propiedades de Administración; Distribución; Metabolismo y Excreción (ADME) para el organismo. Actualmente se dispone de un número importante de análogos con un patrón de actividad potente y propiedades ADME mejoradas y es nuestra intención seguir trabajando en esta línea tan novedosa en el próximo año hasta conseguir seleccionar un candidato para desarrollo. En cuanto al proyecto de Terapia Celular con Glía Olfatoria Envolvente para el tratamiento de lesiones medulares, el 11 de diciembre, hemos presentado el proyecto a la EMEA (Agencia Europea del Medicamento) en Londres para buscar soporte a su desarrollo. Dada la envergadura del proyecto y las necesidades de priorización de los recursos económicos de la compañía hemos solicitado ayuda económica europea en forma de un proyecto de investigación para su completa financiación. Como consecuencia de nuestra actividad investigadora el portfolio de patentes se ha reforzado este año hasta incluir, en este momento, una cartera activa de 26 familias de patentes, con un total de casi 3 expedientes individuales, de los que más de 1 son patentes concedidas, y el resto en tramitación. Desde el punto de vista financiero, teníamos planeado una salida a bolsa una vez que NP12 alcanzara la Fase II, hecho que ocurrió en Noviembre. Sin embargo, la situación de los mercados en ese momento desaconsejaba esta operación, por lo que el Consejo decidió finalmente realizar una ampliación de capital, vía colocación privada, en el inicio del año 29. La Sociedad ha llevado a cabo un plan de transición para su adaptación a la nueva normativa contable. Los Gastos de Explotación alcanzaron en el ejercicio 15,4 millones de euros, de los cuales el 87,7% se destinó a Investigación y Desarrollo, con un aumento de,3 millones de euros respecto al ejercicio anterior y un consumo neto de liquidez fue de 11,1 millones de euros. Sin embargo, nos hemos mantenido un 14% por debajo del presupuesto de acuerdo a una política de contención del gasto y del ligero retraso en el inicio de los ensayos clínicos previstos asociados a los trámites administrativos que debemos superar en cada momento y que cada vez son más complejos. Termino esta revisión del año con mi agradecimiento a todo el personal de Noscira, a nuestros colaboradores, académicos y no académicos, a los consejeros, al personal del resto de las compañías del grupo que colaboran con Noscira y a ustedes sus accionistas, por su confianza y entrega en nuestro proyecto. José María Fernández SousaFaro 2 3

5 2. PRESENTACIÓN DE LA COMPAÑÍA Compañía biofarmacéutica dedicada a la investigación y desarrollo de fármacos innovadores para el tratamiento y prevención de enfermedades del sistema nervioso. Desde su constitución en el año 2, la compañía ha centrado su actividad en la enfermedad de Alzheimer, concretamente en la búsqueda de nuevas aproximaciones que permitan detener el curso neurodegenerativo de la enfermedad. Nuestra estrategia combina una plataforma única, altamente especializada, de cribado primario de muestras marinas, con un potente esfuerzo de optimización química para convertir los compuestos identificados con actividad biológica en candidatos a desarrollo toxicológico y clínico. Para ello Noscira dispone de acceso exclusivo a la librería de muestras marinas propiedad de Pharmamar, con más de 6. especies en su haber. La plantilla actual de Noscira está constituida por 68 empleados, de los cuales más de un 8% son personal altamente cualificado dedicado a I+D. Actualmente, Noscira tiene en activo las siguientes líneas de investigación: Inhibidores de la fosforilación de la proteína tau. Inhibidores de la amiloidosis. Neuroprotección. Estudio de la capacidad regenerativa de la glía envolvente. Otros proyectos en fases más tempranas de identificación, optimización o caracterización en enfermedades neurodegenerativas. 4 5

6 3. LA ENFERMEDAD DE ALZHEIMER La enfermedad de Alzheimer (EA) es una enfermedad neurodegenerativa caracterizada clínicamente por la pérdida progresiva de funciones cognitivas, especialmente la memoria en fases iniciales, e histopatológicamente por depósitos de péptido ß amiloide en forma de placas seniles neuríticas en la corteza cerebral y la sustancia gris subcortical y de proteína tau en forma de ovillos neurofibrilares intraneuronales. Se estima que alrededor de 26 millones de personas están afectadas por EA en el mundo. La prevalencia (número de casos sobre el total de población), de esta enfermedad pasará en los siete grandes mercados del 2, % en 26 al 2,2% en 212, como consecuencia del aumento progresivo de la esperanza de vida y la mejora de la asistencia sanitaria y de las técnicas de diagnóstico. La tasa media actual de diagnóstico en estos siete mercados es sólo del 56 % y de ellos tan solo el 66 % de los casos diagnosticados recibe tratamiento. Se calcula que el número de enfermos de EA en el mundo se triplicará para el año 25. Aunque existe una importante variabilidad de datos entre las distintas fuentes debido principalmente a una baja tasa de diagnóstico, podemos estimar que el número de pacientes con EA en estos siete países se sitúa en torno a 14 millones, de los cuales el 46% corresponden a Europa. La mayoría de los casos se da en personas mayores de 6 años y la incidencia de la EA aumenta sustancialmente con la edad. Se estima que el 24% de la población mayor de 85 años padece enfermedad de Alzheimer. La EA es más frecuente en las mujeres (quizá por la mayor esperanza de vida, aunque el sexo femenino parece ser un factor de riesgo en sí) y supone más del 65% de las demencias en personas de edad avanzada. La demencia vascular y la EA coexisten en un 15% de los casos. La EA es debida a una anomalía genética de herencia autosómica dominante en solo el 5% de los casos. Sin embargo, su causa es desconocida en todos los demás que son esporádicos, aunque se conocen algunos determinantes genéticos de riesgo y cierta tendencia a la agregación familiar. La enfermedad evoluciona lentamente y el deterioro cognitivo progresivo en estos pacientes es inevitable, pero la velocidad de progresión varía mucho de unos pacientes a otros y a veces los síntomas se mantienen más o menos estacionarios durante un tiempo. Se distinguen tres fases clínicas: estadío precoz en el que predominan los trastornos cognitivos, estadío intermedio en el que se asocian trastornos de conducta y defectos funcionales crecientes, y estadío grave en el que la dependencia del paciente llega a ser completa. La supervivencia varía entre 2 y 2 años, con una media de 1 años. El tratamiento actual de la Enfermedad de Alzheimer es un tratamiento sintomático, con mejorías ligeras, eficaz solo durante un breve período de tiempo. Existen dos grupos de medicamentos en el mercado, clasificados según su mecanismo de acción: Inhibidores de acetilcolinesterasa o anticolinesterásicos. Antagonistas del receptor de NMDA. Los modestos efectos terapéuticos de estos medicamentos, únicos fármacos actualmente registrados para la EA, son apreciables sólo durante un corto periodo de tiempo. Transcurridos pocos meses, el curso progresivo de la enfermedad retorna de nuevo. Este fenómeno es indicativo de que la acción de estos fármacos es meramente sintomática ya que afecta sólo a un aspecto del proceso degenerativo: el trastorno en algún sistema neurotransmisor, pero sin resolver o corregir sus determinantes fisiopatológicos principales. Al cabo de semanas o meses reaparece el empeoramiento previo debido a la persistencia del proceso degenerativo subyacente. No existen tratamientos que puedan retrasar o modificar el curso de la enfermedad. Es preciso desarrollar un fármaco que produzca un efecto sustantivo sobre el proceso degenerativo causante de la EA y que modifique de forma apreciable y sostenida su curso evolutivo. Un fármaco de estas características debe cambiar el perfil de progresión de la EA y reducir (o eventualmente eliminar) la pendiente de su deterioro global. El objetivo de Noscira es desarrollar un tratamiento modificador del progreso de la enfermedad, que pueda ralentizar o frenar el proceso degenerativo y que produzca a través de distintas vías una mejora cognitiva y funcional en el paciente. La complejidad del proceso de la enfermedad y el desconocimiento de su etilogía nos han llevado a desarrollar distintas vías de aproximación a su tratamiento, que constituirán tratamientos únicos o concomitantes, según el estadío de la enfermedad y la afectación de cada paciente. 6 7

7 4. PROYECTOS DE INVESTIGACIÓN Y DESARROLLO Desde su fundación, Noscira tiene en marcha diferentes programas de investigación dirigidos a descubrir fármacos innovadores que puedan actuar sobre los mecanismos críticos involucrados en la patología de las enfermedades neurodegenerativas. La mayoría de nuestros proyectos están centrados en la enfermedad de Alzheimer. Buscamos diferentes dianas que se complementen y actúen en las distintas alteraciones que sufren los cerebros afectados por esta patología. Nuestro objetivo es ofrecer una terapia combinada y lo más completa posible para asegurar una mejora sustancial en la calidad de vida de los pacientes. Durante el año 28 se ha producido un gran hito en la historia de la compañía: el inicio de la fase II de NP12, nuestro primer compuesto, que ha comenzado a administrarse a pacientes a comienzo de 29, una vez finalizada la fase I de administración a 16 voluntarios sanos. NP61 ha finalizado además los estudios de dosis única, en los se han tratado más de 76 voluntarios sanos en dosis escalada con la ausencia de efectos adversos relevantes. A continuación se describen los proyectos de investigación y desarrollo de la compañía y los avances en el año

8 4.1 Inhibidores de la fosforilación de la proteína tau NP12 La hiperfosforilación de la proteína tau es un proceso anómalo presente en varias enfermedades neurodegenerativas denominadas en su conjunto tauopatías, tales como la enfermedad de Alzheimer (EA), enfermedad de Pick, parálisis supranuclear progresiva, degeneración corticobasal, distrofia miotónica, etc. La proteína tau está asociada a los microtúbulos del citoesqueleto neuronal y su hiperfosforilación provoca su desestabilización y la alteración del transporte axonal. Este proceso de hiperfosforilación se produce por una ruptura del equilibrio dinámico de regulación existente entre las proteínfosfatasas y las proteínquinasas que actúan sobre tau. De hecho, numerosos datos indican que alguna de estas proteínquinasas están sobreexpresadas en la mayoría de las patologías anteriormente mencionadas. Por tanto, la inhibición de este proceso de hiperfosforilación podría ser una excelente vía de tratamiento para la EA. La glicógeno sintasa quinasa 3 (GSK3) es un enzima que juega un papel importante en numerosos procesos de señalización celular cuya desregulación parece estar implicada en diversas patologías neurodegenerativas. GSK3 fosforila en múltiples sitios a la proteína tau. Su sobreexpresión en el cerebro de ratones transgénicos provoca la hiperfosforilación de tau, que se traduce en un proceso de neurodegeración y en cambios en animillos procesos de memoria y aprendizaje. Su nivel de expresión y actividad están incrementados en el cerebro de enfermos de EA conforme aumenta la acumulación de ovillos neurofibrilares intracelulares. Todas estas evidencias, señalan a GSK3 como la principal enzima responsable de la hiperfosforilación anormal de la proteína tau. Recientemente, se ha demostrado que GSK3 se encuentra también implicada en la formación de péptido ßamiloide a través de un mecanismo molecular todavía no bien conocido. Así pues, GSK3 es una diana terapéutica innovadora y muy prometedora para el tratamiento de la EA, por estar implicada en los dos principales procesos bioquímicos causantes de la neurodegeneración en los enfermos de EA. Por tanto, la búsqueda de inhibidores de la fosforilación de la proteína tau, y en concreto de inhibidores de GSK3ß, es una buena aproximación terapéutica para la investigación, desarrollo y posterior comercialización de fármacos modificadores de la enfermedad de Alzheimer. Noscira posee un inhibidor de GSK3 en fase II de desarrollo clínico y una amplia cartera adicional de compuestos con actividad inhibitoria de GSK3, procedentes de los programas de cribado de muestras marianas, con potencial aplicación en enfermedad de Alzheimer y otras indicaciones relacionadas con GSK3, como NP613. NP12 es una molécula pequeña procedente de un programa de diseño racional, perteneciente a la familia de las tiadiazolidindionas (TDZDs), los primeros inhibidores de GSK3 no competitivos con ATP descritos. El desarrollo de NP12 ofrece una nueva aproximación en el tratamiento de la EA y otras enfermedades neurodegenerativas dado su potencial efecto modificador de la enfermedad a nivel de los dos principales procesos celulares causantes de la patología, la hiperfosforilación de tau y la agregación de ßamiloide. NP12 tiene una actividad inhibitoria de GSK3 moderada. Sus características farmacológicas más notables son la inhibición ATPno competitiva del enzima, la disminución de la fosforilación de la proteína tau en cultivo celular de neuroblastoma humano y la disminución de la fosforilación de la proteína tau in vivo tras administración oral durante 21 días a ratones Tet/GSK3ß, que hiperexpresan condicionalmente GSK3 en hipocampo. Este compuesto administrado por vía oral durante 21 días a un modelo transgénico happxps1 ha reducido los niveles cerebrales de Aß14 y 142 soluble y agregado y aumentado el rendimiento cognitivo de los ratones en el test de reconocimiento de objetos. En un tercer modelo doble transgénico happxtau NP12 produjo mejoría del rendimiento cognitivo, reducción de los depósitos de amiloide y tau, y menor gliosis y pérdida neuronal. NP12 posee además un potente efecto neuroprotector con reducción de la neuroinflamación, tanto en diversos modelos in vitro (cultivos primarios de neuronas, astrocitos y glía), como en modelos ex vivo e in vivo, lo que supone una ventaja adicional en su potencial farmacológico. NP12 ha completado todas las evaluaciones toxicológicas requeridas para el desarrollo de los ensayos clínicos de Fase I y II. En mayo de 26 se inició el desarrollo clínico de NP12 para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, con el objetivo de probar la seguridad y examinar la farmacocinética del compuesto. De 26 a 28 se han completado un primer estudio doble ciego de dosis única ascendente, en el que se administró por primera vez NP12 a 52 humanos voluntarios sanos, un ensayo doble ciego de dosis múltiple ascendente, en el que se administró NP12 a 44 hombres y mujeres mayores sanos durante 5 días y un estudio de 14 días de dosis múltiple en el que se administró NP12 a 54 hombres y mujeres sanos. En diciembre de 28 se ha iniciado el primer estudio en pacientes en Alemania, que se desarrollará a lo largo de

