ANEXO I FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

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1 ANEXO I FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO 1

2 1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO Rasilez 150 mg comprimidos recubiertos con película Rasilez 300 mg comprimidos recubiertos con película 2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA Rasilez 150 mg comprimidos recubiertos con película Cada comprimido recubierto con película contiene 150 mg de aliskireno (como hemifumarato). Rasilez 300 mg comprimidos recubiertos con película Cada comprimido recubierto con película contiene 150 mg de aliskireno (como hemifumarato). Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección FORMA FARMACÉUTICA Comprimido recubierto con película Rasilez 150 mg comprimidos recubiertos con película Comprimido redondo, rosa claro, biconvexo, marcado con IL en una cara y NVR en la otra. Rasilez 300 mg comprimidos recubiertos con película Comprimido ovalado, rojo claro, biconvexo, marcado con IU en una cara y NVR en la otra. 4. DATOS CLÍNICOS 4.1 Indicaciones terapéuticas Tratamiento de la hipertensión esencial en adultos. 4.2 Posología y forma de administración Posología La dosis recomendada de Rasilez es de 150 mg una vez al día. En pacientes en los que la presión arterial no esté adecuadamente controlada, la dosis puede aumentarse hasta 300 mg una vez al día. El 85-90% del efecto antihipertensivo se alcanza dentro de las dos primeras semanas de tratamiento con 150 mg una vez al día. Rasilez puede usarse solo o en combinación con otros agentes antihipertensivos excepto en combinación con inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) o antagonistas de los receptores de la angiotensina (ARA II) en pacientes con diabetes mellitus o insuficiencia renal (tasa de filtración glomerular (TFG) < 60 ml/min/1,73 m 2 ) (ver secciones 4.3, 4.4 y 5.1). Poblaciones especiales Insuficiencia renal No se requiere un ajuste de la dosis inicial en pacientes con insuficiencia renal leve a moderada (ver secciones 4.4 y 5.2). Rasilez no está recomendado en pacientes con insuficiencia renal grave (TFG < 30 ml/min/1,73 m 2 ). 2

3 Insuficiencia hepática No se requiere un ajuste de la dosis inicial en pacientes con insuficiencia hepática leve a grave (ver sección 5.2). Pacientes de edad avanzada a partir de 65 años La dosis de inicio recomendada de aliskireno en pacientes de edad avanzada es 150 mg. Al aumentar la dosis hasta 300 mg no se observa una reducción adicional de la presión arterial clínicamente significativa en la mayoría de pacientes de edad avanzada. Población pediátrica Rasilez está contraindicado en niños desde recién nacidos hasta menores de 2 años de edad y por razones de seguridad no se debe administrar a niños desde los 2 años hasta menores de 6 años de edad debido a una potencial sobreexposición a aliskireno (ver secciones 4.3, 4.4, 5.2, y 5.3). No se ha establecido todavía la eficacia y la seguridad a largo plazo de Rasilez en niños de 6 a 17 años de edad con hipertensión. Los datos actualmente disponibles están descritos en las secciones 4.8, 5.1 y 5.2. Forma de administración Vía oral. Los comprimidos se deben tragar enteros con un poco de agua. Rasilez se debe tomar una vez al día, con o sin comida, preferiblemente a la misma hora cada día. Los pacientes deben establecer un horario diario adecuado para la toma de la medicación y mantener, a su vez, una relación temporal estable con la ingesta de comida. Se debe evitar la ingesta concomitante con zumo de fruta y/o bebidas que contienen extractos de plantas (incluyendo infusiones) (ver sección 4.5). 4.3 Contraindicaciones - Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección Antecedentes de angioedema con aliskireno. - Angioedema hereditario o idiopático. - Segundo y tercer trimestre del embarazo (ver sección 4.6). - El uso concomitante de aliskireno con ciclosporina e itraconazol, dos inhibidores muy potentes de la gpp, y otros inhibidores potentes de la gpp (p.ej. quinidina) está contraindicado (ver sección 4.5). - El uso concomitante de Rasilez con un IECA o un ARA II está contraindicado en pacientes con diabetes mellitus o insuficiencia renal (TFG < 60 ml/min/1,73 m 2 ) (ver secciones 4.5 y 5.1). - Niños recién nacidos hasta menos de 2 años de edad (ver las secciones 4.2 y 5.3). 