GRIPE. Tomado de

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1 GRIPE HISTORIA DE LA GRIPE Hipócrates ya describió la gripe en el siglo V a.c. La primera pandemia identificada ocurrió en el año 1580; desde aquel momento, se han detectado varias. En el siglo XX se recuerdan las de 1918 (la gripe española"), la de 1957 (la gripe asiática"), la de 1968 (la gripe de Hong Kong") y la de 1977 (la gripe rusa"). Los nombres reflejan la creencia popular acerca del origen de la infección, aunque se sabe que la mayoría de los episodios se originaron en China. La gripe ( influenza o flu, en inglés ) toma su nombre de la creencia de los hombres de la Edad Media en que era la influencia de los astros y de otros cuerpos celestiales la que producía los síntomas de la gripe. En nuestro medio, sin embargo, se adoptó el término ruso de gripe, que significa ataque. VIROLOGIA El virus de la gripe ( o virus influenza ) es un virus RNA de cadena simple que pertenece a la familia de los ortomixovirus y que fue aislado por primera vez en 1933 por Wilson Smith. Los virus influenza que afectan al género humano son de los tipos A y B. El virus de la influenza C no parece ocasionar enfermedad alguna. Mientras que el virus de la influenza B es muy regular en cuanto a su composición, el virus de la influenza A presenta 15 tipos diferentes de hemaglutininas ( H1-H15 ) y 9 de neuraminidasas ( N1-N9 ), dos proteínas de superficie que determinan las distintas variantes antigénicas del virus, y que se utilizan para su identificación ( ver Figura ). Tomado de El virus de la gripe B sólo afecta a los humanos y produce epidemias regionales. El virus de la gripe A afecta al hombre y también a los cerdos, caballos, focas, ballenas y pájaros acuáticos, en los que se replica propagando la enfermedad, lo que hace que la gripe sea una enfermedad no erradicable. El ciclo vital del virus de la gripe es el siguiente : (1) Las partículas del virus de la gripe viajan en el aire suspendidas en microgotas expulsadas de la persona infectada al toser, hablar, estornudar, etc. (2) Cada partícula individual del virus alcanza el epitelio respiratorio tras la unión de la hemaglutinina al ácido siálico, un polisacárido de superficie. (3) Tras la unión, la célula atrapa el virus.

2 (4) El virus descarga su material genético y utiliza la maquinaria celular para replicarse y formar nuevas partículas virales. (5) Estas partículas emergen recubiertas de ácido siálico. Si esta sustancia permaneciera tanto en la célula como en la nueva partícula viral, la hemaglutinina del virus se uniría a ella, impidiendo la salida del virus de la célula. (6) La neuraminidasa del virus disuelve al ácido siálico de la superficie saliente y permite así que las nuevas partículas infecten otras células. Tomado de Una de las particularidades del virus de la gripe es su variabilidad genética, lo que supone un verdadero quebradero de cabeza para las autoridades sanitarias a la hora de elaborar vacunas eficaces. El virus está sujeto a dos tipos de cambios: el primero, denominado giro antigénico (antigenic drift), consiste en pequeñas mutaciones puntuales de proteínas capaces de provocar una respuesta inmune; si éstas se suman, pueden hacer que el virus sea irreconocible para los anticuerpos previamente formados en la población. Tanto los virus de tipo A como los de tipo B están sujetos a este tipo de cambio y éste es el mecanismo de producción de las epidemias. El tipo A puede variar de forma más dramática, mediante el segundo tipo de cambio, conocido como cambio antigénico (antigenic shift), que es el resultante de la mezcla de partículas virales procedentes de dos cepas distintas en el interior de una misma célula huésped. Ello produce un tipo de virus totalmente nuevo que, con hemaglutininas o neuraminidasas nuevas, es capaz de producir una de las temidas pandemias. EPIDEMIOLOGÍA. IMPACTO SOCIAL La gripe se difunde en una comunidad en un tiempo de 6 a 8 semanas. Se propaga por medio de partículas microscópicas a través del contacto estrecho entre los individuos, favorecido por las épocas de frío. Habitualmente, la propagación ocurre en forma de epidemia, y sólo excepcionalmente, lo hace como pandemias. He aquí sus diferencias: EPIDEMIA PANDEMIA