9 4.2 Inhibidores de la de la amiloidosis 12 La segunda de las lesiones características de la EA es la formación de placas seniles extracelulares cuyo componente principal es el péptido ßamiloide. En condiciones fisiológicas, la proteína precursora del amiloide (APP) es procesada mayoritariamente por el enzima secretasa generando péptidos solubles con propiedades tróficas vitales para la supervivencia neuronal. Sin embargo, en condiciones patológicas, APP es degradada en gran medida por la acción sucesiva de dos enzimas, ß y secretasa, generando el péptido ßamiloide, de 4 o 42 aminoácidos, que es soluble en el medio celular. Diferentes agentes endógenos, como cambios en el ph, interacción con proteínas, etc..., producen un cambio conformacional en dicho péptido que adopta una estructura de láminas ß y forma agregados insolubles extracelulares. Según la hipótesis de la cascada amiloide, basada en numerosas evidencias patológicas y genéticas, estos agregados de ßamiloide suponen la primera etapa de la cascada patogénica que provoca la muerte neuronal y la demencia. Han surgido diferentes aproximaciones terapéuticas basadas en dicha hipótesis que buscan la regulación de la producción y/o agregación de ßamiloide. Una de estas líneas de investigación propone la modulación de una función nocolinérgica del enzima acetilcolinesterasa (AChE) consistente en la formación del complejo AChEAß al comienzo del proceso amiloidogénico. De hecho, se ha demostrado recientemente la participación del sitio periférico aniónico de AChE en el proceso patológico de agregación de ßamiloide. AChE podría funcionar como chaperona estimulando el cambio conformacional del péptido amiloide a una estructura de láminaß con capacidad de agregación. Por tanto, compuestos inhibidores duales de AChE podrían producir en la EA una mejora sintomática asociada al aumento del neurotransmisor acetilcolina por la inhibición del sitio catalítico, sino también una reducción en el proceso neurodegenerativo asociado al reducir la formación de placas amiloides mediante su interacción con el sitio periférico del enzima. En este contexto, Noscira está desarrollando el compuesto NP61 como modulador de la agregación del ßamiloide para el tratamiento de pacientes con EA, con el potencial de ofrecer un efecto modificador del curso de la enfermedad junto a un efecto sintomático de mejora cognitiva del enfermo. Además, Noscira es propietaria de tres familias de compuestos diferentes con propiedades farmacológicas similares y estructuras relacionadas, de las que ha seleccionado otros posibles candidatos para garantizar el éxito del desarrollo de esta línea de investigación. Por otro lado, dentro de esta línea de investigación, nació hace unos años el proyecto de búsqueda de inhibidores selectivos de BACE (ßsecretasa). La ßsecretasa es una de las dos proteasas implicadas en la producción del péptido amiloide a partir del procesamiento de APP. La inhibición de la ßsecretasa puede ser una intervención farmacológica capaz de disminuir la producción del péptido ßamiloide y por tanto reducir el acumulo de las placas seniles. Se han identificado varias moléculas derivadas de compuestos de origen marino capaces de inhibir este enzima y que se encuentran en fases avanzadas de caracterización in vivo. Dentro del programa de inhibidores de la amiloidosis, la compañía investiga activamente activadores de secretasa. Uno de los compuestos identificados como atizador de secretasa, NP17, ha iniciado la fase de desarrollo, tras comprobar su actividad in vivo NP61 NP61 es una molécula pequeña procedente de programas de diseño racional de fármacos y síntesis orgánica, que actúa como modulador de la cascada amiloide y que presenta, por tanto, un papel importante como potencial agente modificador de la enfermedad de Alzheimer, a través de su doble actividad sobre la formación y agregación de péptido ßamiloide y como inhibidor del enzima acetilcolinesterasa (AChE). Las propiedades farmacológicas de NP61 fueron investigadas utilizando ensayos celulares in vitro. El efecto del compuesto sobre el metabolismo de APP se estudió en tres líneas celulares transfectadas con APP, mostrando una inhibición significativa de la secreción del péptido ßamiloide. También se demostraron las propiedades inhibitorias del NP61 sobre el enzima AChE in vitro. Además, la prueba de concepto in vivo llevada a cabo en modelos animales transgénicos que sobreexpresan APP humana, mostró una drástica reducción de la placa amiloide en el cerebro de los animales y una mejora de la capacidad cognitiva tras el tratamiento crónico con el compuesto por administración oral durante tres meses. NP61 ha completado todas las evaluaciones toxicológicas requeridas para iniciar el desarrollo de los estudios clínicos de fase I. Se llevaron a cabo estudios de toxicocinética en modelos animales, estudios de genética toxicológica y estudios de ADME, cuyos datos permitieron definir una dosis segura para el primer ensayo clínico en humanos. En abril de 27, se inició el desarrollo clínico de NP61. El primer ensayo clínico en humanos de dosis única ascendente ha tenido como objetivo principal probar la seguridad y la farmacocinética del compuesto en voluntarios jóvenes y mayores. En 28 se ha completado un segundo estudio de fase I en 24 voluntarios. Los resultados del ensayo han demostrado la ausencia de efectos adversos relevantes, lo que permitirá continuar el programa de desarrollo de NP61 a largo de

10 4.4 Estudio de la capacidad regenerativa de la glía envolvente Una de las líneas de investigación más prometedoras para la regeneración de axones dañados en el sistema nervioso central, que actualmente recibe mayor atención por parte de Noscira, es la utilización de células de la glía envolvente procedentes del bulbo olfatorio. 4.3 Neuroprotección El proyecto de búsqueda de neuroprotectores nació con la idea de buscar una actividad complementaria a todas las demás con aplicación en la EA y en otras patologías neurodegenerativas. Buscamos diferentes tipos de actividad neuroprotectora bien de forma aislada, bien como complemento de otra actividad principal. El programa se origina a partir del cribado de nuestra colección de miles de extractos de organismos marinos buscando compuestos naturales con actividad neuroprotectora en células de neuroblastoma humano frente a compuestos tóxicos extracelulares. Uno de estos extractos, procedente de un microorganismo, mostró una potente actividad en ensayos celulares, por lo que fue aislado y elucidado estructuralmente. Este compuesto, es capaz de proteger células de neuroblastoma humano de la muerte celular inducida por compuestos tóxicos como el H 2 O 2, la 6hidroxidopamina y el Aß Además, el mismo compuesto puede inhibir la secreción de péptido ßamiloide en diferentes líneas celulares transfectadas de forma estable. Al mismo tiempo se ha desarrollado un programa de química médica para la optimización de prototipos para obtener compuestos con mayor actividad y mejores propiedades ADME. Actualmente, tenemos un número importante de análogos con un patrón de actividad similar, potencias en el rango nanomolar en cultivos celulares y propiedades ADME mejoradas. También se están determinando parámetros farmacocinéticos de estos compuestos en diferentes especies de roedores. Cabe destacar que uno de estos compuestos ha sido ensayado in vivo en un modelo animal de la enfermedad de Parkinson, y los resultados muestran un efecto neuroprotector significativo en las neuronas dopaminérgicas de la substantia nigra. Se han realizado estudios de mecanismo de acción in vitro e in vivo y han sido planificadas nuevas líneas de investigación in vivo en otros modelos animales, con el fin de iniciar toxicología preclínica en 29 con el candidato seleccionado. Hace ya unos 75 años que Santiago Ramón y Cajal demostró que las neuronas del sistema nervioso central (SNC) de los mamíferos adultos tiene muy poca capacidad de regeneración en respuesta a lesiones, mientras que las del sistema nervioso periférico (SNP) presentan una notable capacidad de regeneración espontánea debida, entre otros factores, a las peculiaridades características de las células de Schwann que envuelven a los axones y que proporcionan un entorno permisivo al crecimiento axonal. Por el contrario, los axones dañados en el SNC son incapaces de crecer de nuevo, debido a que el tipo de célula de glía que les rodea crea un entorno no permisivo, formando en el sitio de la lesión una cicatriz glial constituida por microglía y astroglía, que son fuente de un buen número de moléculas inhibidoras del crecimiento axonal. Estas observaciones han estimulado en los últimos años el interés por el uso de transplantes celulares como una estrategia terapéutica esperanzadora para reparar diversas patologías del SNC. Aunque los resultados con células de Schwann han sido prometedores, la regeneración obtenida es incompleta, revelando la necesidad de una búsqueda de mediadores más efectivos de la regeneración axonal como los proporcionados por las células de la glía envolvente del bulbo olfatorio. El bulbo olfatorio de los mamíferos tiene unas propiedades muy particulares dentro del SNC. A lo largo de toda la vida del individuo, células progenitoras presentes en el neuroepitelio olfatorio dan lugar a neuronas sensoriales olfatorias que producen axones que se extienden hasta el SNC y establecen las conexiones adecuadas en la capa glomerular del bulbo olfatorio. El crecimiento de dichos axones es posible gracias, entre otros factores, a que están rodeados por un tipo especial de células gliales, la glía envolvente olfatoria (GEO), ya descritas por Golgi hace unos 125 años. La capacidad de las GEO para promover el crecimiento axonal ha sido ampliamente demostrada en modelos celulares de regeneración, pero lo que les hace especialmente interesantes es que son capaces de promover la regeneración axonal in vivo. Las GEO son incluso capaces de migrar con el axón en crecimiento y proporcionar de esa manera un microambiente favorable para la regeneración en el SNC. Dentro de este contexto, Noscira colabora activamente con el grupo del Prof. Jesús Avila, del Centro de Biología Molecular Severo Ochoa de Madrid, para el desarrollo de líneas celulares clonales de GEO con capacidad regeneradora como potencial estrategia terapéutica para los casos de lesiones medulares. En 27 y 28 se ha trabajado activamente en la industrialización y validación del proceso de producción de las células y en los pasos previos al inicio de la toxicología preclínica. Los trabajos llevados a cabo en Estados Unidos han demostrado que las células pueden expandirse en un proceso preindustrial. Así mismo, y lo que es más importante, que las células no pierden su capacidad regenerativa. Se trata de un hito relevante que abre puertas para que el proyecto avance en el próximo año, en el que se acometerán las siguientes fases del proceso de industrialización

11 5. PROPIEDAD INTELECTUAL E INDUSTRIAL 4.5 Pipeline Noscira tiene un programa activo de investigación y desarrollo dirigido a la identificación de compuestos novedosos para el tratamiento de enfermedades del Sistema Nervioso. Siendo consciente de la importancia de los derechos de Propiedad Industrial e Intelectual en las industrias farmacéutica y biotecnológica, Noscira ha establecido una estrategia de patentes ambiciosa, a nivel mundial. El portfolio de Propiedad Industrial de Noscira proviene principalmente de tecnología desarrollada internamente, aunque está estratégicamente complementada mediante licencias exclusivas para patentes de centros públicos de investigación y universidades. DESARROLLO PRECLÍNICO NP12 p.o. Inhibidor GSK3 Enfermedad de Alzheimer TOICOLOGÍA REGULATORIA NP12 p.o. Inhibidor GSK3 Parálisis Supranuclear Progresiva NP61 p.o. Modulador ßamiloide Enfermedad de Alzheimer NPM5 familia activadores αsecretasa EA DESARROLLO CLÍNICO FASE I FASE II FASE III En la actualidad, la cartera activa de patentes de Noscira se compone de un total de 26 familias de patentes, con un total de casi 3 expedientes individuales, de los que más de 1 son patentes concedidas, y el resto está en tramitación. La mayoría de estas familias de patentes están relacionadas con diversas familias de compuestos y procedimientos en diferentes áreas terapéuticas relacionadas con el Sistema Nervioso Central, y especialmente con enfermedades neurológicas, tales como enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, epilepsia, esclerosis múltiple y lesiones medulares. También están cubiertos otros tipos de enfermedades, tales como trastornos metabólicos y distimias. Adicionalmente, algunas familias están relacionadas con modelos animales, útiles para confirmar la eficacia de nuestros compuestos en determinadas patologías neurodegenerativas. NP13 Inhibidor GSK3 EA GEO Regeneración neuronal Lesión medular Tau Amiloidosis Neuroprotección 6. COLABORADORES Noscira ha creado desde sus inicios una amplia red de colaboraciones con instituciones nacionales e internacionales de reconocido prestigio en el ámbito académico y asimismo ante la comunidad científica y ante las entidades reguladoras. 16 Año tras año vamos extendiendo está red a nuevas instituciones y diversas empresas especializadas que colaboran con la compañía, con objeto de cubrir todas las áreas de conocimiento que van surgiendo con el avance de las moléculas. 17

12 7. CUENTAS ANUALES 19

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14 BALANCE DE SITUACIÓN AL 31 DE DICIEMBRE DE 28 BALANCE DE SITUACIÓN AL 31 DE DICIEMBRE DE 28 (Expresado en Euros) (Expresado en Euros) ACTIVO NO CORRIENTE PATRIMONIO NETO Inmovilizado intangible. (nota 6) Fondos propios. (nota 15) Investigación y Desarrollo Patentes, licencias, marcas y similares Aplicaciones informáticas Capital. Capital escriturado Prima de emisión Inmovilizado material. (nota 7) Reservas. (nota 15) Instalaciones técnicas, maquinaria, utillaje, mobiliario, y otro inmovilizado material Inversiones financieras a largo plazo. (nota 1) Otros activos financieros ACTIVO CORRIENTE Deudores comerciales y otras cuentas a cobrar. (nota 11) Clientes por ventas y prestaciones de servicios. Deudores varios. Otros créditos con las Administraciones Públicas. Inversiones en empresas del grupo a corto plazo. (nota 22) Otros activos financieros Inversiones financieras a corto plazo. (nota 12) Otros activos financieros Periodificaciones a corto plazo. (nota 13) Legal y estatutarias Otras reservas. Resultados de ejercicios anteriores Resultados negativos de ejercicios anteriores Resultado del ejercicio Subvenciones, donaciones y legados recibidos. (nota 16) PASIVO NO CORRIENTE Deudas a largo plazo. (nota 17) Otros pasivos financieros. PASIVO CORRIENTE Deudas a corto plazo. (nota 18) Deudas con entidades de crédito Otros pasivos financieros Efectivo y otros activos líquidos equivalentes. (nota 14) Deudas con empresas del grupo y asociadas a corto plazo. (nota 22) Deudas con empresas del grupo Acreedores comerciales y otras cuentas a pagar. (nota 18) Acreedores comerciales Personal (remuneraciones pendientes de pago) Otras deudas con las Administraciones Públicas Las notas 1 a 26 de la Memoria Anual adjunta son parte integrante de estas Cuentas Anuales