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo General En el caso de diarrea grave y persistente, debe interrumpirse el tratamiento con Rasilez (ver sección 4.8). Aliskireno debe utilizarse con precaución en pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva grave (clase funcional III-IV de la New York Heart Association [NYHA]) (ver sección 5.1). Aliskireno debe utilizarse con precaución en pacientes con insuficiencia cardiaca tratados con furosemida o torasemida (ver sección 4.5). 3

4 Bloqueo dual del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) Se ha notificado hipotensión, síncope, ictus, hiperpotasemia y disminución de la función renal (incluyendo insuficiencia renal aguda) en individuos susceptibles, especialmente al combinar medicamentos que afectan a este sistema (ver sección 5.1). Como consecuencia, no se recomienda el bloqueo dual del SRAA mediante la combinación de aliskireno con un IECA o un ARA II. Si se considera imprescindible la terapia de bloqueo dual, ésta solo deberá llevarse a cabo bajo la supervisión de un especialista y sujeta a una estrecha y frecuente monitorización de la función renal, los niveles de electrolitos y la presión arterial. Riesgo de hipotensión sintomática Puede aparecer hipotensión sintomática después de iniciar el tratamiento con Rasilez en los siguientes casos: - Pacientes con depleción marcada de volumen o pacientes con depleción de sodio (p.ej. aquellos recibiendo altas dosis de diuréticos) o - Uso combinado de aliskireno con otros agentes que actúan sobre el SRAA. La depleción de volumen o de sodio debe corregirse antes de administrar Rasilez, o se debe iniciar el tratamiento bajo estrecha supervisión médica. Insuficiencia renal En los ensayos clínicos, Rasilez no se ha estudiado en pacientes hipertensos con insuficiencia renal grave (creatinina sérica 150 micromol/l o 1,70 mg/dl en mujeres y 177 micromol/l o 2,00 mg/dl en hombres y/o una TFG estimada < 30 ml/min/1,73 m 2 ), antecedentes de diálisis, síndrome nefrótico o hipertensión renovascular. Rasilez no está recomendado en pacientes con insuficiencia renal grave (TFG < 30 ml/min/1,73 m 2 ). Como con otros medicamentos que actúan sobre el sistema renina-angiotensina, debe tenerse precaución cuando se administra aliskireno en presencia de condiciones que predisponen a una disfunción renal tales como hipovolemia (p. ej. debida a una pérdida de sangre, diarrea severa o prolongada, vómitos prolongados, etc.), enfermedad cardiaca, hepática, diabetes mellitus o enfermedad renal. Se ha notificado insuficiencia renal aguda, reversible tras interrumpir el tratamiento, en pacientes de riesgo que recibieron aliskireno durante la experiencia postcomercialización. En el caso que aparezca algún signo de insuficiencia renal debe interrumpirse inmediatamente la administración de aliskireno. Durante la experiencia post-comercialización con aliskireno se han observado aumentos de los niveles séricos de potasio que pueden exacerbarse con el uso concomitante de otros agentes que actúan sobre el SRAA o con antiinflamatorios no esteroideos (AINEs). De acuerdo con la práctica médica habitual, se aconseja la determinación periódica de la función renal incluyendo los electrolitos séricos si se considera necesaria la administración simultánea. Estenosis de la arteria renal No hay datos disponibles de ensayos clínicos controlados sobre el uso de Rasilez en pacientes con estenosis unilateral o bilateral de la arteria renal o estenosis en pacientes con riñón único. Sin embargo, como con otros medicamentos que actúan sobre el sistema renina-angiotensina, hay un aumento del riesgo de insuficiencia renal, incluyendo fallo renal agudo, cuando estos pacientes con estenosis de la arteria renal son tratados con aliskireno. Por tanto, se tendrá precaución con estos pacientes. Si se produce insuficiencia renal, debe interrumpirse el tratamiento. Reacciones anafilácticas y angioedema Se han observado reacciones anafilácticas durante el tratamiento con aliskireno en la experiencia postcomercialización (ver sección 4.8). Como con otros medicamentos que actúan sobre el sistema reninaangiotensina, se han notificado casos de angioedema o síntomas sugestivos de angioedema (hinchazón de la cara, labios, garganta y/o lengua) en pacientes tratados con aliskireno. 4

