CÉLULAS MADRE: UNA GUERRA DE DIEZ AÑOS. Natalia López Moratalla. Redacción y diseño: Mercedes Beunza

Transcripción

1 Natalia López Moratalla Redacción y diseño: Mercedes Beunza

2 1998. Se aíslan por primera vez células de embriones James Thomson y su equipo descubrieron un método para aislar y mantener in vitro células madre embrionarias derivadas de blastocistos y que sobraban en clínicas de fecundación in vitro. Con la capacidad de dar todas las células del cuerpo y crecer durante un período de dos años, el sueño era que maduraran y lograran formar tejidos utilizables en trasplantes. La gran ventaja que se supuso tendrían frente a las células troncales de adulto es la cantidad de la que se podría disponer. Otro grupo, dirigido por John Gearhart, publicó el cultivo de estas células obtenidas de fetos abortados de cinco a nueve semanas. Estas células se han usado tanto en España como en Estados Unidos para trasplantes en enfermos de Parkinson pero con malos resultados: La mayoría de los pacientes no tuvo ninguna mejoría y los de más edad sufrieron movimientos incontrolados y tumores cerebrales. El uso de estas células para terapia está impedido por dos problemas inherentes: En primer lugar, por proceder de un embrión de pocos días, con toda la potencia para dar un organismo entero, tienen un crecimiento muy fuerte difícilmente controlable y es complicado manipularlas. Además, no hay seguridad de poder inducir la diferenciación a término de todas ellas, y si permaneciera presente alguna célula indiferenciada entre las células que se trasplantan, inducirían el crecimiento tumoral. En segundo lugar, por ser ajenas al paciente presentan el problema del rechazo del injerto lo que conllevaría mantener al paciente de por vida sometido a una supresión inmune. Embrión de ocho células al que se le ha quitado una célula.

3 1999. Las células embrionarias pierden la exclusividad En 1999, se describió la existencia de células neuronales capaces de diferenciarse a sanguíneas. A lo largo del 2001 se mostró que existen células madre en los tejidos de organismos adultos y que son capaces de diferenciarse y dar origen a células especializadas. Las células troncales de adulto son responsables de mantener los tejidos en condiciones fisiológicas, y de repararlos en caso de alteración o daño. Se conoce su presencia en diversos tejidos como: médula ósea, sangre periférica, sangre del cordón umbilical, cerebro, médula espinal, grasa, pulpa dentaria, vasos sanguíneos, músculo esquelético, epitelio de la piel y tejido conjuntivo, córnea, retina, hígado y los conductos del páncreas. Poseen una enorme plasticidad. Sustituido su entorno natural por otro, la célula se diferencia pero cambia el programa de acuerdo con las nuevas señales de diferenciación que recibe. Las células adultas cuentan con la gran ventaja de que al ser propias no existe rechazo inmunológico, algo decisivo para los trasplantes celulares. Pero a pesar de su alto potencial, su valor terapéutico se puso en entredicho por disponer de ellas en menor cantidad respecto a las embrionarias, y se cuestionó su plasticidad.

4 2001. Comienza la lucha por la clonación Las células embrionarias tenían que superar dos grandes obstáculos para ser más que una promesa: controlar su juventud y evitar el problema del rechazo inmune en el paciente. Después de que la oveja Dolly abriera en 1997 el antes y el después de la clonación, ésta se planteó como solución para el problema del rechazo inmune. La idea era intentar obtener un hermano clónico del paciente para destruirlo en una etapa temprana de su desarrollo y servir de donante de células. Al ser un clon del paciente, con su misma dotación genética, se evitaría el problema del rechazo. Así, a finales de 2001, la empresa biotecnológica ATC se lanzó a intentar obtener embriones humanos clónicos para su futuro empleo -como material biológico- en la lucha contra algunas enfermedades. El intento fue fallido: sólo pudo conseguir un puñado de células más o menos organizadas, no un organismo de dos, cuatro o 200 células, como son los embriones tempranos. Este puñado de células no serviría para curar por no tener las codiciadas células madre embrionarias, pero sirvió para poner sobre el tapete de nuevo el debate sobre la clonación humana.