15 CUENTA DE PÉRDIDAS Y GANANCIAS CORRESPONDIENTE AL EJERCICIO ANUAL 28 (Expresado en Euros) ESTADO DE CAMBIOS EN EL PATRIMONIO NETO CORRESPONDIENTE AL EJERCICIO ANUAL 28 (Expresado en Euros) A) ESTADO DE INGRESOS Y GASTOS RECONOCIDOS Trabajos realizados por la empresa para su activo. (nota 2) Aprovisionamientos Consumo de materias primas y otras materias consumibles Trabajos realizados por otras empresas Otros ingresos de explotación Ingresos accesorios y otros de gestión corriente Gastos de personal. (nota 2) Sueldos, salarios y asimilados Cargas sociales Otros gastos de explotación. (nota 2) Servicios exteriores Tributos ( ) (2.548) INGRESOS Y GASTOS IMPUTADOS DIRECTAMENTE AL PATRIMONIO NETO: Por valoración de instrumentos financieros: a) Activos financieros disponibles para la venta b) Otros ingresos/(gastos) Por coberturas de flujos de efectivo Subvenciones, donaciones y legados recibidos Por ganancias y pérdidas actuariales y otros ajustes Resto de ingresos y gastos imputados directamente al patrimonio neto Efecto impositivo Amortización del inmovilizado. (notas 6 y 7) Imputación de subvenciones de inmovilizado no financiero y otros. (nota 16) RESULTADO DE EPLOTACIÓN Ingresos financieros De valores negociables y otros instrumentos financieros: de terceros. (nota 2) ( ) TRANSFERENCIAS A LA CUENTA DE PÉRDIDAS Y GANANCIAS: Por valoración de instrumentos financieros: a) Activos financieros disponibles para la venta b) Otros ingresos/(gastos) Por coberturas de flujos de efectivo Gastos financieros Por deudas con terceros. (nota 2) Diferencias de cambio Deterioro y resultado por enajenaciones de instrumentos financieros Resultados por enajenaciones y otras. (nota 12) RESULTADO FINANCIERO RESULTADO ANTES DE IMPUESTOS Impuestos sobre beneficios RESULTADO DEL EJERCICIO PROCEDENTE DE OPERACIONES CONTINUADAS OPERACIONES INTERRUMPIDAS 24 Las notas 1 a 26 de la Memoria Anual adjunta son parte integrante de estas Cuentas Anuales 25

16 ESTADO DE CAMBIOS EN EL PATRIMONIO NETO CORRESPONDIENTE AL EJERCICIO ANUAL 28 (Expresado en Euros) ESTADO DE FLUJOS DE EFECTIVO DEL EJERCICIO ANUAL 28 (Expresado en Euros) B) ESTADO TOTAL DE CAMBIOS EN EL PATRIMONIO NETO 1. Resultado del ejercicio antes de impuestos 2. Ajustes del resultado a) Amortización del inmovilizado (+) b) Imputación de subvenciones () c) Ingresos financieros () d) Gastos financieros (+) e) Variación de valor razonable de instrumentos financieros (+/) f) Otros ingresos y gastos (+/) Ajustes por adaptación al nuevo PGC Ajuste por errores Saldo inicial ajustado al I. Total ingresos / (gastos) reconocidos II. Operaciones con socios o propietarios 1. Gastos de Ampliación de capital 2. Conversión de pasivos financieros en patrimonio neto 3. Distribución de dividendos 4. Operaciones con acciones o participaciones en patrimonio propias (netas) 5. Incrementos / (Reducciones) por combinaciones de negocios 6. Otras operaciones con socios o propietarios III. Otras variaciones de patrimonio neto 3. Cambios en el capital corriente a) Deudores y otras cuentas a cobrar (+/) b) Acreedores y otras cuentas a pagar (+/) c) Otros activos y pasivos no corrientes (+/) 4. Otros flujos de efctivo de las actividades de explotación a) Pagos de intereses () b) Cobros de intereses (+) 5. FLUJOS DE EFECTIVO DE LAS ACTIVIDADES DE EPLOTACIÓN (+/1 +/2 +/ 3 +/4) 6. Pagos por inversiones () a) Inmovilizado intangible b) Inmovilizado material 7. Cobros por desinversiones (+) 8. FLUJOS DE EFECTIVO DE LAS ACTIVIDADES DE INVERSIÓN (6+7) Las notas 1 a 26 de la Memoria Anual adjunta son parte integrante de estas Cuentas Anuales

17 1. NATURALEZA Y ACTIVIDAD PRINCIPAL ESTADO DE FLUJOS DE EFECTIVO DEL EJERCICIO ANUAL 28 (Expresado en Euros) C) LOS DE EECTIO DE LAS ACTIIDADES DE IACIACIO 9. Cobros y pagos por instrumentos de patrimonio a) Adquisición de instrumentos de patrimonio propio b) Enajenacin de instrumentos de patrimonio propio + c) Subvenciones, donaciones y legados recibidos + 1. Cobros y pagos por instrumentos de pasivo financiero a) Deudas con organismos oficiales (+) b) Devolución amortización otros () 11. Pagos por dividendos y remuneraciones de otros instrumentos de patrimonio 12. FLUJOS DE EFCTIVO DE LAS ACTIVIDADES DE FINANCIACIÓN (+/ 9 +/ 1 11 ) Noscira, S.A. (en adelante la Sociedad) se constituyó como sociedad anónima por tiempo indefinido el 17 de mayo de 2. Tiene su domicilio social en Madrid, calle José Abascal nº 2, 1º. Su objeto social y principal actividad desde su constitución consiste en la investigación, producción y comercialización de toda clase de productos bioactivos de orígenes naturales y obtenidos mediante síntesis, para su aplicación en los campos de la medicina humana o animal, agricultura, plaguicidas en general y cosmética, así como la de productos intermediarios en los mismos campos de actividad. Al cierre del ejercicio, la Sociedad no ha comenzado a comercializar los productos objeto de su actividad por encontrarse todos en fases de investigación y desarrollo. La Sociedad forma parte del Grupo Zeltia, cuya sociedad dominante directa es Zeltia S.A., con domicilio social en Vigo (Pontevedra), calle Príncipe, 24. La Junta General de Accionistas celebrada el 18 de junio de 28, acordó modificar la denominación social de Neuropharma, S.A., por la de Noscira, S.A., siendo la fecha efectiva del cambio el 1 de septiembre de 28. DISMICI ETA DE EECTIO EIALETES EECTIO OTROS ACTIOS LIDOS EIALETES AL EECTIO OTROS ACTIOS LIDOS EIALETES AL ) 2. BASES DE PRESENTACIÓN a) Imagen fiel Las cuentas anuales del ejercicio 28 se han preparado a partir de los registros contables de la Sociedad y se han formulado de acuerdo con la legislación mercantil vigente y con las normas establecidas en el Plan General de Contabilidad aprobado mediante Real Decreto 1514/27, con el objeto de mostrar la imagen fiel del patrimonio y de la situación financiera al 31 de diciembre de 28 y de los resultados de sus operaciones, de los cambios en el patrimonio neto y de sus flujos de efectivo correspondientes al ejercicio anual terminado en dicha fecha. Los Administradores de la Sociedad estiman que las cuentas anuales del ejercicio 28, que han sido formuladas el 3 de marzo de 29, serán aprobadas por la Junta General de Accionistas sin modificación alguna. b) Comparación de la información Las cuentas anuales del ejercicio 28 son las primeras que la Sociedad prepara aplicando el Plan General de Contabilidad aprobado por el real Decreto 1514/27. En este sentido, de acuerdo con la Disposición Transitoria Cuarta apartado 1 del citado real Decreto, se han considerado las cuentas anuales del ejercicio 28 como cuentas anuales iniciales, por lo que no se incluyen cifras comparativas a los efectos del cumplimiento del principio de uniformidad y requisito de comparabilidad establecidos en el artículo 35 de Código de Comercio Las notas 1 a 26 de la Memoria Anual adjunta son parte integrante de estas Cuentas Anuales

18 c) Transición al nuevo Plan General Contable La Sociedad ha llevado a cabo un plan de transición para su adaptación a la nueva normativa contable que incluye, entre otros aspectos, el análisis de las diferencias de criterios y normas contables, la determinación de la fecha del balance de apertura, la selección de los criterios y normas contables a aplicar en la transición, y la evaluación de las necesarias modificaciones en los procedimientos y sistemas de información. Según lo dispuesto en la Disposición Transitoria Primera del Real Decreto 1514/27, la Sociedad ha optado por valorar todos los elementos patrimoniales del balance de apertura conforme a los principios y normas vigentes al 31 de diciembre de 27, salvo los instrumentos financieros que se valoran por su valor razonable. Los activos y pasivos financieros dados de baja antes del 1 de enero de 28 no se han reconocido de nuevo conforme al nuevo Plan General Contable, en aplicación de las excepciones obligatorias a la aplicación retroactiva del mismo. Las cuentas anuales al 31 de diciembre de 28 son las primeras cuentas anuales con arreglo al nuevo Plan General de contabilidad, que entró en vigor el pasado 1 de enero de 28. Los cambios de criterios contables habidos que afectan a los estados financieros de la Sociedad son los siguientes: 1. Efectivo y otros activos líquidos equivalentes: este epígrafe recoge los importes en caja y saldos con entidades de crédito y como novedad en el nuevo Plan General de Contabilidad se incluyen deuda pública, depósitos y otros tipos de inversiones financieras e imposiciones a plazo fijo con un vencimiento no superior a 3 meses desde la fecha de compra hasta su vencimiento. 2. Patrimonio Neto: A partir de la entrada en vigor del nuevo Plan General Contable, los gastos de establecimiento y las acciones propias minoran el patrimonio neto. Así mismo, queda establecido que las subvenciones de capital, registradas anteriormente en el epígrafe de Ingresos a distribuir en varios ejercicios y que ascendían a un importe de euros pasan a formar parte del Patrimonio Neto, dentro del epígrafe Subvenciones, donaciones y legados recibidos. También se produce un incremento en este epígrafe por la aplicación de los nuevos criterios de valoración de las deudas a largo plazo, tal y como se explica en el siguiente punto. 3. Deudas a largo plazo: En aplicación de las normativas del nuevo Plan General Contable, a 1 de enero de 28 la Sociedad ha registrado las deudas a largo plazo a su valor razonable estimado a 1 de enero de 28, calculado en base a la curva de tipos de interés de dicha fecha. La diferencia entre el valor efectivo y el valor actual de la deuda que asciende a euros, se transforma en una subvención y como tal se registra dentro del epígrafe Subvenciones, donaciones y legados recibidos, dentro del Patrimonio Neto de la Sociedad. A continuación se presenta el balance y la cuenta de pérdidas y ganancias del ejercicio 27 aprobados por la Junta General de Accionistas de fecha 18 de junio de 28, que fueron formulados aplicando el Plan General de Contabilidad vigente en dicho ejercicio. Así mismo, se muestra el efecto y cuantificación del impacto en el patrimonio neto a 1 de enero de 28 de la aplicación de los actuales criterios contables, que es la fecha de transición y por tanto de elaboración del balance de apertura. ACTIVO NO CORRIENTE Gastos de establecimiento Inmovilizado Intangible Inmovilizado Material Inversiones financieras a largo plazo ACTIVO CORRIENTE Deudores comerciales y cuentas a cobrar Inversiones en empresas del grupo a corto plazo Inversiones financieras a corto plazo Acciones propias a corto plazo Periodificaciones a corto plazo Efectivo y otros activos líquidos equivanetes Capital Prima de emisión Reservas Acciones propias en patrimonio netas Resultado de ejercicios anteriores Pérdidas del ejercicio Subvenciones, donaciones y legados recibidos PASIVO NO CORRIENTE Deudas a largo plazo Otros pasivos financieros PASIVO CORRIENTE Deudas a corto plazo Deudas con empresas del grupo y asociadas a corto plazo Acreedores comerciales y otras cuentas a pagar ( ) ( ) (19.952) ( ) (19.952) PATRIMONIO NETO Fondos Propios ( ) ( ) ( ) (19.952) ( ) ( ) ( ) ( ) (19.952) ( ) ( ) ( ) 3 31

19 CUENTA DE PÉRDIDAS Y GANANCIAS A 31 DE DICIEMBRE DE 27 INGRESOS GASTOS DE EPLOTACIÓN INGRESOS DE EPLOTACIÓN Aprovisionamientos Gastos de personal Dotaciones para amortizaciones de inmovilizado Otros gastos de explotación Trabajos efectuados por la empresa para el inmovilizado Otros Ingresos de explotación PÉRDIDAS DE EPLOTACIÓN BENEFICIOS DE EPLOTACIÓN INGRESOS FINANCIEROS GASTOS FINANCIEROS Gastos financieros y gastos asimilados Diferencias negativas de cambio Ingresos de otros valores mobiliarios Otros intereses e ingresos asimilados Diferencias positivas de cambio RESULTADOS FINANCIEROS POSITIVOS RESULTADOS FINANCIEROS NEGATIVOS BENEFICIOS DE LAS ACTIVIDADES ORDINARIAS PÉRDIDAS DE LAS ACTIVIDADES ORDINARIAS BENEFICIOS E INGRESOS ETRAORDINARIOS Pérdidas y gastos extraordinarios Gastos extraordinarios Gastos y pérdidas de otros ejercicios Beneficios por operaciones con acciones y obligaciones propias Ingresos extraordinarios Ingresos y beneficios de otros ejercicios RESULTADOS ETRAORDINARIOS POSITIVOS RESULTADOS ETRAORDINARIOS NEGATIVOS BENEFICIO ANTES DE IMPUESTOS Impuesto sobre sociedades