3 Leve variación de la hemaglutinina o Cambio drástico en la hemaglutinina de la neuraminidasa o en la neuraminidasa Deriva antigénica Cambio antigénico Causada por influenza A y B Sólo causada por influenza A Duración de 6 a 8 semanas Duración no previsible Brotes localizados de Octubre a Marzo Distribución mundial Aparición cada 1-3 años Aparición imprevisible El impacto social de la gripe es de enorme magnitud, y convierte esta enfermedad en un auténtico problema de salud pública. Los costes directos de la gripe comprenden la atención médica, los cuidados de enfermería y los medicamentos. Los costes indirectos son relativos a las bajas laborales y a la mortalidad prematura. Todos ellos son difíciles de cuantificar, pero, por poner un ejemplo, en los Estados Unidos cada año se infectan 90 millones de americanos, con unas muertes relacionadas con la gripe; se ingresan cada año unos pacientes por causa de la gripe. Los costes totales se valoran en torno a los 12 billones de dólares. Se pierden alrededor de 69 millones de días de trabajo al año. En España, se infectan cada año entre 3 y 3,5 millones de individuos, lo cual significa unas personas por cada habitantes. CUADRO CLÍNICO Típicamente la infección por el virus de la gripe se caracteriza por un cuadro de aparición brusca de fiebre ( entre 38 y 40 º C ) de unos 3-7 días de duración acompañada de cefalea, tos seca, odinofagia, falta de apetito, dolores musculares, cansancio y malestar general. El período de incubación es de 1 a 3 días. En algunas ocasiones, ciertos síntomas como la tos o la astenia pueden durar hasta 15 días tras la resolución del cuadro clínico agudo COMPLICACIONES Las complicaciones de la gripe se pueden dividir en : - Pulmonares : que incluyen (a) Neumonía viral primaria. Asociada a una alta tasa de mortalidad. De inicio rápido, desemboca en fallo respiratorio y no responde a antibióticos. (b) Neumonía bacteriana secundaria. Tras la resolución del cuadro inicial y durante la convalecencia, vuelve a aparecer fiebre. Se comporta como una neumonía bacteriana de la comunidad y responde a antibioterapia. (c) Neumonía mixta. Comparte características de las dos primeras. Su respuesta al tratamiento con antibióticos es variable. - Neurológicas : síndrome de Reye ( encefalopatía y afectación hepática asociadas al uso de aspirina ), encefalitis, síndrome de Guillain-Barré, mielitis transversa, etc. - Otras : síndrome del shock tóxico, miositis, carditis, fallo renal con mioglobinuria, etc. DIAGNÓSTICO El diagnóstico de la gripe es fundamentalmente clínico, aunque existen varios métodos para confirmarlo en el laboratorio. De entre todos ellos, la detección de pr o- teínas virales en muestras orgánicas (secreciones respiratorias) por medio de diferentes técnicas, está actualmente bajo intensa investigación de cara a su uso a la cabecera del paciente, obteniéndose con alguno de estos medios una sensibilidad de hasta el 96% y una especificidad del 97%. El aislamiento del virus, la detección de ADN viral y la serología no se usan en la práctica.

4 DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL El diagnóstico diferencial de la gripe incluye principalmente al resfriado común. Como veremos más adelante, es importante de cara al tratamiento y al pronóstico diferenciar estos dos cuadros. Sus características diferenciales se observan en la siguiente tabla : GRIPE CATARRO COMUN Etiología Influenza A y B Rinovirus, Coronavirus, otros Período de incubación h h. Inicio Súbito Paulatino Fiebre º C Rara Mialgias SI NO Cefalea Muy intensa Rara Tos productiva NO SI Dolor Lumbar SI NO Estornudos Raro SI Odinofagia A veces SI Irritación ocular A veces SI Secreción nasal acuosa A veces SI (primeros días) PROFILAXIS : LA VACUNACIÓN ANTIGRIPAL La mayoría de los expertos coinciden en señalar que la vacunación antigripal es la mejor arma para combatir la gripe. En la actualidad existen dos tipos de vacunas : - la que se obtiene a partir de virus inactivados ( o trivalente ), se administra por vía intramuscular y contiene partículas virales de las cepas que se supone van a producir las infecciones en esa temporada. - la de virus atenuados, se administra de forma intranasal y no se halla comercializada todavía en nuestro país La organización mundial de la salud ( O.M.S. ) se encarga de recoger información de 110 centros centinela de vigilancia epidemiológica de la gripe distribuidos por todo el planeta para elaborar en torno al mes de Febrero la vacuna antigripal para la siguiente temporada ( de Noviembre a Marzo en el hemisferio Norte ). Habitualmente se incluyen dos cepas del virus tipo A ( las H1N1 y H3N1 en este último año ) y una del virus tipo B. La época recomendada para la vacunación incluye los meses de Septiembre y Octubre. De esta manera, una vez administrada la vacuna, la protección eficaz comienza entre 7 y 10 días después y dura hasta 6 meses, lo que hace necesaria la vacunación anual. La eficacia de la vacuna de virus inactivados oscila entre el 70 y el 90% en pacientes sanos y puede ser algo inferior en ancianos. Indicaciones. En la actualidad se recomienda vacunar contra la gripe a : - Mayores de 65 años ( aunque algunos expertos norteamericanos recomiendan bajar a los 50 años ). - Adultos y niños con patología crónica de base ( diabetes, EPOC, insuficiencia renal, etc. ) así como las personas que conviven con ellos. - Grupos con capacidad de transmitir la gripe a personas de riesgo, esto es, personal sanitario, trabajadores sociales, empleados de residencias de ancianos, etc. En mayores de 9 años, la vacuna se administra en una sola dosis por vía intramuscular. En los menores de 9 años que reciben la vacunación por primera vez es necesario repetir la dosis un mes después de la primera.

