Caracterización molecular y pronóstica de las LMA con cariotipo normal. Barcelona, 23 de octubre del 2009

Transcripción

1 Caracterización molecular y pronóstica de las LMA con cariotipo normal Barcelona, 23 de octubre del 2009

2 LMA cariotipo normal LMA-CN: 45% de las LMA de adulto. Supervivencia a 5 años: 24-42%. Lowenberg, ASH 2008 Mrozek et al, Blood. 2007;109: Schlenk et al, N Engl J Med 2008;358:

3 FLT3/NPM1 Schnittger et al. Blood 2005;106: Döhner et al. Blood 2005; 106: Verhaak et al. Blood 2005; 106:

4 Mutaciones en FLT3/NPM1/CEBPA/MLL/K-RAS Schlenk et al, N Engl J Med 2008;358:

5 CEBPA mutations

6 Genes de impacto pronóstico BAALC Baldus et al, Blood.2003 Bienz et al, Clin Cancer Res.2005 Langer et al, Blood 2008 ERG Marcucci et al, J Clin Oncol 2005 Marcucci et al, J Clin Oncol 2007 Metzeler et al, J Clin Oncol 2009 EVI1 van-doom-khosrovani et al, Blood 2003 Lughart et al, Blood 2008 PRAME Steinbach et al, Cancer Gen Cytogenet 2001 Santamaria et al, Haematologica 2008 (LPA) MN1 Heuser et al, Blood 2006 Langer et al, J Clin Oncol 2009 Metzeler et al, J Clin Oncol 2009 WT1 Barragán et al, Haematologica 2004 Paschka et al, J Clin Oncol 2008

7 Microarray analysis: Bullinger et al. N Engl J Med 2004;350:

8 Microarray analysis: Valk et al. N Engl J Med 2004;350:

9 Score molecular 121 pacientes diagnosticados con LMA-CN Mediana de edad 56 años (Rango 15-75) 10 (8.3%) muertes precoces antes de RC 11 (16.5%) refractarios a Tto inducción 100 pacientes en RC: 91 con Tto de inducción 9 con Tto de rescate Tratamiento con protocolos PETHEMA-LMA99 (menores y mayores de 65 años) Genes a analizar: FLT3-ITD - MLL-PTD Mutaciones en NPM1 - MN1 ERG - PRAME EVI1 - RHAMM -WT1

10 Resultados: Supervivencia global; n=121 Santamaria et al, Blood. 2009; 114:

11 Resultados: Supervivencia libre de recaída; n=100 Santamaria et al, Blood. 2009; 114:

12 Resultados: Score propuesto ERG, EVI1, PRAME 0 PUNTOS 1 PUNTO ERG bajo EVI1 bajo PRAME alto ERG alto EVI1 alto PRAME bajo Subgrupos de Score 0,1,2 ó 3

13 Resultados: SG y SLR Score en 121 pacientes LMA-CN Supervivencia global Supervivencia libre de recaída Score 0; n=12 Score 0; n=13 Score 1; n=45 Score 1; n=39 SG Score 2; n=52 SLR Score 2; n=42 Score 3; n=11 p=0.001 Score 3; n=7 p=0.005 Análisis Multivariante (SG y SLR): Score, leucocitos y edad Santamaria et al, Blood. 2009; 114:

14 Resultados: SG y SLR Score en 97 pacientes <65 años Supervivencia global Supervivencia libre de recaída Score 0; n=12 Score 0; n=13 SG Score 1; n=35 Score 2; n=41 Score 3; n=8 p=0.028 SLR Score 1; n=32 Score 2; n=35 Score 3; n=5 p=0.047 Santamaria et al, Blood. 2009; 114:

15 Resultados: SG y SLR FLT3/NPM1 de mal pronóstico (n=83) Supervivencia global Supervivencia libre de recaída Score 0; n=7 Score 0; n=7 SG Score 1; n=29 SLR Score 1; n=25 Score 2; n=36 Score 2; n=27 Score 3; n=11 Score 3; n=7 p=0.001 p=0.013 Santamaria et al, Blood. 2009; 114:

16 LMA de riesgo intermedio 127 pacientes diagnosticados con LMA de riesgo intermedio 98 Cariotipo normal 29 con alteraciones citogenéticos de riesgo intermedio (Incluye 3 CN con RQ-PCR+ para MLL-MLLT3 [t(9;11)(p22;q23)]) 12 (9.4%) muertes precoces antes de RC 23 (18.1%) refractarios a Tto inducción 103 pacientes en RC: 92 con Tto de inducción, 11 con Tto de rescate Tratamiento con protocolos PETHEMA-LMA99 y ICE-CETLAM Genes a analizar: FLT3-ITD Mutaciones en NPM1 BAALC ERG-EVI1-PRAME MN1 WT1

17 Score en LMA riesgo intermedio Supervivencia global Supervivencia libre de recaída Score 0; n=11 Score 1; n=48 Score 0; n=11 Score 1; n=40 Score 2; n=55 Score 3; n=13 p<0.001 Score 2; n=42 Score 3; n=10 p=0.001 Santamaria et al, Ann Hematol. 2009; en revisión

18 Score en LMA riesgo intermedio Supervivencia global Supervivencia libre de recaída Score 0; n=8 Score 0; n=8 Cariotipo normal Score 1; n=40 Score 2; n=40 Score 3; n=10 p=0.001 Score 1; n=32 Score 3; n=7 Score 2; n=32 p=0.003 Alteraciones de riesgo intermedio Score 0; n=3 Score 1; n=8 Score 2; n=15 Score 3; n=3 p=0.14 Score 0; n=3 Score 1; n=8 Score 2; n=10 Score 3; n=3 p=0.05 Santamaria et al, Ann Hematol. 2009; en revisión

19 BAALC en LMA riesgo intermedio Supervivencia global Supervivencia libre de recaída OS Low BAALC; n=63 High BAALC; n=64 Low BAALC; n=58 High BAALC; n=45 p<0.001 p=0.006 Santamaria et al, Ann Hematol. 2009; en revisión

20 BAALC en LMA riesgo intermedio Supervivencia global Supervivencia libre de recaída Cariotipo normal Low BAALC; n=49 High BAALC; n=49 p=0.001 Low BAALC; n=45 High BAALC; n=34 p=0.064 Alteraciones de riesgo intermedio Low BAALC; n=14 High BAALC; n=15 p=0.035 Low BAALC; n=13 High BAALC; n=11 p=0.034 Santamaria et al, Ann Hematol. 2009; en revisión

21 Perspectivas Diseñar una metodología que integre los principales marcadores diagnósticos/ pronósticos de leucemia aguda y que pueda ser implementada en los laboratorios clínicos de referencia.

22 Tarjetas micro-fluídicas -2 pacientes -96 marcadores por duplicado -36 transcritos de fusión -57 genes de expresión (incluyendo NPM1-A, NPM1-B) -3 genes control (ABL, GADPH, GUS)

23 Hospitales participantes Universitario de Salamanca Complejo Hospitalario de León Clínico de Valladolid Clínico de San Carlos (Madrid) Río Carrión de Palencia Miguel Servet. Zaragoza. General de Asturias. Oviedo General de Segovia Juan Ramón Jiménez Huelva Universitario Alicante N. Sra. de Sonsoles de Avila Ramón y Cajal. Madrid Río Hortega de Valladolid Camino de Santiago. Ponferrada Morales Meseguer. Murcia. Puerta del Mar Cádiz General de Castellón Galdakao. Bizkaia Virgen de la Concha de Zamora Xeral-Calde. Lugo Montecelo. Pontevedra