MECANISMO DE ACCIÓN DE LOS INHIBIDORES DE INTEGRASA

Transcripción

1 MECANISMO DE ACCIÓN DE LOS INHIBIDORES DE INTEGRASA Dr. Francisco Javier Flores Murrieta Unidad de Investigación en Farmacología, Instituto Nacional de Enfermedades Respiratorias Ismael Cosío Villegas

2 EL VIH

3 Características del virus Icosahedra (20 caras), virus envuelto que pertenece a la subfamilia de retrovirus lentivirus. Tiene dos cadenas virales de ARN en el núcleo rodeadas por un revestimiento externo de proteína. La envoltura externa contiene una matriz de lípidos dentro de la cual se incrustan glicoproteínas virales específicas. Estas estructuras tipo perilla son responsables de unirse a la célula objetivo.

4 Características del virus

5 VIH El VIH es un RETROVIRUS. Un retrovirus es un virus de ácido ribonucleico (ARN) que debe convertirse al ácido desoxirribonucleico (ADN) antes de reproducirse/ replicarse. Es el gen del ADN el que permite que el virus se replique. El VIH invade principalmente las células T auxiliares para replicarse a sí mismo

6 Los pasos del ciclo de vida del VIH

7 Tipos de fármacos anti-vih Inhibidores de la Transcriptasa Inversa Inhibidores de Proteasa Inhibidores de Integrasa

8 LA INTEGRASA

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10 Inhibidores de la integrasa La integrasa del VIH es una estrategia terapéutica viable que aborta la finalización del ciclo de vida viral, ya que es fundamental para que se pueda incorporar el material genético del virus en el material genético del huésped y de esta forma infectar a la célula.

11 Inhibidores de la integrasa Integrasa del VIH Es una proteína de 32 kda Su función es integrar el cadn viral con el ADN humano Reconoce una secuencia específica en LTRE en el cadn viral Se compone de 3 dominios funcionales Su forma activa es oligomérica (por oligomerización)

12 FUNCIONES DE LA INTEGRASA La enzima integrasa realiza tres funciones que conducen a la integración viral en el genoma de la célula huésped. El primero es la escisión endonucleolítica específica del sitio de las terminaciones 3 del ADN viral. En segundo lugar, participa en el montaje de el complejo de preintegración (PIC) en los extremos del ADN viral, que migra al núcleo del huesped. Por último, la integrasa cataliza la inserción del ADN viral en el ADN del huésped (el paso de transferencia de cadena).

13 ESTRUCTURA DE LA INTEGRASA

14 La enzima se compone de tres dominios funcionales. El dominio N-terminal contiene un sitio de unión a Zn+2, es el sitio de interacción con el factor de crecimiento derivado del epitelio del cristalino/cofactor transcripcional 75 (LEDGF/p75), y facilita la multimerización. El LEDGF/p75 vincula el complejo preintegración PIC para alojar la cromatina celular antes de la integración. El dominio catalítico del núcleo (CCD) une la integrasa al ADN y es esencial para su actividad enzimática (a través de la interacción con Mg+2 y Mn+2). Finalmente, el dominio C-terminal (CTD) se une de forma inespecífica al ADN

15 PASOS PARA LA INTEGRACIÓN

16 FÁRMACOS INHIBIDORES DE INTEGRASA Los primeros fármacos inhibidores de integrasa actúan en el sitio catalítico, evitando la incorporación de la cadena del ADN viral en el ADN del huésped. Los fármacos que se utilizan actualmente son: Raltegravir Elvitegravir Dolutegravir

17 INHIBIDORES DE INTEGRASA

18 Inhibidores de integrasa

19 FARMACOCINÉTICA

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21 LEDGIN LEDGIN son moléculas pequeñas, diseñadas para ser potente inhibidores de la interacción integrasa- LEDGF/p75, que bloquean alostéricamente las actividades catalíticas de la integrasa. Esta la actividad es promovida por la estabilización del dímero interfaz de la integrasa sobre el enlace LEDGIN. Se ha demostrado que estos compuestos retienen la potencia in vitro aun en aquellos virus que tienen que han desarrollado resistencia contra los inhibidores de integrasa contra la transferencia de cadena. Un ejemplo de esta clase de compuestos es el BI

22 EJEMPLOS DE LEDGINs

23 Inhibidores de integrasa con mecanismo de acción dual Este tipo de agentes tiene la capacidad de inhibir tanto interacción integrasa-ledgf/p75 como la transferencia de la cadena del ADN viral al ADN del huésped.

24 CONCLUSIONES La actividad de la integrasa es un mecanismo que forma parte del proceso vital del VIH. Su inhibición puede llevarse a cabo a través de varios mecanismos, en diferentes etapas, que incluyen la inhibición 3 terminal y en la transferencia del ADN viral al ADN del huésped. Los fármacos iniciales han sido bastante efectivos, sin embargo, se ha ido desarrollando resistencia. Los LEDGIN y los inhibidores con mecanismo dual promete tienen potencial terapéutico y es posible que la resistencia sea menor en ese tipo de productos.

25 MUCHAS GRACIAS POR SU ATENCIÓN