5 2002: Las células adultas muestran sus bondades terapéuticas 808 científicos expertos y más de 8000 ciudadanos se agrupan en la plataforma Hay Alternativas para explicar los últimos avances en la curación de enfermedades y restauración de tejidos con células madre procedentes de adultos. Según afirman las terapias con células adultas son una realidad, mientras que las que implican la destrucción de embriones humanos son mera hipótesis. La plataforma pide investigación con células de adulto y del cordón umbilical. Y recuerda que los últimos avances, como tratar de regenerar con células madre de la médula ósea la ceguera humana asociada a la retinopatía diabética y la degeneración macular (un crecimiento anormal de los vasos sanguíneos de la retina) con éxito, permite prever que en los próximos años se puedan reemplazar áreas dañadas por la enfermedad en el cerebro, el páncreas, el corazón o el hígado. Los buenos resultados terapéuticos con células madre adultas son buenos augurios. La Unión Europea por su parte, ante lo delicado de las células embrionarias por sus implicaciones éticas, acuerda el aplazamiento por un año a la financiación de la investigación con embriones humanos. Investigadores curan la ceguera corneal con el trasplante de células madre

6 2003. Nace el Lobby pro células embrionarias. Numerosos intereses económicos y políticos subyacen en este lobby bajo el amparo de la ciencia. España no es ajena a la presión y en noviembre de 2003 se aprueba la Nueva Ley de Reproducción Humana Asistida, que permite el uso de los embriones sobrantes de la Fecundación in vitro para la investigación con el permiso de los padres. El precedente de la Ley, aprobado por el PSOE en 1998 obligaba a congelarlos durante cinco años para una posible implantación en el útero materno. Después pasaban a ser inviables aunque no se establecía qué hacer con ellos. A finales de 2003, España cuenta con casi embriones sobrantes, con la vida detenida, producto de las experimentaciones de la fecundación in vitro, y cuyo plazo legal de la congelación ha llegado a su fin. Ante esto, se argumenta que van a morir por la falta de probabilidades de ser gestados por una mujer, sea o no su madre. La realidad es algo diferente: Los embriones están crio conservados, detenidos por la congelación. Se pretende descongelarlos y reanimarlos para que se desarrollen lo máximo posible en el laboratorio y luego destruirlos para obtener de ellos células embrionarias con las que investigar. En cuanto a los intereses económicos, el lobby busca crear expectativas de curación con células embrionarias, ya que hay nuevas empresas de biotecnología avaladas por científicos, que se proponen comercializar productos útiles en la investigación como líneas celulares derivadas de los embriones. Además, la mayor parte del presupuesto de Investigación y Desarrollo se destina a la investigación con embrionarias a pesar de su escaso poder terapéutico y se ensombrecen los buenos resultados obtenidos con las células de adulto. Algunos científicos y algunas revistas científicas, de prestigio e impacto, toman en este campo una postura previa acerca del posible potencial terapéutico de las células troncales provenientes de la destrucción de embriones. Tratan de imponer silencio en nombre de la neutralidad de ciencia, difundiendo que no aceptar el uso de los embriones humanos, imprescindibles para curar y para investigar las enfermedades, es crueldad ante al dolor ajeno. La agenda del Lobby tiene una cita clave: no permitir que el debate se centre en la discusión científica de los resultados, sino en la relación de la ciencia con la religión, para hacer creer a la sociedad que los defensores de las células embrionarias tienen motivaciones exclusivamente científicas, mientras los oponentes sólo tienen motivos religiosos.

7 2004: El hito de la clonación terapéutica El 13 febrero de 2004 la prestigiosa revista Sciencie publica la investigación de un grupo de científicos surcoreanos que logra clonar treinta embriones humanos gracias a la técnica de la transferencia nuclear. La noticia hace mella en la comunidad científica internacional y postula la clonación terapéutica como la solución para millones de enfermos. El debate se recrudece por las implicaciones éticas de esta técnica. La transferencia nuclear, que consiste en tomar un óvulo, quitarle el núcleo y transferirle el núcleo de una célula del paciente, logrando la dotación genética deseada, despierta la esperanza y el miedo. Se habla de que la clonación terapéutica con fines meramente curativos podría abrir las puertas a la clonación reproductiva. El gobierno de España se manifiesta con una oposición rotunda a la clonación en seres humanos. Recuerda el Consejo de Oviedo de 1997 (Convención Europea sobre los Derechos Humanos y la Biomedicina), en el que se marcaron restricciones a la experimentación genética y se prohibió la clonación de seres humanos. Los únicos países que no suscribieron el convenio fueron Suecia y el Reino Unido. Sello coreano a raíz de la clonación de Hwang Por su parte, algunos científicos expertos, comienzan a cuestionar los resultados de Woo Suk Hwang y su equipo. Afirman que la primera clonación de células madre embrionarias humanas, anunciada a bombo y platillo, podría no haberse derivado de un auténtico embrión, sino de un conjunto celular clónico que se parece a un blastocito (embrión de cinco días), ya que no ha habido una reprogramación del genoma. Afirman que hay un abismo entre transferir un núcleo de una célula somática de adulto a un óvulo y cultivarlo (nuclóvulo), y la clonación verdadera. Y que para copiar a un adulto hay que sumar a la transferencia del núcleo una reprogramación, más compleja cuanto más complejo es el individuo, y que supone intervenir en la estructura y estado químico del ADN para que dé comienzo la vida. El nuclóvulo es sólo potencialmente un cigoto artificial, y solo el cigoto puede dar lugar por multiplicación y diferenciación de un embrión a un organismo completo. Por ello, si el nuclóvulo solamente crece y se asocia en estructuras embrioides, en un medio de cultivo adecuado, da lugar a un cúmulo creciente de células, algunas de la cuáles se convierten en células con las mismas propiedades que las madre embrionarias, pero no es un individuo. Por tanto, la estrategia coreana podría usarse para terapias celulares pero no para clonación. Y habría que comprobar la calidad de estas células extraídas para usos clínicos.