20 d) Agrupación de partidas A efectos de facilitar la comprensión del balance y cuenta de pérdidas y ganancias, dichos estados se presentan de forma agrupada, presentándose los análisis requeridos en las notas correspondientes de la memoria. e) Cuentas Anuales Consolidadas Al 31 de diciembre de 28, la Sociedad no está obligada, de acuerdo con el contenido del artículo 42 del Código de Comercio, a formular cuentas anuales consolidadas por no ser sociedad dominante de un grupo de sociedades, ni ser la sociedad de mayor activo a la fecha de primera consolidación en relación con el grupo de sociedades al que pertenece. 3. APLICACIÓN DE RESULTADOS La propuesta de aplicación del resultado del ejercicio finalizado en 31 de diciembre de 28, que se propondrá a la Junta General de Accionistas, consistirá en el traspaso de las pérdidas de dicho ejercicio por importe de euros, a la cuenta de resultados negativos de ejercicios anteriores. La aplicación de las pérdidas correspondiente al ejercicio terminado en 31 de diciembre de 27, aprobada por la Junta general de Accionistas el 18 de junio de 28 se presenta en el estado de cambios del patrimonio neto. 4. NORMAS DE REGISTRO Y VALORACIÓN Las cuentas anuales adjuntas han sido preparadas de acuerdo con los principios contables desarrollados en las normas de registro y valoración contenidas en el Plan General de Contabilidad vigente. Los principales son los siguientes: a) Inmovilizado intangible Gastos de Investigación y desarrollo Los gastos de investigación y desarrollo son activados como inmovilizado intangible en el momento en que se cumplen las siguientes condiciones: Estar específicamente individualizados por proyectos y su coste claramente establecido para que pueda ser distribuido en el tiempo. Tener motivos fundados de éxito técnico y de la rentabilidad económicocomercial del proyecto o proyectos de que se trate. Los proyectos de investigación y desarrollo se valoran al precio de adquisición, si se encargan a otras empresas, o al coste de producción, si se realiza con los propios medios. El coste de producción está formado por los costes de personal, materiales y servicios afectos directamente a los proyectos y la parte de costes indirectos razonablemente imputables a los mismos, que son capitalizados mediante abono a la cuenta Trabajos efectuados por la empresa para su activo de la cuenta de Pérdidas y Ganancias. Los gastos de investigación que figuran en el activo de la Sociedad son todos aquellos gastos necesarios para el desarrollo de los productos desde la fase inicial (screening) hasta la obtención de la aprobación para iniciar los ensayos clínicos en humanos. El paso a fase clínica se produce una vez determinados los niveles de toxicidad, encontrada la dosis máxima tolerada en animales, calculada su equivalencia en humanos y establecido el margen de seguridad. Los gastos de investigación se amortizan desde el mismo momento en que se producen, durante su vida útil, siguiendo un criterio sistemático y en un plazo de cinco años. En el caso de que existan dudas razonables sobre el éxito técnico o la rentabilidad económicocomercial de un proyecto, la parte pendiente de amortizar se lleva a resultados en el ejercicio en que cambian dichas circunstancias. A su vez, la Sociedad considera gastos de desarrollo todos aquellos gastos incurridos tanto en fases clínicas como en preclínicas de un compuesto a partir del momento en que se obtiene la aprobación para el inicio de los ensayos clínicos con humanos y considerar la Dirección que en este momento ya existen suficientes y sólidos motivos fundados de éxito y se cumplen los requisitos indicados anteriormente. A partir de este momento, las inversiones realizadas por la Sociedad en estos compuestos son consideradas siempre como apoyo a la fase clínica y por tanto, gastos de desarrollo. En caso de que varíen las circunstancias favorables del proyecto que permitieron capitalizar los gastos de desarrollo, los importes registrados en el activo, se imputan directamente a pérdidas del ejercicio. Los gastos de desarrollo se amortizarán cuando se haya obtenido la autorización por parte de las autoridades competentes en materia de medicamentos para el registro del expediente y posterior comercialización. A 31 de diciembre de 28, la Sociedad tiene dos compuestos en fase de desarrollo clínico: NP12 y NP61, habiéndose iniciado la misma en abril de 26 y abril de 27, respectivamente (ver nota 6). Cuando el valor contable de un activo es superior a su importe recuperable estimado, su valor se reduce de forma inmediata hasta su importe recuperable. Licencias y patentes Las licencias y patentes tienen una vida útil definida y se registran por su coste de adquisición menos su amortización acumulada y las posibles correcciones por deterioro del valor reconocidas. La amortización se calcula por el método lineal para asignar el coste de las marcas y licencias durante su vida útil, estimada en cinco años. Aplicaciones informáticas Las aplicaciones informáticas adquiridas a terceros, incluyendo los gastos de desarrollo de páginas web, se capitalizan sobre la base de los costes incurridos para la adquisición y preparación para su uso. Estos costes se amortizan durante sus vidas útiles, estimadas en cuatro años. Los gastos relacionados con el mantenimiento de programas iformáticos se reconocen como gasto cuando se incurre en ellos 34 35

21 b) Inmovilizaciones materiales Los bienes incluidos en el inmovilizado material figuran contabilizados a su precio de adquisición o de producción. El inmovilizado material se presenta en el balance de situación por su valor de coste minorado en el importe de las amortizaciones y correcciones valorativas por deterioro acumuladas. Los costes de ampliación, modernización o mejoras que representan un aumento de la productividad, capacidad o eficiencia, o un alargamiento de la vida útil de los bienes, se capitalizan como mayor coste de los correspondientes bienes. Los gastos de conservación y mantenimiento incurridos durante el ejercicio se consideran gasto en el momento en que se incurren. La amortización del inmovilizado material, se calcula sistemáticamente por el método lineal en función de su vida útil estimada, atendiendo a la depreciación efectivamente sufrida por su funcionamiento, uso y disfrute. Las vidas útiles estimadas son: Los instrumentos financieros se clasifican en el momento de su reconocimiento inicial como un activo financiero, un pasivo financiero o un instrumento de patrimonio, de conformidad con el fondo económico del acuerdo contractual y de las definiciones de activo financiero, pasivo financiero o de instrumento de patrimonio. La Sociedad clasifica los instrumentos financieros en las diferentes categorías atendiendo a las características y las intenciones de la Dirección en el momento de su reconocimiento inicial. Activos financieros Un activo financiero es cualquier activo que sea dinero en efectivo, un instrumento de patrimonio en otra empresa, o suponga un derecho contractual a recibir efectivo u otro activo financiero. 1. Clasificación y valoración Los activos financieros de la Sociedad, a efectos de valoración, se clasifican en la categoría de Préstamos y partidas a cobrar. AÑOS DE VIDA UTIL Los préstamos y partidas a cobrar se componen por créditos por operaciones comerciales y créditos por operaciones no comerciales con cobros fijos o determinables que no cotizan en un mercado activo y no clasificado en otras categorías de activos financieros. Estos activos se reconocen inicialmente por su valor razonable, que salvo evidencia en contrario, será el precio de la transacción incluyendo los costes de la misma. Posteriormente, estos activos se valorarán por su coste amortizado, utilizando el método del tipo de interés efectivo. Los intereses devengados se registran en la cuenta de pérdidas y ganancias. La Sociedad revisa el valor residual, la vida útil y el método de amortización del inmovilizado material al cierre de cada ejercicio. Las modificaciones en los criterios inicialmente establecidos se reconocen como un cambio de estimación No obstante, los activos financieros que no tengan un tipo de interés establecido, el importe venza o se espere recibir en el corto plazo y el efecto de actualizar no sea significativo, se valoran por su valor nominal. Cuando el valor contable de un activo es superior a su importe recuperable estimado, su valor contable se reduce de forma inmediata hasta su importe recuperable. Al menos al cierre del ejercicio, se efectúan las correcciones valorativas necesarias por deterioro de valor si existe evidencia objetiva de que no se cobrarán todos los importes que se adeudan. Las pérdidas y ganancias por la venta de inmovilizado material se calculan comparando los ingresos obtenidos por la venta con el valor contable y se registran en la cuenta de pérdidas y ganancias. c) Arrendamientos 2. Intereses de activos financieros Los intereses de los activos financieros devengados con posterioridad al momento de adquisición se reconocen como ingresos en la cuenta de pérdidas y ganancias por el tipo de interés efectivo. Arrendamientos operativos 3. Baja de activos financieros Los arrendamientos mediante los cuales el arrendador conviene con el arrendatario el derecho a usar un activo durante un plazo de tiempo determinado a cambio de percibir una serie de cuotas o un importe único, se denomina arrendamiento operativo. Los activos financieros se dan de baja en el balance cuando se traspasan sustancialmente todos los riesgos y beneficios inherentes a la propiedad del activo. En el caso concreto de cuentas a cobrar se entiende que este hecho se produce en general si se han transmitido los riesgos de insolvencia y de mora. Las cuotas derivadas de los arrendamientos operativos de la Sociedad, se reconocen como gasto de forma lineal durante el plazo de arrendamiento. d) Instrumentos financieros La baja de un activo financiero en su totalidad implica el reconocimiento de resultados por la diferencia entre su valor contable y la suma de la contraprestación recibida, neta de gastos de la transacción, incluyéndose los activos obtenidos o pasivos asumidos y cualquier pérdida o ganancia diferida en ingresos y gastos reconocidos en patrimonio neto. 36 Según lo mencionado en la nota 2 y lo dispuesto en la Disposición Transitoria Primera del Real Decreto 1514/27, la Sociedad ha optado por valorar todos los elementos patrimoniales del balance de apertura conforme a los principios y normas vigentes al 31 de diciembre de 27, salvo los instrumentos financieros que se valoran por su valor razonable. 4. Deterioro de valor El importe de la pérdida por deterioro del valor es la diferencia entre el valor en libros del activo y el valor actual de los flujos de efectivo futuros estimados, descontados al tipo de interés efectivo en el momento de reconocimiento inicial. Las correcciones de valor, así como en su caso su reversión, se reconocen en la cuenta de pérdidas y ganancias. 37

22 Pasivos financieros 1. Clasificación y valoración Los pasivos financieros de la Sociedad, a efectos de valoración, se clasifican en la categoría de débitos y partidas a pagar. En esta categoría se recogen todos aquellos débitos por operaciones comerciales y no comerciales, que no se corresponden con el concepto de pasivos mantenidos para negociar o con pasivos a valor razonable con cambios en la cuenta de pérdidas y ganancias. Estos recursos ajenos se clasifican como pasivos corrientes, a menos que la Sociedad tenga un derecho incondicional a diferir su liquidación durante al menos 12 meses después de la fecha del balance. Se reconocen inicialmente por su valor razonable, menos, en su caso, los costes de la transacción que son directamente imputables. Con posterioridad al reconocimiento inicial, los pasivos clasificados bajo esta categoría se valoran a coste amortizado utilizando el método del tipo de interés efectivo. Dicho interés efectivo es el tipo de actualización que iguala el valor en libros del instrumento con la corriente esperada de pagos futuros previstos hasta el vencimiento del pasivo. No obstante, los pasivos financieros que no tengan un tipo de interés establecido, el importe venza o se espere recibir en el corto plazo y el efecto de actualizar no sea significativo, se valoran por su valor nominal. 2. Bajas de pasivos financieros La Sociedad da de baja un pasivo financiero o una parte del mismo cuando ha cumplido con la obligación contenida en el pasivo o bien está legalmente dispensada de la responsabilidad fundamental contenida en el pasivo, ya sea en virtud de un proceso judicial o por el acreedor. La Sociedad reconoce la diferencia entre el valor contable del pasivo financiero o de una parte del mismo cancelado o cedido a un tercero y la contraprestación pagada, con cargo a la cuenta de pérdidas y ganancias. Fianzas entregadas Las fianzas entregadas como consecuencia de los contratos de alquiler se valoran a su valor nominal, siempre que la diferencia entre el valor razonable y el valor entregado no sea significativa. e) Efectivos y otros activos líquidos equivalentes El efectivo y otros activos líquidos equivalentes incluyen el efectivo en caja y los depósitos bancarios a la vista en entidades de crédito. También se incluyen bajo este concepto otras inversiones a corto plazo de gran liquidez siempre que sean fácilmente convertibles en importes determinados de efectivo y que están sujetas a un riesgo insignificante de cambios de valor. A estos efectos se incluyen las inversiones con vencimiento de menos de tres meses desde la fecha de adquisición. La Sociedad presenta en el estado de flujos de efectivo los pagos y cobros procedentes de activos y pasivos financieros de rotación elevada por su importe neto. A estos efectos se considera que el período de rotación es elevado cuando el plazo entre la fecha de adquisición y la de vencimiento no supere los seis meses. f) Patrimonio neto El capital social está representado por acciones ordinarias. Los costes de emisión de nuevas acciones se presentan directamente contra el patrimonio neto, como menores reservas. En el caso de adquisición de acciones propias de la Sociedad, la contraprestación pagada, incluido cualquier coste incremental directamente atribuible, se deduce del patrimonio neto hasta su cancelación, emisión de nuevo o enajenación. Cuando estas acciones se venden o se vuelven a emitir posteriormente, cualquier importe recibido, neto de cualquier coste incremental de la transacción, se incluye en el patrimonio neto. g) Subvenciones recibidas Las subvenciones que tengan carácter de reintegrables se registran como pasivos hasta cumplir las condiciones para considerarse no reintegrables, mientras que las subvenciones no reintegrables se registran como ingresos directamente imputados al patrimonio neto y se reconocen como ingresos sobre una base sistemática y racional de forma correlacionada con los gastos derivados de la subvención. A estos efectos, una subvención se considera no reintegrable cuando existe un acuerdo individualizado de concesión de la subvención, se han cumplido todas las condiciones establecidas para su concesión y no existen dudas razonables de que se cobrará. Las subvenciones de carácter monetario se valoran por el valor razonable del importe concedido. Las subvenciones no reintegrables relacionadas con los proyectos de investigación y desarrollo de la Sociedad, se imputan como ingresos del ejercicio en proporción a la amortización de estos activos intangibles, según los criterios descritos en la nota 4.a), o, en su caso, cuando se produzca su enajenación, corrección valorativa por deterioro o baja en balance. Por su parte, las subvenciones no reintegrables relacionadas con gastos específicos se reconocen en la cuenta de pérdidas y ganancias en el mismo ejercicio en que se devengan los correspondientes gastos y las condiciones para compensar déficit de explotación en el ejercicio en que se conceden, salvo cuando se destinan a compensar déficit de explotación de ejercicios futuros, en cuyo caso se imputan en dichos ejercicios. h) Moneda extranjera Transacciones en moneda extranjera Las transacciones en moneda extranjera se convierten a la moneda funcional utilizando los tipos de cambio vigentes en la fecha de las transacciones. Las pérdidas y ganancias en moneda extranjera que resultan de la liquidación de estas transacciones y de la conversión a los tipos de cambio de cierre de los activos y pasivos monetarios denominados en moneda extranjera se reconocen en la cuenta de pérdidas y ganancias, excepto si se difieren en patrimonio neto como las coberturas de flujos de efectivo cualificadas y las coberturas de inversión neta cualificadas. Moneda funcional y moneda de presentación Las cuentas anuales se presentan en euros, redondeadas a la unidad más cercana, que es la moneda funcional y de presentación de la Sociedad