5 Algunos de estos pacientes tenían antecedentes de angioedema o síntomas sugestivos de angioedema, que en algunos casos siguieron al uso de otros medicamentos que pueden causar angioedema, incluyendo antagonistas del SRAA (inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina o antagonistas de los receptores de la angiotensina) (ver sección 4.8). En la experiencia post-comercialización se ha notificado angioedema o reacciones similares a angioedema al administrar concomitantemente aliskireno con IECAs y/o ARA II (ver sección 4.8). En un estudio observacional posautorización, la administración conjunta de aliskireno con IECAs o ARA II se ha asociado con un aumento del riesgo de angioedema. No se ha establecido el mecanismo de este efecto. En general no se recomienda el bloqueo dual del sistema renina-angiotensinaaldosterona mediante la combinación de aliskireno con un IECA o un ARA II (ver párrafo Bloqueo dual del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) más arriba y en las secciones 4.5 y 4.8). Es necesaria una especial precaución en pacientes con predisposición a una hipersensibilidad. Los pacientes con antecedentes de angioedema puede presentar un aumento del riesgo de sufrir un angioedema durante el tratamiento con aliskireno (ver secciones 4.3 y 4.8). Por ello se recomienda precaución cuando se prescriba aliskireno a pacientes con antecedentes de angioedema y dichos pacientes se monitorizarán estrechamente durante el tratamiento (ver sección 4.8), especialmente al inicio del tratamiento. Si aparecen reacciones anafilácticas o angioedema, debe interrumpirse de inmediato el tratamiento con Rasilez e instaurar una monitorización y tratamiento adecuados hasta obtener la resolución completa y sostenida de los signos y síntomas. Se debe informar a los pacientes que deben notificar al médico cualquier signo sugestivo de reacciones anafilácticas, en particular dificultad al respirar o tragar, hinchazón de la cara, extremidades, ojos, labios o lengua. Cuando haya una afectación de la lengua, glotis o laringe debe administrarse adrenalina. Además, deben proporcionarse las medidas oportunas para mantener la permeabilidad de las vías aéreas. Población pediátrica Aliskireno es un substrato de la glicoproteína P (gpp), y hay un potencial de sobreexposición a aliskireno en niños con un sistema de transporte de fármacos gpp inmaduro. No se puede determinar la edad a la que el sistema de transporte está maduro (ver secciones 5.2 y 5.3). Por ello, Rasilez está contraindicado en niños recién nacidos hasta menos de 2 años de edad y no debe utilizarse en niños desde los 2 años hasta menos de 6 años de edad. 4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción Contraindicado (ver sección 4.3) Inhibidores potentes de la gpp Un ensayo de interacción de fármacos a dosis única en voluntarios sanos, mostró que ciclosporina (200 y 600 mg) aumenta la C max de 75 mg de aliskireno 2,5 veces, aproximadamente, y el AUC 5 veces, aproximadamente. El aumento puede ser mayor con dosis más altas de aliskireno. En sujetos sanos, itraconazol (100 mg) aumentó el AUC y C max de aliskireno (150 mg) 6,5 veces y 5,8 veces, respectivamente. Por ello, está contraindicado el uso concomitante de aliskireno e inhibidores potentes de la gpp (ver sección 4.3). No recomendado (ver sección 4.2) Zumo de fruta y bebidas que contienen extractos de plantas La administración de zumo de fruta con aliskireno dio lugar a una disminución en el AUC y la C max de aliskireno. La administración concomitante de zumo de pomelo con 150 mg de aliskireno dio lugar a una disminución del 61% en el AUC de aliskireno y la administración concomitante con 300 mg de aliskireno dio lugar a una disminución del 38% en el AUC de aliskireno. La administración concomitante de zumo de naranja o de manzana con 150 mg de aliskireno dio lugar, respectivamente, 5