5 Las contraindicaciones para administrar la vacuna consisten en : hipersensibilidad a las proteínas del huevo, hipersensibilidad a la polimixina o al bisulfito sódico y la presencia de enfermedades agudas o con fiebre superior a 38º C. Los efectos secundarios comprenden el dolor local y la hinchazón, las reacciones alérgicas inmediatas ( raras ) sobre todo a proteínas del huevo, reacciones de hipersensibilidad a otros componentes de la vacuna y una reacción tardía que aparece entre 6 y 12 horas tras la administración consistente en fiebre, malestar y otros síntomas generales y que suele confundirse con una infección gripal. Esta última reacción desaparece en horas. Desgraciadamente, la creencia de algunos pacientes de que la vacuna me contagió la gripe les lleva a no vacunarse de forma sistemática. TRATAMIENTO : ANTIGUOS Y NUEVOS ANTIGRIPALES No vamos a tratar en esta sección la multitud de tratamientos sintomáticos que existen para la gripe. Nos dedicaremos a analizar los tratamientos farmacológicos específicos disponibles en la actualidad. Estos son: Amantadina y Rimantadina Estos dos compuestos actúan sólo contra el virus de la influenza tipo A por medio del bloqueo de la proteína M2, que es necesaria en el proceso de decapsulación del virus una vez que éste ha entrado en la célula. Varios estudios han demostrado su efectividad tanto en la prevención ( entre el 70 y el 90 % ) como en el tratamiento ( si se administran en las primeras 48 horas tras la aparición de los síntomas ) de la gripe producida por el virus influenza A, tanto en niños como en adultos, reduciendo la duración e intensidad de los síntomas. Actualmente su uso sólo se recomienda para la profilaxis en sujetos de riesgo que no han sido vacunados, en inmunodeprimidos, en personal sanitario y en aquellos en los que está contraindicada la vacunación por cualquier motivo. Su utilización práctica en la actualidad es muy reducida, debida a que no actúan sobre el tipo B del virus, a su necesidad de ajuste en caso de insuficiencia renal ( en el caso de la amantadina ), a la aparición de resistencias y a los efectos secundarios de tipo neurológico. Inhibidores de la neuraminidasa : Zanamivir y Oseltamivir Recientemente la FDA americana ha autorizado el uso de dos nuevos fármacos: zanamivir (Relenza ) y oseltamivir ( Tamiflu ) para el tratamiento tanto de la gripe A como de la B en adultos y en niños mayores de 12 años. Los estudios han demostrado también utilidad en la prevención de la gripe. Ambos medicamentos actúan inhibiendo selectivamente la neuraminidasa vírica por medio de su unión al sitio donde se aloja normalmente el ácido siálico. Esta región de la neuraminidasa es extraordinariamente constante, lo que hace muy difícil la aparición de resistencias. La unión de estos fármacos a la neuraminidasa impide la salida de los virus recién formados en la célula infectada y evita así su diseminación por el organismo. Para el episodio agudo de gripe, Zanamivir se administra en forma de inhalador ( Diskhaler ) a dosis de 2 inhalaciones de 5mg cada 12 horas durante 5 días, siempre iniciando el tratamiento en las primeras 48 horas tras la aparición de los síntomas. Para la profilaxis, las dosis son de 10 mg una vez al día durante un período de 4 semanas. El inhalador de Zanamivir requiere de cierta destreza para ser usado, y algunos estudios apuntan a que puede existir riesgo cuando se usa en pacientes con EPOC, disminuyendo los parámetros espirométricos. Sus efectos secundarios ocurren en un 4% y son generalmente leves ( síntomas nasales, cefalea, náuseas, vómitos, tos, etc. ). En cuanto al Oseltamivir, las dosis terapéuticas son de 75 mg / 12 horas por vía oral durante 5 días, siempre administradas antes de las 48 primeras horas. Se han