23 i) Prestaciones a los empleados Remuneraciones basadas en acciones para su reversión no excede de diez años y se estima altamente probable la recuperabilidad de las mismas, se registran en el activo como un crédito fiscal. La Sociedad tiene planes de incentivos a empleados basados en acciones de la matriz del grupo y liquidables en acciones transcurrido un período durante el cual los empleados tienen que seguir prestando sus servicios a la Sociedad. El valor razonable de los servicios prestados por los empleados a cambio de la entrega de las acciones se reconoce como gasto de personal conforme dichos servicios se prestan. Este valor razonable se determina por referencia al valor razonable de las acciones concedidas y dicho importe se reconoce en la cuenta de pérdidas y ganancias a lo largo de su período de devengo. Indemnizaciones por cese Las indemnizaciones por cese se pagan a los empleados como consecuencia de la decisión de la Sociedad de rescindir su contrato de trabajo antes de la edad normal de jubilación o cuando el empleado acepta voluntariamente dimitir a cambio de esas prestaciones. La Sociedad reconoce estas prestaciones cuando se ha comprometido de forma demostrable a cesar en su empleo a los trabajadores actuales de acuerdo con un plan formal detallado sin posibilidad de retirada. Al cierre del ejercicio, la Dirección de la Sociedad no ha adoptado ni comunicado decisiones de despido pendientes de hacer efectivas, y por consiguiente, no se ha efectuado provisión alguna por este concepto en el balance de situación al 31 de diciembre de 28. k) Clasificación de activos y pasivos entre corrientes y no corrientes La Sociedad presenta el balance de situación clasificando activos y pasivos entre corrientes y no corrientes. A estos efectos son activos y pasivos corrientes aquellos que cumplen los siguientes criterios: Los activos se clasifican como corrientes cuando se espera realizarlos en el transcurso del ciclo normal de la explotación de la Sociedad, se mantienen fundamentalmente con fines de negociación, se espera realizarlos dentro del período de los doce meses posteriores a la fecha de cierre o se trata de efectivo u otros activos líquidos equivalentes, excepto en aquellos casos en los que no pueden ser intercambiados o utilizados para cancelar un pasivo, al menos dentro de los doce meses siguientes a la fecha de cierre. Los pasivos se clasifican como corrientes cuando se espera liquidarlos en el ciclo normal de explotación de la Sociedad, se mantienen fundamentalmente para su negociación, se tienen que liquidar dentro del período de doce meses desde la fecha de cierre o la Sociedad no tiene derecho incondicional para aplazar la cancelación de los pasivos durante los doce meses siguientes a la fecha de cierre. j) Impuestos corrientes y diferidos El gasto o ingreso por el impuesto sobre beneficios comprende tanto el impuesto corriente como el impuesto diferido Los activos y pasivos por impuesto sobre beneficios corrientes, se valoran por las cantidades que se espera pagar o recuperar de las autoridades fiscales, utilizando la normativa y tipos impositivos vigentes o aprobados y pendientes de publicación a la fecha de cierre del ejercicio. l) Transacciones entre partes vinculadas Las transacciones entre empresas del grupo, se reconocen por el valor razonable de la contraprestación entregada o recibida. En el caso de que el precio acordado de una transacción difiriese de su valor razonable, la diferencia se registrará atendiendo a la realidad económica de la operación. La valoración posterior se realiza conforme con lo previsto en las correspondientes normas. 4 El impuesto sobre beneficios corrientes o diferidos se reconoce en resultados, salvo que surja de una transacción o suceso económico que se ha reconocido en el mismo ejercicio o en otro diferente, contra patrimonio neto o de una combinación de negocios. Se reconoce como gasto en cada ejercicio el Impuesto sobre sociedades calculado en base al beneficio antes de impuestos desglosado en las cuentas anuales, corregido por las diferencias de naturaleza permanente con los criterios fiscales y tomando en cuenta las bonificaciones y deducciones aplicables. El criterio seguido en el reconocimiento del pasivo por impuestos diferidos es el de provisionar todos, incluso aquellos cuya reversión no está prevista de inmediato. Dicha provisión se ajusta para reflejar eventuales cambios en el tipo del Impuesto sobre sociedades. El efecto impositivo de la aplicación de pérdidas compensables cuya recuperabilidad no se entiende asegurada, se considera como minoración del gasto por impuestos en el ejercicio en que se compensan. Solamente se reconoce un crédito por bases imponibles negativas en un ejercicio anterior a su compensación si existe evidencia clara de que la empresa se encuentra en una senda de beneficios que permita asegurar la compensación de la base imponible negativa. Las bonificaciones y deducciones en la cuota del impuesto se consideran como minoración del gasto por impuestos en el ejercicio en que se aplican. Si en un ejercicio anterior a su aplicación no existen dudas sobre el cumplimiento de los requisitos fiscales que permiten su aplicación, el plazo m) Medio ambiente Los elementos incorporados al patrimonio de la Sociedad con el objeto de ser utilizados de forma duradera en su actividad, cuya finalidad principal sea la minimización del impacto medioambiental así como la protección y mejora del medio ambiente, se capitalizan en el epígrafe correspondiente del inmovilizado material a su precio de adquisición o a su coste de producción y se amortizan en función de su vida útil estimada en base a los coeficientes expuestos para inmovilizaciones materiales similares. Los gastos medioambientales derivados de las citadas actividades se consideran gastos de explotación del ejercicio en el que se devengan, considerándose como extraordinarios, aquellos que se produzcan fuera de la actividad ordinaria de la Sociedad. Se registrará una provisión de naturaleza medioambiental cuando se originen gastos en el ejercicio o cuando los gastos provengan de ejercicios anteriores, así como cuando a fecha de cierre de ejercicio, sean probables o ciertos. También se creará una provisión para actuaciones medioambientales, como consecuencia de obligaciones legales o contractuales de la Sociedad, así como para compromisos adquiridos para la prevención y reparación de daños al medio ambiente. 41

24 5. POLÍTICA Y GESTIÓN DE RIESGOS 5.1 FACTORES DE RIESGO FINANCIERO La Sociedad está expuesta a diversos riesgos financieros. La gestión del riesgo está controlada por la Dirección Financiera de la Sociedad con arreglo a las políticas globales del grupo Zeltia y aquellas aprobadas por el Consejo de Administración. Este departamento identifica, evalúa y cubre los distintos tipos de riesgos. El grupo Zeltia proporciona políticas estrictas para la gestión del riesgo global, así como para materias concretas tales como el riesgo de liquidez e inversión del excedente de liquidez. a) Riesgo de mercado La Sociedad no está expuesta a ningún tipo de riesgo de mercado. Al cierre del ejercicio, la Sociedad no ha comenzado a comercializar los productos objeto de su actividad por encontrarse estos en fases de investigación y desarrollo. b) Riesgo de tipo de cambio Las transacciones que se han realizado en el ejercicio en moneda extranjera son poco significativas y corresponden a contrataciones de servicios profesionales y algunas compras de materiales de laboratorio. Las divisas habituales son libras y dólares americanos. La variación en el tipo de cambio puede suponer un incremento no significativo en los costes de los servicios y materiales adquiridos. La Sociedad, no posee inversiones en operaciones en el extranjero. Por lo tanto no está expuesta a riesgo de tipo de cambio por este motivo. f) Riesgo de liquidez Una gestión prudente del riesgo de liquidez implica el mantenimiento de suficiente efectivo y valores negociables, la disponibilidad de financiación mediante un importe suficiente de facilidades de crédito comprometidas y tener capacidad para liquidar posiciones de mercado. La Dirección Financiera de la Sociedad tiene como objetivo mantener la flexibilidad en la financiación mediante la disponibilidad de fondos suficientes en activos financieros con los que hacer frente a sus obligaciones. La tabla que se muestra a continuación presenta un análisis de los pasivos financieros de la Sociedad agrupados por vencimientos de acuerdo con los plazos pendientes a la fecha de balance hasta la fecha de vencimiento estipulada en el contrato, incluyendo los correspondientes intereses. Los importes que se muestran en la tabla corresponden a los flujos de efectivo estipulados en el contrato, sin descontar. Al tratarse de cantidades no descontadas, y que incluyen intereses futuros, no pueden ser cruzados con los importes reconocidos en balance en concepto de recursos ajenos, instrumentos derivados y proveedores y otras cuentas a pagar. 31 diciembre 28 (euros) c) Riesgo de precio La Sociedad no está expuesta al riesgo de precio de títulos de deuda ni de capital debido a que no mantiene activos financieros cotizados GESTIÓN DEL CAPITAL d) Riesgo de tipo de interés de los flujos de efectivo y del valor razonable El riesgo de tipo de interés de la Sociedad surge de las inversiones financieras en activos financieros convertibles en efectivo remunerados registrados a coste amortizado. Hasta la fecha los objetivos de la Sociedad en relación con el capital son salvaguardar la capacidad del mismo para continuar como empresa en funcionamiento y captar un nivel de fondos líquidos suficiente para financiar las actividades, considerando los plazos previstos de lanzamiento de productos al mercado, las necesidades de efectivo de cada proyecto y los costes de las distintas fuentes de financiación. Las inversiones en activos financieros remunerados consisten en activos de deuda pública remunerados a tipo de interés variable, generalmente referenciados al Euribor. Los recursos ajenos no exponen a la Sociedad a riesgo por tipo de interés. Dichos recursos proceden de Organismos públicos y son préstamos privilegiados, concedidos a un tipo de interés efectivo del %. e) Riesgo de crédito Los bancos e instituciones financieras con las que trabaja la Sociedad poseen en general altas calificaciones crediticias independientes. Para ello se elaboran planes de financiación a varios años que permiten a la Sociedad tener sus necesidades cubiertas. De este modo, en enero de 29 la Sociedad ha lanzado una operación de ampliación de capital, que tiene como objetivo captar los fondos necesarios para continuar con sus investigaciones (véase nota 26). La Sociedad obtiene fondos procedentes de ayudas públicas concedidas por organismos públicos, en forma de subvenciones y anticipos reembolsables. Para poder mantener o ajustar la estructura de capital, la Sociedad podría ajustar el importe de los dividendos a pagar a los accionistas, reembolsar capital a los accionistas, emitir nuevas acciones o vender activos para reducir la deuda. 42 En la nota 14 se presenta la calidad crediticia de las instituciones financieras con los que la Sociedad mantiene saldos al 31 de diciembre de 28. La Sociedad hace seguimiento del capital de acuerdo con el índice de apalancamiento. Este índice se calcula como la deuda neta dividida entre el capital total. La deuda neta se calcula como el 43

25 total de recursos ajenos (incluyendo los recursos ajenos corrientes y no corrientes, tal y como se muestran en el balance) menos el efectivo y los equivalentes al efectivo y los activos financieros. El capital se calcula como el patrimonio neto, tal y como se muestra en las cuentas, más la deuda neta. 6. INMOVILIZADO INTANGIBLE El detalle y movimiento del inmovilizado intangible durante el ejercicio 28 ha sido el siguiente: Deuda financiera a largo plazo Deuda financiera a corto plazo Tesorería y equivalentes de tesorería Activos financieros Patrimonio neto CAPITAL TOTAL ( ) ( ) Euros Investigación y Desarrollo Patentes y licencias Aplicaciones informáticas Coste Investigación y Desarrollo Patentes y licencias Aplicaciones informáticas Saldo al 1/1/ ( ) (1.925) (45.876) Adiciones ( ) (8.336) (23.468) Saldo al 31/12/ ( ) (19.261) (69.344) Amortización Acumulada ( ) ( ) ( ) 5.3. ESTIMACIÓN DEL VALOR RAZONABLE El valor razonable de los instrumentos financieros que se comercializan en mercados activos se basa en los precios de mercado al cierre del ejercicio. El importe en libros de las cuentas a cobrar y a pagar se asume que se aproximan a sus valores razonables, debido a la naturaleza a corto plazo. El valor razonable de los pasivos financieros a efectos de la presentación de información financiera se estima descontando los flujos contractuales futuros de efectivo al tipo de interés corriente del mercado que está disponible para la Sociedad para instrumentos financieros similares. La Sociedad registra sus inversiones en investigación y desarrollo y el gasto asociado a su amortización siguiendo las políticas descritas en la nota 4a). El valor neto contable de las inversiones en desarrollo asciende a 31 de diciembre de 28 a euros. Una descripción de los principales proyectos de investigación y desarrollo de la Sociedad es la siguiente: Proyecto GSK3 El compuesto NP12 inició los ensayos clínicos de Fase I en abril de 26. Se trata de un compuesto para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer con un mecanismo de acción totalmente novedoso dirigido a frenar o retrasar el proceso neurodegenerativo. Su mecanismo de acción consiste principalmente en la inhibición del enzima GSK3 y el consiguiente bloqueo de la formación de los ovillos neurofibrilares, una de las principales lesiones que caracterizan a los cerebros de los enfermos de Alzheimer. En el mes de diciembre de 28, se han iniciado los ensayos clínicos de Fase II con este compuesto. Proyecto ACHE En abril de 27, el NP61, un compuesto derivado de esta línea de investigación inició los ensayos clínicos de Fase I. Al igual que el anterior, es un compuesto para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer con un mecanismo de acción novedoso, que trata de detener la neurodegeneración del cerebro. Tiene un mecanismo de acción dual, puesto que combina la inhibición del enzima aceticolinesterasa (al igual que los fármacos actualmente en el mercado) y al mismo tiempo inhibe la agregación del péptido amiloide, que conduce al bloqueo de la formación de placas seniles dañinas para las neuronas y que constituyen la otra lesión característica de los cerebros de estos pacientes

26 Además, la Sociedad tiene abiertas otras líneas de investigación en fases preclínicas que inciden en las principales enfermedades neurodegenerativas y en terapias celulares regenerativas. La Sociedad concentra la mayor parte de sus esfuerzos en la investigación y desarrollo de dos fármacos, NP12 y NP61 mencionados anteriormente, que son las líneas de investigación más desarrolladas en la actualidad. Al 31 de diciembre de 28 los importes de los elementos de inmovilizaciones inmateriales totalmente amortizados son los siguientes: No hay elementos del inmovilizado material situados fuera del territorio español, ni inmovilizado no afecto a la explotación. Es política de la Sociedad contratar todas las pólizas de seguros que se estimen necesarias para dar cobertura a los posibles riesgos que pudieran afectar a los elementos del inmovilizado material. Al 31 de diciembre de 28 los importes de los elementos de inmovilizado material totalmente amortizados son los siguientes: Euros Saldo al 31/12/8 Euros Saldo al 31/12/8 Gastos de Investigación Patentes y licencias Aplicaciones informáticas Otro inmovilizado material Los gastos de investigación incurridos desde el inicio de las actividades de la Sociedad hasta el año 23 incluido, están totalmente amortizados. 7. INMOVILIZADO MATERIAL El detalle y movimiento de las inmovilizaciones materiales durante el ejercicio 28 ha sido el siguiente: 8. ARRENDAMIENTOS OPERATIVOS La Sociedad tiene firmados 21 contratos de renting (equipos informáticos, comunicaciones y vehículos) y 2 de arrendamiento operativo (oficinas). Los contratos de renting pueden ser cancelados previo pago de la penalización establecida y los contratos de arrendamiento operativo correspondientes a las oficinas y laboratorios pueden ser cancelados respetando los preavisos correspondientes. Los pagos mínimos totales futuros por los arrendamientos operativos no cancelables son los siguientes: Compromisos por arrendamientos operativos Saldo al 31/12/8 Euros Saldo al 1/1/8 Adiciones Saldo al 31/12/8 Menos de 1año Entre 1 y 5 años Instalaciones técnicas y maquinaria Otras instalaciones utillaje y mobiliario Otro inmovilizado material Coste Instalaciones técnicas y maquinaria Otras instalaciones utillaje y mobiliario Otro inmovilizado material ( ) ( ) (75.954) (223.34) (62.77) (18.35) ( ) (414.32) (94.34) El gasto reconocido en la cuenta de pérdidas y ganancias durante el ejercicio 28 asciende a euros. Amortización Acumulada ( ) (33.461) ( ) 46 47