6 a una disminución del 62% y del 63% del AUC de aliskireno. Esta disminución probablemente se deba a una inhibición de la recaptación de aliskireno mediada por el polipéptido transportador de aniones orgánicos en el tracto intestinal por parte de los componentes del zumo de fruta. Por ello, debido al riesgo de un fallo terapéutico, el zumo de fruta no debe tomarse junto con Rasilez. No se ha investigado el efecto de las bebidas que contienen extractos de plantas (incluyendo infusiones) sobre la absorción de aliskireno. Sin embargo, los compuestos potencialmente inhibidores de los polipéptidos transportadores de aniones orgánicos que median en la recaptación de aliskireno están ampliamente presentes en las frutas, vegetales, y otros muchos productos procedentes de plantas. Por ello las bebidas que contienen extractos de plantas, incluyendo infusiones, no deben tomarse junto con Rasilez. Bloqueo dual del SRAA con aliskireno, ARA II o IECAs Los datos de los estudios clínicos han demostrado que el bloqueo dual del SRAA mediante el uso combinado de IECAs, ARA II o aliskireno se asocia con una mayor frecuencia de acontecimientos adversos tales como hipotensión, ictus, hiperpotasemia y disminución de la función renal (incluyendo insuficiencia renal aguda) en comparación con el uso de un solo agente con efecto sobre el SRAA (ver secciones 4.3, 4.4 y 5.1). Se requiere precaución con el uso concomitante Interacciones con la gpp En estudios preclínicos se ha observado que el MDR1/Mdr1a/1b (gpp) es el mayor sistema de eflujo relacionado con la absorción intestinal y la excreción biliar de aliskireno (ver sección 5.2). Rifampicina, un inductor de la gpp, en un ensayo clínico redujo la biodisponibilidad de aliskireno en aproximadamente un 50%. Otros inductores de la gpp (hierba de San Juan o Hipérico) podrían disminuir la biodisponibilidad de Rasilez. Si bien esto no ha sido investigado con respecto a aliskireno, es conocido que la gpp también controla la recaptación tisular de una variedad de sustratos y que los inhibidores de la gpp pueden aumentar los cocientes entre las concentraciones tisulares y plasmáticas. Por ello, los inhibidores de la gpp pueden aumentar más los niveles tisulares que los niveles plasmáticos. El potencial de interacciones farmacológicas en el lugar de unión a la gpp probablemente dependerá del grado de inhibición de este transportador. Inhibidores moderados de la gpp La administración concomitante de ketoconazol (200 mg) o verapamilo (240 mg) con aliskireno (300 mg) provocó un aumento del 76% o 97%, respectivamente, del AUC de aliskireno. Es de esperar que el cambio en los niveles plasmáticos de aliskireno en presencia de ketoconazol o verapamilo esté dentro del rango que se alcanzaría si se doblara la dosis de aliskireno. En ensayos clínicos controlados se demostró que dosis de aliskireno de hasta 600 mg, lo que corresponde al doble de la dosis máxima recomendada en terapéutica, son bien toleradas. Estudios preclínicos indican que la administración concomitante de aliskireno y ketoconazol potencia la absorción gastrointestinal de aliskireno y disminuye su excreción biliar. Por lo tanto, debe tenerse precaución cuando aliskireno se administre con ketoconazol, verapamilo u otros inhibidores moderados de la gpp (claritromicina, telitromicina, eritromicina, amiodarona). Medicamentos que afectan a los niveles séricos de potasio El uso concomitante de otros agentes que afectan al SRAA, de AINEs o de agentes que aumentas los niveles séricos de potasio (p. ej. diuréticos ahorradores de potasio, suplementos de potasio, sustitutos de la sal que contengan potasio, heparina) pueden provocar un aumento de los niveles séricos de potasio. Se debe tener precaución si se considera necesaria la medicación concomitante con un agente que afecte a los niveles séricos de potasio. 6