8 Un tribunal declara culpable de fraude a Hwang Woo Suk 2005: El fraude de los coreanos En mayo de 2005, la revista Science, que un año antes había divulgado en primicia los éxitos de la supuesta clonación, tiene que admitir entre sus páginas que la revolución del surcoreano Hwang fue un fraude. No sólo no se habían conseguido líneas celulares de los supuestos clones, sino que había usado unos óvulos humanos sin resultado. A pesar de que desde un inicio se puso en duda que se hubiera logrado la clonación, y por tanto, la existencia de un verdadero embrión clónico, -lo que podría aminorar el problema ético que implica la clonación humana-, la técnica empleada por los surcoreanos conlleva el uso masivo de óvulos, lo que genera de nuevo otro problema ético: El tratamiento de hiperovulación al que tienen que someterse las mujeres no es inocuo. Conlleva altos riesgos como dolor, fallo, renal, infertilidad futura e incluso la muerte. Siendo así, resultaba difícil de creer que las mujeres que habían participado en la investigación se sometieran al tratamiento de modo voluntario. De hecho, como los protagonistas manifestarían más tarde, las mujeres se arriesgaron por dinero. Por su parte, la revista Nature se echa atrás el 7 de junio reconociendo que no es factible la clonación terapéutica. Crea una nueva revista para retirarse de la apuesta con disimulo y propone que en vez de óvulos para crear clones del paciente, se usen embriones ya generados para cambiarles la dotación genética. Hasta hoy el resultado ha sido cero. La clonación terapéutica no ha pasado de ser una utopía. Supondría, en primer lugar, crear un clon (pseudoembrión clónico) para cada paciente. Y en el supuesto de que algún día se pudiera hacer con un número parco de óvulos, se requeriría al menos una mujer donante para cada paciente. El elevado costo de este tratamiento haría beneficiarios a unos pocos millonarios. En segundo lugar, para usar las células en tratamientos, habría que tener la seguridad de que la reprogramación no ha afectado la expresión de los genes, a lo que se suma el carácter embrionario con su tendencia a formar tumores.

9 Finales 2005: La lucha por las embrionarias continúa Aunque a la fecha no se ha conseguido con estas jóvenes células un solo logro terapéutico, la fiebre por obtener células troncales del tipo embrionario, -con características de crecimiento y diferenciación pluripotencial y con dotación genética de una célula elegida-, da pie a otras técnicas de manipulación con embriones y óvulos, que tampoco dan los resultados esperados. 1.La fusión celular: Busca rejuvenecer células de la piel mediante su fusión con células madre procedentes de embriones. La célula híbrida formada mantiene la dotación genética de las dos y el material genético de la célula de adulto se reprograma con los componentes de la célula embrionaria, de manera que la célula mixta adquiere propiedades de célula madre del tipo embrionario. Esto es debido a que expresa los genes de la pluripotencialidad, que avisan a la célula para que permanezca joven y con posibilidad de seguir el camino que se le marque desde fuera, a diferencia de las células de la piel. Pero la fusión celular no es fácil desde el punto de vista técnico y requiere de hecho millones de células madre embrionarias, que a su vez proceden de embriones destruidos. 2.Partenogénesis: Consiste en activar artificialmente un óvulo y que logre dividirse en dos células sin haber sido fecundado. Se distingue de la realidad cigoto principalmente en que carece de la impronta paterna del genoma. Sin embargo, las células derivadas de la activación del ovulo son capaces de diferenciarse hacia células madre del tipo embrionario, ofreciendo una vía de obtención de estas células. Como contrapunto, la cantidad de óvulos humanos que se necesitan hacen técnicamente imposible este procedimiento además de que sólo se obtienen células a la carta de mujeres, pero no de hombres. 3.La transferencia nuclear: Técnica empleada por Woo Suk Hwang y su equipo buscando la obtención de embriones clónicos mediante la inserción del núcleo de una célula adulta del paciente en un óvulo desnucleado. Hwang no tuvo ningún éxito, como ya hemos visto, pero a pesar de su fraude y de la escasa fiabilidad para la medicina de un método que aporta células con más errores genéticos que las que trata de reemplazar, las presiones del Lobby son muy fuertes. A finales de 2005 se promete la creación de varios bancos de células a la carta, en estado embrionario y procedentes de pacientes, mediante la tecnología de la transferencia nuclear, que estarán disponibles a lo largo del año Y se traen a España a los fracasados clonadores Miodrag Stojkovic a Valencia y Jose Cibelli a Granada, a la espera de que entre en vigor la ley que les permita abundancia de óvulos de chicas jóvenes.