27 9. INSTRUMENTOS FINANCIEROS 9.1. CATEGORÍAS DE ACTIVOS Y PASIVOS FINANCIEROS La clasificación de los activos financieros por categorías a su valor contable es como sigue: 31 de diciembre de 28 (Euros) Préstamos y partidas a cobrar Imposiciones a plazo Créditos al personal Depósitos y fianzas Otros activos financieros empresas del grupo Deudores comerciales y otras cuentas a cobrar No Corrientes (nota 1) Corrientes (notas 11,12 y 22) VENCIMIENTOS DE ACTIVOS Y PASIVOS FINANCIEROS Los importes de los activos financieros con un vencimiento determinado y clasificado por años de vencimiento es el siguiente: Imposiciones a plazo Créditos al personal Depósitos y fianzas Otros activos financieros empresas del grupo Deudores comerciales y otras cuentas a cobrar Años Posteriores Los importes de los pasivos financieros con un vencimiento determinado y clasificado por años de vencimiento es el siguiente: Total La clasificación de los pasivos financieros por categorías es como sigue: 31 de diciembre de 28 (Euros) Débitos y partidas a pagar Deudas a corto plazo Deudas con empresas del grupo Acreedores comerciales y otras cuentas a pagar No corrientes (nota 17) El valor contable de los activos y pasivos financieros no difiere significativamente de su valor razonable. Corrientes (notas 18 y 22) Deudas con entidades de crédito Otras deudas Deudas con empresas del grupo Acreedores comerciales y otras cuentas a pagar CALIDAD CREDITICIA DE LOS ACTIVOS FINANCIEROS Años Posteriores La Sociedad analiza la calidad crediticia de los activos financieros que todavía no han vencido y que no han sufrido pérdidas por deterioro mediante una combinación de fuentes internas y externas, que incluyen la clasificación crediticia (rating) otorgada por organismos para el caso de los saldos mantenidos con entidades financieras (véase nota 14). La Sociedad considera que la calidad crediticia de los saldos a cobrar de terceros y empresas del grupo al cierre del ejercicio es aceptable y que no existen dudas razonables sobre su cobro Total

28 1. INVERSIONES FINANCIERAS A LARGO PLAZO El movimiento de las inversiones financieras a largo plazo durante el ejercicio 28 ha sido el siguiente: Imposiciones a largo plazo Créditos al personal Depósitos y fianzas constituidos a largo plazo Saldo 1ener Adiciones Bajas (11.81) Saldo 31dici El detalle de las administraciones públicas es el siguiente: Administraciones públicas deudoras Por IVA Otros Saldo al 31/12/ INVERSIONES FINANCIERAS A CORTO PLAZO Las imposiciones a largo plazo corresponden a las garantías depositadas para la obtención de avales requeridos por el Ministerio de Industria en los proyectos concedidos en 27. La rentabilidad media obtenida durante 28 ha sido del 4,9 %. Al 31 de diciembre los intereses devengados pendientes de liquidación ascienden a euros. Créditos al personal recoge al 31 de diciembre de 28, los préstamos al personal correspondientes a los Planes de empleados realizados por la Sociedad en los ejercicios 25 y 27, con vencimiento ambos en el 21. El tipo de interés devengado es el euríbor a 12 meses. Al 31 de diciembre no existen intereses devengados pendientes de liquidación. Depósitos y fianzas a largo plazo incluye principalmente al 31 de diciembre de 28, el importe de euros, correspondientes a la fianza por el alquiler de las oficinas, propiedad de Zeltia y un depósito efectuado en Aval Madrid por importe de 5.32 euros, en garantía de avales requeridos por el Centro de Desarrollo Tecnológico (CDTI) en relación a un anticipo reembolsable concedido en este ejercicio (véase nota 17). 11. DEUDORES COMERCIALES Y OTRAS CUENTAS A COBRAR Un detalle a 31 de diciembre de 28 de los deudores comerciales y otras cuentas a cobrar es el siguiente: Euros Clientes Deudores varios Administraciones Públicas Saldo al 31/12/ El movimiento de las inversiones financieras a corto plazo durante el ejercicio 28 es el siguiente: Euros Imposiciones a corto plazo Depósitos y fianzas constituidos a corto plazo Otros activos financieros Saldo 1ener8 Adiciones (23.64) Saldo 31dici Imposiciones a corto plazo recoge el importe que garantiza los avales entregados a la Comunidad de Madrid para la concesión de ayudas públicas a los proyectos de investigación del ejercicio. La rentabilidad media obtenida durante 28 ha sido del 3,7% y la calidad crediticia de este activo financiero está clasificada externamente en el grupo Aa1. Así mismo, en depósitos y fianzas constituidos a corto plazo se incluyen euros depositados en Aval Madrid para garantizar avales requeridos por la Comunidad de Madrid en los programas de ayudas a la investigación del ejercicio. El epígrafe Otros activos financieros recoge la venta por parte de la Sociedad de las acciones procedentes de los planes de incentivos de los empleados (véase 4.i)) que han causado baja en la compañía durante el ejercicio, y que por no haber cumplido las condiciones de permanencia estipuladas en dichos planes, pasan a ser propiedad de la Sociedad. Los resultados por la enajenación de dichas acciones han sido unas pérdidas de 1.87 euros y están registradas en el epígrafe de Resultados por enajenaciones y otros de la cuenta de pérdidas y ganancias. 3.5 Bajas 5 51

29 13. PERIODIFICACIONES A CORTO PLAZO La Sociedad incluye en este epígrafe principalmente los pagos anticipados acordados en contratos firmados con empresas externas que realizan trabajos para la Sociedad. Dichos pagos anticipados están pendientes de imputarse a resultados, atendiendo al devengo de los servicios prestados y ascienden a 31 de diciembre de 28 a euros. Así mismo, incluye el importe de euros, correspondientes a los gastos anticipados procedentes de los planes de incentivos de los empleados de los años 25, 26 y EFECTIVO Y OTROS ACTIVOS LÍQUIDOS EQUIVALENTES El detalle de este epígrafe a 31 de diciembre de 28 es el siguiente: Euros Caja y saldos con entidades de crédito Equivalentes de efectivo TOTAL Saldo al 31/12/ Los equivalentes de efectivos incluyen principalmente un repo en deuda pública por importe de 1.. euros contratado al 23 de diciembre de 28 y con vencimiento el 19 de enero de 29. La rentabilidad en inversiones en deuda pública, calculada a tipo de interés de mercado, ha oscilado durante 28 entre el 1,93 % y el 3,86 %. La calidad crediticia de los activos recogidos en Efectivo y otros activos líquidos equivalentes se muestra en la siguiente tabla: 15. FONDOS PROPIOS Capital Social El capital social de la Sociedad al 31 de diciembre de 28 asciende a diez millones seiscientos mil novecientos sesenta y tres euros ( euros), representado por acciones ordinarias nominativas de 1 euro de valor nominal cada una, totalmente suscritas y desembolsadas. A 31 de diciembre de 28 la sociedad española Zeltia S.A. posee la titularidad de un número de acciones equivalente al 58,98 % del capital social de la Sociedad. Prima de emisión La prima de emisión, originada como consecuencia del aumento de capital social, tiene las mismas restricciones y puede destinarse a los mismos fines que las reservas voluntarias de la Sociedad, incluyendo su conversión en capital social. Acciones en patrimonio netas Durante el ejercicio 28 la Sociedad ha vendido la totalidad de sus acciones propias, es decir, acciones. Los precios de venta han sido de 11,37 euros/acción para acciones y un precio de 11,98 euros/acción para las restantes. El beneficio de la operación se ha registrado en el patrimonio neto de la Sociedad y asciende a euros Reserva Legal De acuerdo con el Texto Refundido de la Ley de Sociedades Anónimas, debe destinarse una cifra igual al 1% del beneficio del ejercicio a la reserva legal hasta que ésta alcance, al menos, el 2% del capital social No puede ser distribuida y si es utilizada para compensar pérdidas, en el caso de que no existan otras reservas disponibles suficientes para tal fin, debe ser repuesta con beneficios futuros. Al 31 de diciembre de 28 la reserva legal no se encontraba dotada en su totalidad. Reservas voluntarias Son de libre disposición. Euros RATING STANDARD POOR S A+ Saldo al 31/12/8 733 Reserva para acciones propias Durante el ejercicio 28 la Sociedad ha enajenado la totalidad de sus acciones propias, por lo que ha traspasado la reserva existente para acciones propias por importe de euros a reservas voluntarias. El movimiento de las reservas durante el ejercicio 28 es el siguiente: RATING MOODY A2 A3 Aa1 Aa3 BBB+ Sin rating Euros Saldo al Gastos ampliación de capital Venta de acciones propias Reserva legal Reservas voluntarias RESERVAS VOLUNTARIAS Rvas Ampliac. Rdos oper. Capital autocartera ( ) (14.38 ) Reservas Acc. Propias (19.952) Total Reservas ( ) (14.38 ) TOTAL Saldo a ) ) 52 53

30 16. SUBVENCIONES RECIBIDAS El movimiento de las subvenciones a 31 de diciembre de 28 es como sigue: Saldo 1128 Adiciones Transferido a resultados del ejercicio Saldo Subvenciones recibidas ( ) Adiciones recoge las subvenciones cobradas en el ejercicio por importe de euros, la condonación de 3.4 euros correspondientes a la última cuota de un anticipo reembolsable concedido por el CDTI en el año 22, así como la subvención de euros surgida al registrar a valor razonable un anticipo reembolsable recibido en el ejercicio (véase nota 17). Las subvenciones de la Sociedad pueden, bien proceder de ayudas concedidas directamente por organismos públicos, bien por el reconocimiento a valor razonable de las ayudas recibidas en forma de anticipo reembolsable (véase nota 17), según los criterios establecidos en el nuevo Plan General Contable (véase nota 4.d)). Las subvenciones se registran en resultados según el criterio explicado en la nota 4. h). El importe transferido a resultados está incluido en el epígrafe de Imputación de subvenciones de inmovilizado no financiero y otros de la cuenta de pérdidas y ganancias. El detalle de las subvenciones vivas concedidas directamente por los organismos oficiales a la Sociedad al 31 de diciembre de 28 es el siguiente: Estas subvenciones se han concedido para la investigación y desarrollo de los diferentes proyectos de la Sociedad, encontrándose cumplidas en la actualidad las condiciones establecidas para su concesión. Durante el ejercicio 28 la Sociedad ha recibido importantes subvenciones por parte del CDTI, a través de los Programas CENIT, en los que han participado otras sociedades del Grupo Zeltia. El detalle de las subvenciones vivas a 31 de diciembre de 28, procedentes de registrar a valor razonable los anticipos reembolsables es el siguiente: PROCEDENCIA DE LA SUBVENCIÓN Mº Industria, Turismo y Comercio Mº de Educación y Cienci CDTI OTRAS DEUDAS A LARGO PLAZO Recoge las deudas con las Administraciones por la concesión de anticipos reembolsables a largo plazo concedidos por el antiguo Ministerio de Ciencia y Tecnología, por el Ministerio de Educación y Ciencia, Ministerio de Industria, Comercio y Turismo y por el CDTI para ayudas a proyectos de investigación y desarrollo. El detalle al 31de diciembre de 28 es el siguiente: Euros Total Saldo al 31/12/ PROCEDENCIA DE LA SUBVENCIÓN Mº Industria, Turismo y Comercio Mº de Educación y Ciencia IMADE Comunidad de MadridInnovación CDTI CDTICENIT Comunidad Europea Otros Total Deuda financiera con organismos oficiales Menos, vencimientos a corto plazo (nota 18) ( ) La composición de esta deuda a largo plazo por años de vencimiento es la siguiente: Calendario de amortización Importe y siguientes

31 La Sociedad ha registrado el 1 de enero de 28 las deudas a largo plazo por anticipos reembolsables a su valor razonable, de acuerdo a los criterios establecidos en el nuevo Plan General Contable (véase nota 4 d). Al tratarse de préstamos privilegiados concedidos por Administraciones públicas con un tipo de interés del % y tres años de carencia, la diferencia inicial entre el valor razonable y efectivo de la deuda, que asciende a euros, se registra como una subvención recibida (véase nota 2.c y nota 16) dentro del patrimonio neto y se minora en este importe la deuda a largo plazo de dichos anticipos. De este modo, los anticipos reembolsables se transforman en préstamos con un tipo de interés efectivo y devengarán a lo largo de la vida de los préstamos, gastos financieros por un importe total igual a la subvención reconocida. Durante el ejercicio 28, la Sociedad ha recibido un anticipo reembolsable por un proyecto presentado ante el CDTI, por un importe efectivo total de euros y registrado su valor razonable estimado en euros. La diferencia entre el valor razonable registrado en libros y el valor efectivo del anticipo reembolsable, se ha registrado como una subvención recibida, dentro del patrimonio neto de la Sociedad (véase nota 16). Durante el ejercicio 28, la Sociedad ha cancelado los anticipos reembolsables que vencían en este año por importe de euros. Así mismo, le ha sido condonado oficialmente el importe de 3.4 euros, correspondientes a la última cuota de un anticipo reembolsable concedido en el año 22 por el CDTI. Dicho importe ha sido registrado por la Sociedad como una subvención recibida, dentro del patrimonio neto de la Sociedad (véase nota 16). Al 31 de diciembre de 28, estos pasivos se encuentran registrados por su coste amortizado utilizando el tipo de interés efectivo vigente en esta fecha, el 4,99%, que incluye una tasa de riesgo del 1,25%. Los intereses devengados en 28 han ascendido a un importe de euros (véase nota 2 d)), siendo el tipo de interés devengado en 28 del 4,88%. 18. DÉBITOS Y PARTIDAS A PAGAR El detalle de acreedores comerciales y otras cuentas a pagar del pasivo corriente es como sigue: Otras deudas a corto plazo incluye los honorarios de los miembros del Consejo de Administración devengados en el ejercicio 28 y que a 31 de diciembre de 28 están pendientes de pago, por importe de euros (véase nota 21) Acreedores comerciales incluye saldos en libras esterlinas y dólares americanos, cuyos contravalores en euros ascienden a euros y euros, respectivamente. Las remuneraciones pendientes de pago registran las provisiones realizadas para pagas extras y los planes de incentivos de los empleados. Los saldos acreedores con Administraciones públicas son los siguientes: Euros Por IRPF Seguridad Social 19. SITUACIÓN FISCAL Saldo al 31/12/ Debido a que determinadas operaciones tienen diferente consideración a efectos de la tributación por el Impuesto sobre Sociedades y de la elaboración de las Cuentas Anuales, la base imponible del ejercicio difiere del resultado contable. El impuesto diferido o anticipado surge de la imputación de ingresos y gastos en periodos diferentes a efectos de la normativa social vigente y de la relativa a la preparación de las cuentas anuales. La conciliación entre el resultado contable antes de impuestos y la base imponible del Impuesto sobre Sociedades para el ejercicio 28 es la siguiente: Euros Deudas a corto plazo Deudas con entidades de crédito Deuda financiera con organismos oficiales (nota 17) Otras deudas a corto plazo Grupo Acreedores (nota 22) Acreedores comerciales y otras cuentas a pagar Acreedores comerciales Remuneraciones pendientes de pago Administraciones públicas acreedoras Saldo al 31/12/ Conciliación resultado contablefiscal Resultado antes de Impuestos Diferencias permanentes Resultado contable ajustado Diferencias temporales Base imponible fiscal Cálculo cuota impuesto sobre sociedades Cuota íntegra Impuesto a devolver Saldo al 28 ( ) (477.88) ( ) (1.163) ( )