7 Antiinflamatorios no esteroideos (AINEs) Como otros agentes que actúan sobre el sistema renina-angiotensina los AINEs pueden reducir el efecto antihipertensivo de aliskireno. En algunos pacientes con la función renal comprometida (pacientes deshidratados o pacientes de edad avanzada) aliskireno administrado concomitantemente con AINEs puede aumentar el deterioro de la función renal, incluyendo una posible insuficiencia renal aguda, que normalmente es reversible. Por ello, se requiere precaución al combinar aliskireno con AINEs, especialmente en pacientes de edad avanzada. Furosemida y torasemida La administración concomitante de aliskireno y furosemida no tuvo efecto alguno sobre la farmacocinética de aliskireno pero redujo la exposición a furosemida en un 20-30% (no se ha investigado el efecto de aliskireno sobre furosemida administrada por vía intramuscular o intravenosa). Tras dosis múltiples de furosemida (60 mg/día) la administración concomitante con aliskireno (300 mg/día) en pacientes con insuficiencia cardiaca redujo la excreción urinaria de sodio y el volumen de orina durante las primeras 4 horas en un 31% y 24%, respectivamente, en comparación con furosemida sola. El peso medio de los pacientes tratados de forma concomitante con furosemida y 300 mg de aliskireno (84,6 kg) fue mayor que el peso de pacientes tratados con furosemida sola (83,4 kg). Con 150 mg/día de aliskireno se observaron cambios menores en la farmacocinética y eficacia de furosemida. Los datos clínicos disponibles no indicaron que se usaran dosis más altas de torasemida tras la administración concomitante con aliskireno. Se conoce que la excreción renal de torasemida está mediada por transportadores de aniones orgánicos (OAT). Aliskireno se excreta mínimamente por vía renal y sólo un 0,6% de la dosis de aliskireno se recupera en orina tras la administración oral (ver sección 5.2). Sin embargo, dado que aliskireno ha demostrado ser un sustrato para el polipéptido transportador de aniones orgánicos 1A2 (OATP1A2) (ver interacción con inhibidores del polipéptido transportador de aniones orgánicos (OATP)), aliskireno tiene el potencial de reducir la exposición a la torasemida plasmática mediante una interferencia con el proceso de absorción. En pacientes tratados con aliskireno y furosemida o torasemida por vía oral, se recomienda por ello que se monitoricen los efectos de furosemida o torasemida cuando se inicia o se modifica el tratamiento con furosemida, torasemida o aliskireno para evitar cambios en el volumen de fluido extracelular y posibles situaciones de hipervolemia (ver sección 4.4). Warfarina No se han evaluado los efectos de Rasilez sobre la farmacocinética de warfarina. Interacciones con los alimentos A pesar de que se ha demostrado que las comidas (bajo o alto contenido en grasa) reducen la absorción de Rasilez de forma significativa, se ha demostrado que la eficacia de aliskireno es similar cuando se toma con una comida ligera o sin comida (ver sección 4.2). Los datos clínicos disponibles no sugieren un efecto aditivo de diferentes tipos de alimentos y/o bebidas; sin embargo, el potencial sobre la disminución de la biodisponibilidad de aliskireno debido a este efecto aditivo no se ha estudiado y por ello no puede excluirse. Debe evitarse la administración concomitante de aliskireno con zumo de fruta o bebidas que contienen extractos de plantas, incluyendo infusiones. 7

8 Sin interacción - En ensayos clínicos de farmacocinética se han estudiado los siguientes compuestos: acenocumarol, atenolol, celecoxib, pioglitazona, alopurinol, isosorbida-5-mononitrato e hidroclorotiazida. No se han identificado interacciones. - La administración concomitante de aliskireno con metformina ( 28%), amlodipino ( 29%) o cimetidina ( 19%) provocó un cambio entre el 20% y el 30% en la C max o el AUC de Rasilez. Cuando se administró con atorvastatina, el AUC y la C max en estado estacionario de Rasilez aumentaron en un 50%. La administración concomitante de Rasilez no tuvo un impacto significativo sobre la farmacocinética de atorvastatina, metformina o amlodipino. Por tanto, no es necesario un ajuste de dosis ni de Rasilez ni de estos medicamentos cuando se administran conjuntamente. - La biodisponibilidad de digoxina y verapamilo