10 2006. Nace el primer bebé medicamento en España Como una esperanza para salvar a su hermano enfermo, Javier es concebido en el laboratorio junto con varios embriones más. El objetivo es lograr el donante perfecto: alguien que tenga una dotación genética compatible con la de su hermano pero que no cargue entre sus genes con la pesada mochila de la enfermedad. El debate sobre la selección eugenésica de embriones sube con crudeza a la palestra pública. Ante la Nueva Ley de Reproducción Humana Asistida, reformada en 2006, apenas dos años y medio después de su última reforma (Ley 45/2003), España cuenta con una de las legislaciones más permisivas del mundo en materia de fecundación "in vitro" (FIV) e investigación con embriones. Así, quedan las puertas abiertas a la obtención expresa de embriones con fines de investigación, y a técnicas tan novedosas y polémicas como la del Diagnóstico Genético Pre-implantatorio (DGP). Una técnica, que tiene como objetivo detectar embriones bien genéticamente anormales, o que presenten predisposición genética a algún tipo de tara, para desecharlos antes de implantarlos, sin más requisitos que su aprobación en las comisiones pertinentes. Bajo el amparo del DGP nace Javier, el primer bebé medicamento de España. Sus padres, sin problemas de fertilidad, se sometieron a un tratamiento de FIV para obtener numerosos embriones con su misma carga genética. En esta ocasión, el reto es grande: Lograr que al menos uno de los embriones esté libre del gen que causa una anemia congénita severa llamada betatalasemia, enfermedad que arrastra su hermano desde que nació. Para asegurar la limpieza de los embriones generados, se requirió obtener una biopsia de cada uno extrayendo una o dos células de las ocho con que cuenta un embrión de tres días. Además de no padecer la enfermedad, el embrión tenía que ser capaz de proseguir su desarrollo a pesar de la biopsia. Javier cumple los requisitos de salud y fortaleza y es implantado en el útero de su madre dándole la oportunidad de vivir, y curar a su hermano a través de las células madre contenidas en la sangre del cordón umbilical, y siendo donante de médula ósea pasado un año. Este caso hizo historia y levantó ampollas, ya que la técnica del DGP supone siempre la creación, manipulación, selección y destrucción de vida humana avalada por la premisa de que el fin justifica los medios. Bajo este ambiguo paraguas se cobijan la selección eugenésica de embriones y otras técnicas de rutina en clínicas de FIV como la transferencia múltiple y simultánea de embriones al útero, y la consiguiente reducción embrionaria. Esto quiere decir que en caso de éxito, -que logren anidar y crecer todos o la mayoría de los embriones implantados-, los padres pueden plantear el deseo de una reducción embrionaria, que supone matar y extraer los fetos del útero que no se quieran gestar a término. Para los científicos menos escrupulosos: Embriones a granel y fetos abortados que se usan como material biológico para investigación en la permanente obsesión por las células madre embrionarias a la carta. Y esto a pesar de que la sangre del cordón umbilical, el líquido amniótico, y las células madre del adulto aportan células troncales con la misma juventud.