32 Al 31 de diciembre de 28, la situación de las deducciones generadas por la Sociedad, principalmente de I+D no utilizadas, es como sigue: 2. INGRESOS Y GASTOS Ejercicio TOTAL Importe Deducción 31/12/ Aplicado 28 Pendientes Aplicación 31/12/ Año de compensación a) Trabajos realizados por la empresa para su activo La naturaleza y el importe neto de los gastos de investigación y desarrollo capitalizados en el ejercicio, es la siguiente: Trabajos realizados para su activo Sueldos y Salarios Gastos de estructura Aprovisionamientos Colaboradores Saldo al 31/12/ TOTAL La Sociedad tiene pendientes de compensar fiscalmente bases imponibles negativas del Impuesto de Sociedades, relativas a los ejercicios 25, 26, 27 y 28. Las bases correspondientes, que podrán compensarse únicamente con resultados de la propia Sociedad, son las que a continuación se detallan: b) Gastos de personal El detalle de gastos de personal del ejercicio 28 es el siguiente: Ejercicio TOTAL Importe euros Año de compensación Gastos de personal Sueldos y salarios Indemnizaciones Cotizaciones Seguridad Social Otras cargas sociales TOTAL Saldo al 31/12/ La Sociedad tiene abiertos a inspección fiscal los ejercicios correspondientes a los años 25, 26, 27 y 28 para todos aquellos impuestos aplicables excepto para el Impuesto de Sociedades para el que también está abierto a inspección el ejercicio 24. Como consecuencia, entre otras, de las diferentes posibles interpretaciones de la legislación fiscal vigente, podrían surgir pasivos adicionales como resultado de una inspección. En todo caso, los administradores consideran que dichos pasivos, caso de producirse, no afectarían significativamente a las cuentas anuales. El número medio de empleados, distribuido por categorías y por sexos, en el ejercicio finalizado al 31 de diciembre de 28 ha sido el siguiente: Categoría Directivos Profesionales técnicos Personal administrativo Otro personal asalariado Número medio Hombres Mujeres TOTAL 58 59

33 c) Otros gastos de explotación El detalle de otros gastos de explotación del ejercicio 28 es el siguiente: Otros gasos de explotación Saldo al 31/12/8 Gastos externos de I+D Arrendamientos Reparaciones y conservavión Servicios profesionales independientes Seguros Servicios bancarios y similares Suministros Otros servicios Otros tributos TOTAL d) Ingresos y gastos financieros El detalle de los ingresos y gastos financieros del ejercicio 28 es el siguiente: Euros Saldo al 31/12/8 Gastos Financieros Por deudas con terceros y gastos asimilados Por deudas con terceros a valor razonable (nota 17) TOTAL Euros Saldo al 31/12/8 Ingresos Financieros Ingresos de valores de renta fija Otros intereses e ingresos asimilados TOTAL 21. RETRIBUCIÓN AL CONSEJO DE ADMINISTRACIÓN Y ALTA DIRECCIÓN a) Remuneraciones de consejeros Los miembros del Consejo de Administración de la Sociedad han devengado en concepto de Asignaciones Estatutarias del ejercicio, el importe de euros, que a 31 de diciembre de 28 se encuentran pendientes de pago (Véase nota 18). No existen anticipos o créditos concedidos a los miembros del Consejo de Administración ni obligaciones contraídas en materia de pensiones o seguros de vida. b) Retribución y préstamos al personal de alta Dirección La alta dirección, por ello entendida, como los directores generales y asimilados que desarrollan sus funciones de dirección bajo dependencia directa de los Órganos de Administración de la Sociedad, han recibido por conceptos retributivos el importe de euros. No existen anticipos o créditos concedidos al personal de alta dirección ni obligaciones contraídas en materia de pensiones o seguros de vida. c) Deber de lealtad de los administradores La información requerida por el apartado 4 del artículo 127 ter de la Ley de Sociedades Anónimas, introducido a raíz de la aprobación de la Ley 26/23 de 19 de julio es la siguiente, según la información remitida por los propios Srs. Consejeros a la Sociedad: CONSEJERO SOCIEDAD ACTIVIDAD PARTICIPACIÓN FUNCIONES LEALTAD Y DESARROLLO S.C.R., S.A. LEALTAD Y DESARROLLO S.C.R., S.A. AUREON LABORATORIES, INC. AURA BIOSCIENCES, INC. INVESTIGACIÓN Y DESARROLLO DE TEST CLÍNICOS PREDICTIVOS DEL CÁNCER INVESTIGACIÓN Y DESARROLLO DE MEDICAMENTOS CONTRA EL CÁNCER 3,79% 7,7% PARTÍCIPE PARTÍCIPE e) Transacciones en moneda extranjera LEALTAD Y DESARROLLO S.C.R., S.A. PROGENIKA BIOPHARMA, S.A. DIAGNÓSTICO Y PRONÓSTICO DE ENFERMEDADES GENÉTICAS Y TRA TAMIENTO ADAPTADO AL PACIENTE 1% PARTÍCIPE El detalle de las transacciones en moneda extranjera del ejercicio 28 y su contravalor en euros es como sigue: 6 Transacciones por compras o prestación de servicios Libras esterlinas Dólares australianos Dólares EEUU Coronas danesas TOTAL Euros Los restantes miembros del Consejo de Administración de Noscira, S.A., manifiestan que no ostentan participaciones en el capital ni desempeñan o han desempeñado durante el ejercicio 28 y hasta la fecha de formulación de las presentes cuentas anuales, cargos ni actividades en otras Sociedades con la misma actividad u otra de género análogo o complementario del de Noscira, S.A., distintas de las sociedades que junto con ella integran el grupo Zeltia. Asimismo, en relación con el mencionado artículo, manifiestan que, durante el periodo mencionado, no han desempeñado, ya sea por cuenta propia o ajena, actividades del mismo, análogo o complementario género del que constituye la actividad de Noscira, S.A., distintas de las de sociedades que junto con ella integran el grupo Zeltia. 61

34 La relación de los miembros del Consejo de Administración de Noscira, S.A. que a su vez lo son de otras sociedades del Grupo y/o tienen participación (directa o indirecta) en las mismas, así como el porcentaje de su participación es el siguiente: El detalle de los saldos acreedores con Sociedades del grupo es el siguiente: Sociedad del grupo (Euros) Saldo a 31/12/28 COSEJERO Zeltia % D.José Mª Fdz. Sousa Faro 13,892% PharmaMar % Genómica % Zelnova %,49% ylazel % Cooper Z %.37%,12% Sylentis % Pharmamar, S.A. Protección de Maderas S.A. TOTAL José Felix PérezOrive Carceller (1) b) Transacciones de la Sociedad con empresas del grupo Los importes de las transacciones de la Sociedad con empresas del grupo son los siguientes: Charvic S.L. Rosp Corunna Participaciones Empresariales, S.L. 5,% (1) ya personalmente o en representación del JEFPO, SL. GASTOS Acuerdos sobre licencias informáticas Arrendamientos Recepción de servicios Compra de bienes GASTOS Sociedad dominante Sociedades del grupo TOTAL OTROS SALDOS Y TRANSACCIONES CON PARTES VINCULADAS a) Saldos con empresas del grupo El detalle de los saldos deudores y acreedores con empresas del grupo a 31 de diciembre de 28 son los siguientes: Euros Sociedad dominante Sociedades del grupo Total Las transacciones se realizan en función de los precios vigentes aplicables a terceros no vinculados. Un detalle de las transacciones realizadas con Sociedades del grupo es el siguiente: Sociedad del grupo (Euros) Pharmamar, S.A. Protección de Maderas S.A. TOTAL Inversiones financieras a corto plazo Otros activos financieros TOTAL ACTIO O CORRIETE Acreedores comerciales y otras cuentas a cobrar TOTAL PASIO O CORRIETE Otros activos financieros con la sociedad dominante, incluye el importe de euros correspondiente a IVA soportado pendiente de devolución, que se recoge en esta cuenta al tributar la Sociedad dentro del grupo consolidado de IVA desde el 1 de enero de

35 23. CONTINGENCIAS 26. HECHOS POSTERIORES Avales Los avales y garantías concedidos por entidades bancarias para las subvenciones y anticipos reembolsables recibidos por la Sociedad de organismos públicos son los siguientes: Entidad Banco SabadellAtlántico Bankinter Banco de Galicia Banco de Valencia Commerzbank Caixa Galicia Banco Pastor BSCH Aval Madrid TOTAL Importe Organismo Mª de Ciencia y Tecnología C.D.T.I. Mª de Ciencia y Tecnología Mª de Ciencia y Tecnología Mª de Educación y Ciencia / CDTI Mª de Industria Turismo y Comercio Mª de Industria Turismo y Comercio Consejería de Ec. e Innov. Tecnológica C.A.M. C.D.T.I. / Consejería de Ec. E Innov. Tecn. C.A.M. El Consejo de Administración de la Sociedad, en reunión celebrada el 2 de enero de 29, acordó, haciendo uso de la autorización otorgada por la Junta General de Accionistas de fecha 18 de junio de 28, aumentar el capital social por importe de euros, mediante la emisión y puesta en circulación de acciones ordinarias representadas mediante anotaciones en cuenta de un euro de valor nominal cada una con una prima de emisión por acción de 7,5 euros, resultando un tipo de emisión por acción de 8,5 euros. Las acciones serán ofrecidas a la suscripción de terceros mediante un procedimiento de colocación privada dirigida a inversores privados e institucionales a partir del 4 de marzo de 29, una vez finalizado el período de suscripción preferente y el período de asignación de acciones adicionales. A partir de la fecha en que el aumento de capital se declare suscrito y desembolsado por el Consejo de Administración, las acciones de nueva emisión gozarán de los mismos derechos políticos y económicos de la Sociedad actualmente en circulación. La Sociedad prevé la posibilidad de suscripción incompleta. La Sociedad no tiene activos ni pasivos contingentes al 31 de diciembre de MEDIO AMBIENTE Durante el presente ejercicio la Sociedad no ha tenido la necesidad de incurrir en gastos significativos para la protección y mejora del medio ambiente. Debido a que no se ha producido ninguna contingencia relacionada con la protección y mejora del medio ambiente, ni existen riesgos que pudieran haberse transferido a otras entidades, no ha sido preciso en el presente ejercicio realizar dotación alguna en concepto de provisiones para actuaciones medioambientales. 25. RETRIBUCIÓN DE LOS AUDITORES Los honorarios de PriceWaterhouseCoopers por los servicios de auditoría de las cuentas anuales de la Sociedad han sido de euros

36 INFORME DE GESTIÓN 28 67

37 INFORME DE GESTIÓN 28 Durante el ejercicio 28, Noscira ha continuado las actividades de desarrollo clínico de sus compuestos más avanzados y, en paralelo, ha avanzado en los estudios relacionados con las otras líneas de investigación de la Sociedad. A continuación se describen brevemente los principales estudios y avances de Noscira durante 28: NP12 PARA ENFERMEDAD DE ALZHEIMER El tercer ensayo clínico de Fase I del NP12, consistente en la administración durante 14 días a voluntarios sanos ancianos, fue aprobado por la Autoridad Reguladora Alemana (BfArm) y el Comité Ético correspondiente durante el mes de marzo. En los meses posteriores se llevó a cabo en la Unidad de Farmacología Clínica de la CRO (Contract Research Organisation empresa que investiga por contrato) Parexel en Berlín y sus resultados clínicos y farmacocinéticos permitieron definir y justificar las dosis del compuesto, en la formulación farmacéutica actual, a administrar en el primer ensayo clínico de Fase II en pacientes con enfermedad de Alzheimer. A la luz de los datos obtenidos en este estudio se consideró viable y útil la exploración de dosis aún más altas en voluntarios sanos, por lo que Noscira propuso y las autoridades aprobaron la prolongación del estudio de Fase I mientras se ponía en marcha el de Fase II con las dosis ya establecidas. Al inicio del año 28 solicitamos asesoramiento a la Agencia Europea del Medicamento (EMEA) sobre el desarrollo clínico del NP12. Durante el mes de abril, un equipo de Noscira mantuvo una reunión en su sede de Londres y las recomendaciones subsiguientes de la Agencia se introdujeron en el planteamiento y diseño del estudio Fase II programado para el último trimestre del año. Se ha estado trabajado junto con JSW CNS Research, la CRO responsable de la ejecución de nuestro primer estudio de Fase II, en la selección de los centros, la organización de los materiales y la preparación de la documentación para este ensayo. En septiembre se presentó la solicitud de realización de este estudio en Austria y Alemania, y en octubre se celebró en Viena la 1ª Reunión de Investigadores en la que se revisó el protocolo y la organización logística con los responsables médicos de las Unidades Clínicas dónde se llevará a cabo el estudio. Las autoridades y comités alemanes autorizaron la propuesta a final de año por lo que NP12 empezó a administrarse a pacientes de Alzheimer al inicio del año 29. En el International Congress on Alzheimer s Disease, celebrado en Chicago a finales de julio, se presentaron los resultados obtenidos tras la administración de NP12 a un ratón doble transgénico como modelo de la enfermedad de Alzheimer. El tratamiento con NP12 en estos ratones, que presentan a la vez depósitos cerebrales de fibras de proteína tau hiperfosforilada y placas de ßamiloide, produjo reducción significativa de ambos tipos de depósitos patológicos, disminución de la gliosis inflamatoria y de la pérdida neuronal asociada, así como mejoría del rendimiento cognitivo. Este estudio se ha realizado como complemento a la información preclínica ya disponible y en paralelo a nuestros ensayos con voluntarios sanos. Los resultados son tan llamativos como consistentes con los previamente obtenidos en otros modelos transgénicos, y confirman el potencial efecto modificador de este compuesto. NP12 PARA PARÁLISIS SUPRANUECLEAR PROGRESIVA Durante el año 28 iniciamos un protocolo de estudio de fase II de NP12 en una segunda indicación, Parálisis Supranuclear Progresiva (PSP), cuyo inicio está estimado para el segundo semestre de 29. En el mes de Junio se realizó la Primera Reunión del Comité Asesor internacional designado para este proyecto y a finales del año 28, una vez diseñada la propuesta de ensayo clínico, se contactó con varias CROs y se inició la selección de la más adecuada para la ejecución del proyecto tanto en Europa como en Estados Unidos. La PSP es un trastorno neurodegenerativo que se manifiesta clínicamente por bradicinesia, rigidez, trastornos de la marcha, disfunción oculomotora, disartria, disfagia y deterioro mental, y patologicamante por depósitos cerebrales de tau hiperfosforilada. El mecanismo de acción de NP 12, evitando la hiperfosforilación de la proteína tau vía la inhibición de la enzima GSK 3, confiere al compuesto posibilidades terapéuticas para esta enfermedad, que es muy grave e incapacitante y no dispone por el momento de tratamiento eficaz. Es importante aclarar que la Fase I clínica ya realizada con NP12 para Alzheimer es aplicable a esta otra indicación, por lo que directamente podría iniciarse la fase II con NP12 para PSP en 29. NP61 PARA ENFERMEDAD DE ALZHEIMER Se han recibido los resultados bioanalíticos y farmacocinéticos del primer ensayo de fase I con el NP61 realizado en la Unidad de Farmacología Clínica de la CRO MDS en Belfast. Con estos datos se preparó el siguiente estudio que se presentó a las autoridades regulatorias del Reino Unido en el mes de Julio, quienes lo autorizaron a finales de septiembre. El segundo estudio de fase I con este compuesto sigue su curso previsto en la Unidad de Farmacología Clínica de MDS en Belfast. FACTORES TRÓFICOS PARA ENFERMEDAD DE ALZHEIMER Además de las placas seniles y los ovillos neurofibrilares, uno de los principales determinantes de la patogénesis de la enfermedad de Alzheimer (EA) es la pérdida de sinapsis y de neuronas. Los factores tróficos juegan un papel esencial tanto en la supervivencia como en la plasticidad neuronal y, de hecho, se han descrito en la EA alteraciones en los niveles de algunos de ellos y/o en sus mecanismos de señalización. Tratamientos basados en restaurar la función y/o los niveles de estos factores tróficos constituyen abordajes terapéuticos muy prometedores. Noscira ha licenciado en exclusiva la tecnología, knowhow y patente derivada de un proyecto de investigación del CSIC sobre uno de estos factores que está avalado por estudios publicados en varia revistas científicas de gran prestigio (p. ej.: Nature Medicine, Neurobiology of Aging, Journal of Neuroscience).. Durante el año 28, hemos puesto en marcha este proyecto con el desarrollo del compuesto NP 91. Noscira ha planteado el objetivo inicial de confirmar y demostrar en modelos in vivo de la EA la eficacia terapéutica de este factor trófico, como prueba de concepto necesaria para el posterior desarrollo toxicológico y clínico. Al mismo tiempo, el estudio de las propiedades farmacocinéticas y farmacéuticas del producto permitirán el avance en las siguientes fases una vez concluida la citada prueba de concepto