puede reducirse ligeramente con Rasilez. - Interacciones con CYP450 Aliskireno no inhibe los isoenzimas CYP450 (CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 y 3A). Aliskireno no induce el CYP3A4. Por tanto no cabe esperar que aliskireno afecte la exposición sistémica de sustancias que inhiban, induzcan o se metabolicen por estos enzimas. Aliskireno se metaboliza marginalmente por los enzimas del citocromo P450. Por ello, no son de esperar interacciones debidas a la inhibición o inducción de los isoenzimas CYP450. Sin embargo, los inhibidores del CYP3A4 a menudo también afectan a la gpp. Por tanto, puede esperarse que el aumento de la exposición a aliskireno durante la administración concomitante con inhibidores del CYP3A4 también inhiba la gpp (ver otras referencias sobre la gpp en la sección 4.5). - Sustratos de la gpp o inhibidores débiles No se han observado interacciones importantes con atenolol, digoxina, amlodipino o cimetidina. Cuando se administró con atorvastatina (80 mg), el AUC de aliskireno (300 mg) en estado estacionario y la C max aumentaron en un 50%. En experimentos con animales, se ha demostrado que la gpp es un factor determinante de la biodisponibilidad de Rasilez. Los inductores de la gpp (hierba de San Juan, rifampicina) pueden, por tanto, disminuir la biodisponibilidad de Rasilez. - Inhibidores de los polipéptidos transportadores de aniones orgánicos (OATP) Estudios preclínicos indican que aliskireno podría ser un sustrato de los polipéptidos transportadores de aniones orgánicos. Por ello, existe un potencial de interacciones entre los inhibidores de los OATP y aliskireno cuando se administran concomitantemente (ver interacción con el zumo de fruta). 4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia Embarazo No existen datos suficientes sobre la utilización de aliskireno en mujeres embarazadas. Rasilez no fue teratogénico en ratas o conejos (ver sección 5.3). Sin embargo, otras sustancias que actúan directamente sobre el SRAA se han asociado con graves malformaciones fetales y letalidad neonatal. Como cualquier medicamento que actúe directamente sobre el SRAA, Rasilez no debe utilizarse durante el primer trimestre del embarazo o en mujeres que planeen quedarse embarazadas y está contraindicado durante el segundo y tercer trimestre del embarazo (ver sección 4.3). Los médicos que prescriban medicamentos que actúen sobre el SRAA deben advertir a las mujeres que puedan quedarse embarazadas de los potenciales riesgos de estos medicamentos durante el embarazo. Por consiguiente, si se detecta un embarazo durante el tratamiento, debe interrumpirse el tratamiento con Rasilez. 8

9 Lactancia Se desconoce si aliskireno se excreta en la leche materna. Rasilez se excretó en la leche de ratas en periodo de lactancia. Por tanto, no se recomienda su uso en mujeres que estén dando el pecho. Fertilidad No hay datos clínicos sobre fertilidad. 4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas La influencia de Rasilez sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es insignificante. Sin embargo, debe tenerse en cuenta cuando se conduzca o se maneje maquinaria que ocasionalmente pueden producirse mareo o fatiga asociados a Rasilez. 4.8 Reacciones adversas Resumen del perfil de seguridad Se ha evaluado la seguridad de Rasilez en más de pacientes, entre los que se incluyen más de tratados durante más de 6 meses, y más de tratados durante más de 1 año. La incidencia de reacciones adversas no se asoció con el sexo, edad, índice de masa corporal, raza u origen étnico. Las reacciones adversas graves incluyen reacción anafiláctica y angioedema, las cuales han sido notificadas durante la experiencia post-comercialización y pueden ocurrir de forma rara (menos de 1 caso por pacientes). La reacción adversa más frecuente es la diarrea. 9