11 2007. Las ips, una sacudida mundial Shinya Yamanaka y su equipo en Japón consigue con las ips, o células de pluripotencialidad inducida, lo que toda la comunidad científica ha deseado desde que se descubrió el poder de las células madre: rejuvenecer las células troncales del adulto a estado embrionario sin necesidad de crear ni destruir embriones, ni de clonar individuos ya que las células son del propio paciente. Su éxito radica en ir al revés. En vez de buscar que células embrionarias pluripotenciales se diferencien a células específicas de un tejido para sanarlo, -tarea que hasta ahora ha sido imposible por no poder controlarlas, y por el rechazo inmune que producen en el paciente-, su logro es conseguir que células troncales adultas extraídas de la piel se reprogramen a un estado del tipo embrionario, pluripotenciales, adicionándoles unos genes específicos: Así, se multiplican en el laboratorio como las embrionarias, elevando la cantidad de las existentes en los nichos del organismo adulto, y puedendiferenciarse al madurar. Shinya Yamanaka en su laboratorio Aunque su excesiva juventud las hace en un principio no aptas para fines terapéuticos, estas células de pluripotencialidad inducida (ips), abren un horizonte muy amplio para el estudio de diversas enfermedades genéticas, aportan valiosas luces para entender los mecanismos por los que actúan las células, y sirven para evaluar el potencial de los distintos fármacos. Y todo esto sin necesidad de embriones

12 2008: El fin de una era? En enero de 2008, se reconoce en toda la comunidad científica que las ips han supuesto un giro en la Terapia regenerativa, y definitivo en la competencia entre la obtención de células troncales humanas a partir de embriones o a partir de tejidos de adulto. Se afirma que "dentro de un decenio la guerra de las células madre será sólo una nota al pie de una página curiosa de la historia de la ciencia". Apenas un año después del descubrimiento de las ips, la aplicación de la tecnología de inducción de pluripotencialidad a la investigación biomédica es una realidad. Se han creado modelos de enfermedades tanto animales como de células humanas. Permiten ya probar sustancias que sean posibles fármacos; y son útiles como modelos de la enfermedad y estudios de toxicidad. Además es posible que en el futuro puedan usarse en el caso de enfermedades causadas por mutación de un solo gen para reemplazar las células afectadas por células autólogas corregidas; y ya se han realizados con éxito pruebas en animales. Parece quedar atrás la obsesión por las células embrionarias a la carta con la dotación genética elegida, bajo técnicas tan complicadas y poco éticas como la transferencia nuclear a un óvulo. Sin embargo, la necesidad de controlar el crecimiento y maduración de las ips para fines clínicos, abre de nuevo el debate acerca de si las células madre embrionarias son o no imprescindibles para evaluarlas. Una nueva excusa para seguir con el pago de óvulos frescos donados para investigación, y con la manipulación de embriones. La discusión versa en si los embriones deben ser sobrantes de los ciclos de reproducción asistida, o generados ex profeso para biotecnologías.

13 2009: Yamanaka, el revolucionario ético En los años 2008 y 2009 científicos, esencialmente Yamanaka, trabajan con rigor y creatividad para lograr células similares a las embrionarias sin acudir como fuente a los embriones, y la panacea es que lo logra. Desde que tiene en sus manos la respuesta a los interrogantes de las células madre, Yamanaka piensa en mucho más que en el eco de su nombre. Se preocupa por las implicaciones de su descubrimiento y porque esta tecnología pueda emplearse para otras aplicaciones con serios problemas éticos, como derivar gametos y usarlos para una mutua fecundación in vitro; o que alguien intentara hacer quimera de dos seres humanos, mediante la incorporación de ips de una persona a un blastocisto obtenido in vitro. Para evitarlo, Yamanaka asume con responsabilidad la dirección ética del grupo regulador del gobierno de su país, Japón. Gracias a esto, el ministro de Ciencia japonés envía a todos las universidades y centros de investigación una notificación que específicamente prohíbe la implantación de embriones hechos con ips en úteros humanos o de animales, la producción de un individuo a partir de ips, la introducción de células ips en un embrión o un feto y la producción de células germinales desde ips. En cuanto a la concreta necesidad de validar la capacidad de las ips de diferenciarse al nivel deseado, Yamanaka da dos grandes pasos ejemplares. En primer lugar, realiza la comparación de ambos tipos celulares, ips y embrionarias, en las de ratón. En algunos casos esto puede ser extrapolado a las células humanas. Y en los casos en los que no es posible estar seguros de tal extrapolación comprueba los resultados obtenidos en ratón usando las líneas humanas procedentes de embriones ya existentes previamente. En segundo lugar, Yamanaka logra trazar en ratón el mapa de las trayectorias que siguen las embrionarias in vivo para avanzar en su diferenciación hacia los tres linajes propios del desarrollo de mamíferos. Conocidos así los marcadores, e incluso la morfología celular, resulta posible evaluar el estado de diferenciación de las células pluripotenciales conseguidas in vitro. Es un método semicuantitativo de medida de la diferenciación celular y del potencial de diferenciación, y un inmejorable ejemplo de cómo científicos con conciencia consiguen encontrar las alternativas correctas.