Modificación de proteínas

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María Luisa Roldán Herrero
hace 10 años
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1 Modificación de proteínas Compilación y armado: Prof. Sergio Pellizza Dto. Apoyatura Académica I.S.E.S Universidad Complutense de Madrid Facultad de Ciencias Biológicas Profesor: Iñigo Azcoitia La estructura de las proteínas tiene varios niveles (primario, la secuencia; secundario, el plegamiento; terciario, el plegamiento espacial; y cuaternario, la composición multimérica), los cuales definen su función: señalización, transporte, catálisis, movimiento, estructural, regulación Modificaciones más frecuentes En proteínas: Fosforilación en Tyr o Ser/Thr. P.e.- señalización celular vía receptores tirosinkinasa. Acetilaciones y metilaciones en aminoácidos básicos (Lys/Arg). P.e.- histonas. Hidroxilaciones en Pro. P.e.- colágeno. Mono/poliubicuitinación: adición de ubicuitina, una proteína globular que cambia la función de la proteína a la que se une. En lípidos, la modificación más frecuente es la fosforilación de fosfoinosítidos, como hace la fosfatidil-3-fosfato kinasa. 1

terciario, el plegamiento espacial; y cuaternario, la composición multimérica), los cuales definen su función: señalización, transporte, catálisis, movimiento, estructural, regulación Modificaciones

2 Existen dominios de ciertas proteínas que reconocen las modificaciones mediante dominios de reconocimiento: SH 2 : dominio de homología a Src (una kinasa). SH 3 es otro dominio con alta cantidad de Pro. Reconocen las Tyr fosforiladas. PTB: dominio de unión a Tyr fosforilada : de alta masa molecular. Reconoce Ser fosforilada. Muy parecido es PDZ, que aparece en la condensación post-sináptica. PH: dominio de homología a plecstrina. Reconoce los fosfoinosítidos, por lo que es un reconocimiento lípido-proteína. Otro dominio similar es BH, implicado en apoptosis. Interacciones Inducible. Pseudosustrato: dentro de la misma proteína, hay un pseudosustrato que hace que la proteína quede plegada e inhibe su acción enzimática. Esta enzima se activa si hay en el medio suficiente Tyr-P como para que se expulse la propia. Cooperación: interacción entre 2 dominios y 2 sustratos. 2

Muy parecido es PDZ, que aparece en la condensación post-sináptica. PH: dominio de homología a plecstrina. Reconoce los fosfoinosítidos, por lo que es un reconocimiento lípido-proteína.

3 Localización: proteínas que localizan, por ejemplo, lípidos de membrana mediante su interacción con ellos por los dominios PH. Multiinterruptor: varios procesos ocurren simultáneamente. Secuencial: los procesos ocurren uno detrás de otro. Procesos de activación FOSFORILACIÓN Es un proceso irreversible, aunque puede ocurrir la reacción contraria. Las llevan a cabo proteinkinasas y proteinfosforilasas y suponen la activación o inactivación de las proteínas. Las fosfatasas suelen ser menos específicas por un sustrato que las kinasas, y en ocasiones las kinasas deben unir otros elementos como ocurre con la PKA, que necesita AMPc para que se separen las subunidades reguladoras (que funcionan como pseudosustrato) de las catalíticas. EFECTORES DE CALCIO El Ca ++ modifica la estructura de las proteínas. El más destacado es la calmodulina, que con Ca ++ se une a otras proteínas. PROTEÍNAS G Las hay monoméricas y triméricas, pero siempre hay una subunidad que une GTP ya que son GTPasas. Requieren de la proteína GAP, que activa a la GTPasa ayudando a hidrolizar el GTP; y de la proteína GEF, que cambia el GDP por GTP, activando a la proteína G. UBICUITINACIÓN Consiste en la adición de ubicuitina. Existen varios tipos: 3

Las llevan a cabo proteinkinasas y proteinfosforilasas y suponen la activación o inactivación de las proteínas.

4 Poliubicuitinación: marca la proteína para que pase al porteasoma y sea degradada. Monoubicuitinación: marca para la endocitosis de membrana. Multiubicuitinación y ubicuitinación N-terminal: sirven de señalización para la entrada al núcleo. Existe un sistema enzimático con 3 unidades (E 1, E 2 y E 3 ) que se encarga del proceso de ubicuitinación. E 1 activa a la ubicuitina para que pueda ser transferida a los otros sistemas enzimáticos mientras que E 3 se une a la proteína a ubicuitinar. E 2 (ubicuitin ligasa) y E 3 interaccionan para ceder la ubicuitina a la proteína mediante la formación de un complejo. La desubicuitinación se lleva a cabo por enzimas como la DUB, pudiendo rescatarse la proteína o no (la ubicuitina nunca se degrada porque es costosa de sintetizar). Un ejemplo de cómo afecta esta ubicuitinación a las proteínas, es el caso de la activación de NFκB, un factor de transcripción relacionado con la supervivencia y muerte: IκB es un inhibidor de NFκB que se une a su secuencia NLS (la que define que una 4

Existe un sistema enzimático con 3 unidades (E 1, E 2 y E 3 ) que se encarga del proceso de ubicuitinación.

5 proteína vaya al núcleo) evitando por tanto que entre al núcleo. La enzima IKK fosforila a IκB, que se libera. Esto permite que NFκB entre y se una a su elemento de respuesta (una secuencia de DNA palindrómica) activando distintos genes. Cuando IκB queda libre, se ubicuitina para su degradación. La ubicuitinación también puede tener lugar cuando se sintetizan las proteínas si éstas están mal hechas y son erróneas, para evitar efectos adversos, como ocurre con el Corea de Hungtinton. Proteínas de choque térmico (HSP) Es un término casi homólogo al de chaperona. Al elevarse la temperatura un poco, las proteínas se desnaturalizan en su mayoría, pero las HSP aguantan y se agregan con las desnaturalizadas evitando coagulaciones que interfieran con la renaturalización. Tras el shock término, las HSP ayudan al repliegue de las proteínas. Algunas de ellas, como HSP 70 y 100 ayudan también en la síntesis proteica. Existen también proteínas de choque término inducibles por estrés. Estas proteínas actúan en: Asisten a la desaparición de las cubiertas de clatrina de las vesículas de endocitosis. Ayudan al plegamiento proteico en la traducción. Importan proteínas a orgánulos que no forman parte del sistema intramembranoso (RER y Golgi). Llevan proteínas mal plegadas al proteasoma (sistema de erradicación). Asisten a la degradación final de proteínas que están parcialmente destruidas por los lisosomas. Ayudan en la fusión de vesículas con las membranas en la exocitosis. 5

La ubicuitinación también puede tener lugar cuando se sintetizan las proteínas si éstas están mal hechas y son erróneas, para evitar efectos adversos, como ocurre con el Corea de Hungtinton.

6 Se unen a receptores de esteroides para ayudar a la unión con su ligando. Evitan la apoptosis mediada por Cit c, que forma el apoptosoma y la activa caspasas. Disminuyen los niveles de especies reactivas del oxígeno (ROS) que también llevan a la muerte celular por formación de iones superóxido. 6

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