6 usado dosis profilácticas de 75 mg / 24 horas, 75 mg / 12 horas y 100 mg / 24 y cada 12 horas con resultados variables. La dosis de Oseltamivir ha de reducirse a 75 mg / 24 horas en caso de aclaramientos de creatinina inferiores a 30 ml/min. Los efectos secundarios son de tipo gastrointestinal ( náuseas y vómitos ), que disminuyen cuando la cápsula es administrada junto con las comidas. Análisis de la evidencia disponible Cada día aparecen nuevos estudios acerca de estos dos fármacos. Desgraciadamente, hasta la fecha de redacción de este artículo, no existen comparaciones con los tratamientos ya existentes (amantadina y rimantadina) ni evidencia positiva en cuanto a la reducción de complicaciones y mortalidad de las personas de riesgo, asunto éste de capital importancia cuando se habla de la gripe. Revisando la evidencia disponible, parece claro que: - la eficacia de ambos tratamientos depende de cuándo se administran; sólo son útiles si se hace en las 48 primeras horas tras el inicio de los síntomas ( período en el que es más difícil distinguir entre gripe y resfriado común ). - la eficacia es mayor en pacientes con fiebre. - la reducción global de la duración de los síntomas oscila entre la 24 y las 36 horas. No se dispone de información en cuanto al impacto de esta reducción en el terreno económico y de incapacidad laboral. - La aparición de resistencias es excepcional. - Los efectos secundarios son mínimos y el cumplimiento del tratamiento es alto. - Tanto Zanamivir como Oseltamivir son eficaces en la prevención de la gripe A y B, llegando a cifras de protección similares o ligeramente inferiores a las de la vacuna. Podemos concluir, a la vista de estos datos, que todavía falta información para determinar la utilidad real de estos tratamientos en el episodio agudo de gripe, sobre todo en cuanto a la disminución de complicaciones y mortalidad en grupos de riesgo, y en cuanto a su rentabilidad en el ámbito laboral. También es pronto para determinar si presentan ventajas frente a los tratamientos ya existentes y frente a los programas de vacunación. Se ha abierto un intenso debate entre la comunidad científica en el tema del tratamiento de la gripe : probablemente la respuesta está por llegar. CONCLUSIONES 1.- La gripe es una enfermedad viral no erradicable que se transmite a través de las secreciones respiratorias. 2.- Los dos tipos del virus de la gripe ( A y B ) que producen la enfermedad en los humanos, están sujetos a cambios antigénicos menores que determinan las epidemias. 3.- Las pandemias se producen cuando el virus influenza A experimenta cambios antigénicos mayores. Su capacidad devastadora es enorme. 4.- El impacto socio-económico de la infección por el virus de la gripe es difícil de cuantificar, pero sus complicaciones y su mortalidad hacen de esta enfermedad una de las más importantes en el terreno de la Salud Pública. 5.- El cuadro clínico de la gripe es de todos conocido, pero ha de diferenciarse del resfriado común. 6.- Las complicaciones pulmonares de la gripe son las más importantes. 7.- La vacunación antigripal anual con virus atenuados obtenidos a partir del sistema de vigilancia de la O.M.S. es segura y eficaz en la prevención de la gri-

7 pe, es coste-efectiva y presenta un escaso número de contraindicaciones y de efectos secundarios. 8.- El tratamiento y prevención con amanatadina y rimantadina está actualmente en desuso 9.- Los nuevos antivirales inhibidores de la neuraminidasa son eficaces en el tratamiento y prevención de la gripe A y B, pero su utilidad real en cuanto a disminución de bajas laborales, complicaciones y mortalidad aún no ha sido demostrada La mejor manera para controlar la gripe consiste en la administración de la vacuna anual y en la información de los profesionales y de los pacientes sobre esta enfermedad. BIBLIOGRAFIA 1.- Influenza. Lancet 1999; 354: Magnífica revisión sobre la gripe. Debido a su fecha de publicación ofrece poco en cuanto a los nuevos tratamientos. 2.- Investigación y Ciencia (Scientific American). Desarmando al virus de la gripe. Enero Muy interesante desde el punto de vista farmacológico. ( Disponible en Internet Zanamivir : a review of its use in influenza. Drugs 1999 Oct; 58 (4) : Revisión sistemática acerca del zanamivir. 4.- Estudio MIST. Lancet 1998; 352 : El primer gran ensayo sobre zanamivir. 5.- Efficacy and safety of the neuraminidase inhibitor zanamivir in the treatment of influenza infections. N Eng J Med. 1997; 337 : Zanamivir in the prevention of Influenza among healthy adults. JAMA 1999; 282; Use of the selective oral neuraminidase inhibitor oseltamivir to prevent influenza. N Eng J Med 199; 341 : DIRECCIONES DE INTERNET 1.- Centros de vigilancia epidemiológica de la gripe : - España : - Estados Unidos (CDC): - O.M.S. : Páginas de información general Páginas de los nuevos fármacos