38 Hemos realizado la puesta a punto de la formulación galénica y se ha desarrollado un método de producción del compuesto necesario para la prueba de concepto, que se realizó durante el tercer trimestre del año. Al inicio del año 29 se analizarán los resultados obtenidos para considerar su posible continuidad y desarrollo. OTROS CANDIDATOS Durante el primer trimestre del año hemos puesto en marcha una nueva plataforma tecnológica semiautomatizada en las fases tempranas de nuestro proceso de identificación de fármacos de origen marino. Esto nos permite introducir un mayor grado de innovación en la elección de dianas moleculares y una mayor flexibilidad en la implementación de los ensayos de cribado primario, con el objetivo último de incrementar nuestra productividad, generando nuevos candidatos a desarrollo con mecanismos de acción complementarios, y aumentando al mismo tiempo el valor añadido de nuestra colección de extractos de origen marino. Hemos terminado el año con un total de cinco ensayos completamente implementados e integrados en nuestro proceso normal de trabajo. El incremento de nuestra productividad en las fases más tempranas del proceso de identificación de moléculas activas de origen marino permitirá diversificar nuestra cartera de productos con potencial terapéutico, y aumentará de forma considerable el valor añadido y el grado de innovación de nuestro programa de identificación de fármacos. PROYECTO DE TERAPIA CELULAR El proyecto de Terapia Celular con Glía Olfatoria Envolvente sigue avanzando. Los trabajos llevados a cabo en Estados Unidos han demostrado que estas células gliales inmortalizadas pueden expandirse en un proceso preindustrial y mantener su capacidad regenerativa. Se han iniciado los trabajos para la preindustrialización de la etapa de desinmortalización a lo largo de 28. En diciembre Noscira presentó su proyecto de Terapia Celular con Glía Olfatoria Envolvente para el tratamiento de lesiones medulares a la Agencia Europea del Medicamento (EMEA) en Londres. Representando a la EMEA asistieron más de 4 expertos, miembros de diversos Comités (Comité de Terapia Celular, Comité de Terapia Génica, etc.) de la propia EMEA así como representantes de Agencias Nacionales de toda Europa, y que fueron convocados para nuestra presentación. Entre los varios consejos recibidos, tanto de índole técnica como regulatoria, la EMEA sugirió que, si el proyecto mantiene sus buenas expectativas, se solicite el estatuto de medicamento huérfano* ya que las lesiones medulares cumplen con todos los criterios necesarios para ello. (*) Una enfermedad rara es una enfermedad que aparece poco frecuentemente o raramente en la población. Para ser considerada como rara, cada enfermedad específica solo puede afectar a un número limitado de la población total, definido en Europa como menos de 1 entre 2 ciudadanos (EC Regulation on Orphan Medicinal Products). Asimismo, en nuestro continuo esfuerzo por explotar la biodiversidad marina como fuente de nuevas estructuras con potencial terapéutico, se ha iniciado la fase experimental de un proyecto de colaboración con la Universidad de Queensland, Australia. Este proyecto pretende el análisis en nuestros ensayos de cribado primario de unos 26 extractos de organismos marinos recogidos en el continente australiano, que complementan e incrementan la diversidad geográfica, biológica y química de nuestra colección de extractos de origen marino. De las nuevas líneas de trabajo ha surgido el siguiente proyecto: PROYECTO NEUROPROTECTORES: ACTIVADOR DE SECRETASA Las enfermedades neurodegenerativas en general y la de Alzheimer en particular se caracterizan por una pérdida neuronal progresiva que correlaciona con el curso de los síntomas clínicos. Dos importantes factores implicados en esta pérdida de neuronas son el estrés oxidativo (común a todas las enfermedades neurodegenerativas) y la toxicidad mediada por el péptido amiloide (en la EA). PROPIEDAD INTELECTUAL E INDUSTRIAL A finales de 28, el portfolio de patentes de la compañía estaba constituido por 297 expedientes, de los cuales 18 eran patentes concedidas y 189 eran solicitudes de patente todavía en tramitación. Dichos expedientes se hallan reunidos en 26 familias de patentes, cada una de las cuales protege una invención determinada. Durante el 28 se presentaron 2 prioridades, las cuales corresponden a solicitudes de patente que protegen una nueva invención por primera vez. Asimismo, durante este año se presentaron 2 solicitudes de patente internacional (PCT) y 2 familias de patentes entraron en fase nacional. Finalmente, a lo largo del 27 se nos concedieron 33 solicitudes de patente. La compañía ha iniciado contactos en 28 con posibles licenciatarios para el desarrollo de NP12 en Estados Unidos, Japón y Resto del Mundo. En este contexto, en los últimos años hemos desarrollado un programa de identificación de moléculas de origen marino con actividad neuroprotectora frente a diferentes estímulos tóxicos, incluido el estrés oxidativo, y de síntesis y optimización de compuestos estructuralmente relacionados, con mayor potencia y mejores propiedades de Administración, Distribución, Metabolismo y Eliminación (ADME) en el organismo. Este programa ha permitido identificar una familia de compuestos con una potente actividad neuroprotectora frente a la muerte celular inducida por diversos agentes externos. Algunos compuestos presentan además una potente actividad inhibidora de la formación del péptido ßamiloide, lo que les proporciona un perfil de actividad biológica de gran interés terapéutico para el tratamiento de enfermedades como la de Alzheimer y/o Parkinson. ASISTENCIA A CONGRESOS Cabe destacar la participación de Noscira este año en el Congreso Internacional para la enfermedad de Alzheimer (ICAD International Conference on Alzheimer Disease) celebrado en Chicago en el mes de Julio. En él se presentaron los resultados obtenidos tras la administración de NP12 a un ratón doble transgénico como modelo de la enfermedad de Alzheimer. Se ha comprobado en varios modelos animales de EA que NP12 mejora el rendimiento cognitivo y disminuye los depósitos de amiloide, la hiperfosforilación y agregación de tau, la neuroinflamación y, lo que es más importante, la pérdida de neuronas (causa última del cuadro de deterioro clínico progresivo y extenso de la EA). 7 Dos compuestos de esta familia, administrados por vía intracerebral u oral, han demostrado recientemente su capacidad para proteger neuronas dopaminérgicas de la muerte neuronal inducida por la toxina MPTP en ratones y ratas. Uno de estos compuestos ha sido seleccionado para iniciar los estudios de preclínica reglamentaria a lo largo del año 29. NP12 es, por el momento, el único compuesto capaz de actuar simultáneamente sobre todos estos parámetros patológicos de la Enfermedad de Alzheimer. La consistencia de estos hallazgos avala las expectativas de que NP12 produzca un efecto modificador de la enfermedad de Alzheimer cuando se administre a los pacientes. 71

39 Además de la participación en el congreso anteriormente mencionado, hemos realizado 1 presentaciones en foros científicos; participado como ponentes en diversos cursos especializados de biotecnología y desarrollo clínico, llevado a cabo 9 comunicaciones a congresos y colaborado en 8 publicaciones. El proceso de cambio ha tenido como objetivo la identificación de una nueva denominación social con proyección internacional; única y distintiva y registrable en la Unión Europea, EEUU y Japón. OTROS PROYECTOS DE INVESTIGACIÓN Y EVENTOS RELEVANTES Durante el mes de junio de 28 se celebró la reunión anual del Comité Científico Asesor de Noscira, en la que se revisaron y discutieron las novedades en los proyectos científicos durante el último año. Noscira participó en la 4ª Reunión Internacional en Biotecnología, Biospain 8, celebrada en Granada en Septiembre. Compartimos el stand de Zeltia junto con las otras compañías del grupo: Pharmamar, Genómica y Sylentis y participamos tanto en el foro de Inversores como en el programa científico. En el mes de septiembre, Noscira, con la colaboración de Pharmamar, Zeltia y la Plataforma Española de Nanomedicinas organizó la Reunión Anual de la Plataforma Europea de Nanomedicinas (ETPNanomedicines), a la cual asistieron cerca de 15 expertos de toda Europa. Noscira recibe ayudas públicas tanto nacionales, autonómicas como europeas, gracias a la aprobación de diversos de proyectos de los cuales, en el año 28, destacamos la siguiente información: Se han mantenido las reuniones anuales de las actividades correspondientes a los proyectos Nanofarma (26) y Melius (27), dos proyectos CENIT de gran envergadura financiados por el CDTI bajo el programa Ingenio 21, en los que Noscira participa liderando el segundo de ellos. Noscira forma parte del proyecto MIND, desarrollado durante el año 28 por un nuevo consorcio de empresas y presentado en la última convocatoria CENIT del programa Ingenio 21. Este proyecto, dirigido a investigar factores pronósticos y mecanismos terapéuticos para la enfermedad de Alzheimer mediante diferentes aplicaciones de la neuroimagen y los modelos animales, ha sido aprobado recientemente. La participación de Noscira se centra en dos áreas principales de aplicación al desarrollo preclínico y clínico de nuestros compuestos: el uso de técnicas de neuroimagen no invasivas para el diagnóstico y la evolución de la enfermedad, tanto en humanos como en modelos animales; y la búsqueda de biomarcadores en animales y pacientes tratados con inhibidores de GSK3. NOSCIRA contempla además el establecimiento de acuerdos con socios internacionales para el desarrollo de sus productos en Estados Unidos y Resto del Mundo, con lo que iniciará una nueva etapa de internacionalización. Este cambio forma parte de los hechos que conforman una nueva etapa de la compañía con la entrada en Fase II de su primer compuesto, NP12, en el último trimestre de este año. Etimológicamente, Noscira transmite la idea de Conocimiento (cognoscognoscere) aplicado a la Ciencia (science). Durante el año 28, en los capítulos de gastos, inversiones e ingresos, Noscira se ha mantenido en línea con las previsiones realizadas. El importe global de gasto del año se ha mantenido un 14 % por debajo del presupuesto. La cifra de inversión en Investigación y Desarrollo ha sido de euros, lo que representa un incremento del 3% con respecto al ejercicio 27. El número medio de personas contratadas durante 28 ha sido 66, lo que supone un incremento del 6% con respecto a 27. Dentro del capítulo de Medio Ambiente, Noscira posee todos los permisos y autorizaciones necesarios para el normal desarrollo de su actividad. Hasta la fecha Noscira no tiene conocimiento de posibles contingencias medioambientales consecuencia de su actividad. Durante 28, Noscira no ha operado con instrumentos financieros derivados. Noscira ha continuado con su participación en los proyectos europeos Acutetox (25); Promemoria (25) y Neobrain (26). Además, durante el año 28, la Comisión Europea ha aprobado dentro del VII programa marco un nuevo proyecto de investigación, NeuroGSK3, titulado GSK3 in neuronal plasticity and neurodegeneration: Basic mechanisms and preclinical assessment. Se trata de un consorcio en el que participan, además de Noscira, 6 grupos académicos pertenecientes a 5 países europeos (Bélgica, Alemania, Reino Unido, Polonia, Israel) expertos en la materia, que comenzará formalmente el mes de octubre de 28 y tendrá una duración de 3 años. Después del cierre del ejercicio se ha producido como hecho relevante, la aprobación por parte del Consejo de Administración, en reunión celebrada el 2 de enero de 29, la ampliación del capital social de la Sociedad, por importe de euros, mediante la emisión y puesta en circulación de acciones ordinarias de un euro de valor nominal cada una, con una prima de emisión por acción de 7,5 euros. 72 OTROS HECHOS RELEVANTES Desde el día 1 de Septiembre, según acuerdo de la Junta General de Accionistas celebrada el pasado 18 de Junio, nuestra compañía, anteriormente NEUROPHARMA, ha cambiado su nombre por NOSCIRA. El aumento de capital se declarará suscrito y desembolsado por el Consejo de Administración en los primeros días del mes de abril de