10 Tabla de reacciones adversas: Las reacciones adversas (Tabla 1) se enumeran bajo cada epígrafe de frecuencia en orden decreciente de frecuencia, utilizando la siguiente convención: muy frecuentes ( 1/10); frecuentes ( 1/100 a <1/10); poco frecuentes ( 1/1.000 a <1/100); raras ( 1/ a <1/1.000); muy raras (<1/10.000), y frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia. Tabla 1 Trastornos del sistema inmunológico Raras: Reacciones anafilácticas, reacciones de hipersensibilidad Trastornos del oído y del laberinto Frecuencia no Vértigo conocida: Trastornos cardiacos Frecuentes: Mareo Poco frecuentes: Palpitaciones, edema periférico Trastornos vasculares Poco frecuentes: Hipotensión Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos Poco frecuentes: Tos Frecuencia no Disnea conocida: Trastornos gastrointestinales Frecuentes: Diarrea Frecuencia no Náuseas, vómitos conocida: Trastornos hepatobiliares Frecuencia no Trastorno hepático*, ictericia, hepatitis, fallo hepático** conocida: Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo Poco frecuentes: Reacciones adversas cutáneas graves (SCARs) que incluyen síndrome de Stevens Johnson, necrolisis epidérmica tóxica (NET) y reacciones en la mucosa bucal, erupción, prurito, urticaria Raras: Angioedema, eritema Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo Frecuentes: Artralgia Trastornos renales y urinarios Poco frecuentes: Insuficiencia renal aguda, deterioro de la función renal Exploraciones complementarias Frecuentes: Hiperpotasemia Poco frecuentes: Enzimas hepáticas aumentadas Raras: Disminución de la hemoglobina, disminución del hematocrito, aumento de la creatinina en sangre Frecuencia no Hiponatremia conocida: *Casos aislados de trastorno hepático con síntomas clínicos y evidencia de laboratorio de disfunción hepática más marcada. **Incluyendo un caso de fallo hepático fulminante notificado en la experiencia postcomercialización, para el cual no se puede excluir una relación causal con aliskireno. Descripción de las reacciones adversas seleccionadas Se han notificado casos de reacciones de hipersensibilidad incluyendo reacciones anafilácticas y angioedema durante el tratamiento con aliskireno. 10

11 En ensayos clínicos controlados, raramente se notificaron casos de angioedema y reacciones de hipersensibilidad durante el tratamiento con aliskireno, con una incidencia comparable a la registrada con el tratamiento con placebo o comparadores. También se han notificado casos de angioedema o síntomas sugestivos de angioedema (hinchazón de la cara, labios, garganta y/o lengua) durante la experiencia post-comercialización. Algunos de estos pacientes tenían antecedentes de angioedema o síntomas sugestivos de angioedema, que en algunos casos estuvieron asociados con la administración de otros medicamentos conocidos por causar angioedema, incluyendo los antagonistas del SRAA (IECAs o ARA II). En la experiencia post-comercialización se han notificado casos de angioedema o reacciones similares a angioedema al administrar concomitantemente aliskireno con IECAs y/o ARA II. También se han notificado reacciones de hipersensibilidad incluyendo reacciones anafilácticas durante la experiencia post-comercialización (ver sección 4.4). Si aparecen signos que sugieran una reacción de hipersensibilidad/angioedema (en particular dificultades en la respiración o al tragar, erupción, picor, urticaria o hinchazón de la cara, extremidades, ojos, labios y/o lengua, mareo), los pacientes deben interrumpir el tratamiento y contactar con el médico (ver sección 4.4). Se ha notificado artralgia durante la experiencia post-comercialización. En algunos casos esto ha ocurrido como parte de una reacción de hipersensibilidad. En la experiencia post-comercialización, se ha notificado disfunción renal y casos de insuficiencia renal aguda en pacientes de riesgo (ver sección 4.4). Datos de laboratorio En ensayos clínicos controlados, la administración de Rasilez raramente se asoció con cambios clínicamente relevantes en los parámetros estándar de laboratorio. En ensayos clínicos en pacientes hipertensos, Rasilez no provocó efectos clínicamente importantes sobre el colesterol total, el colesterol asociado a lipoproteínas de alta densidad (HDL-C), los triglicéridos en ayunas, la glucosa en ayunas o el ácido úrico. Hemoglobina y hematocrito: Se han observado pequeños descensos en los valores de hemoglobina y hematocrito (descensos medios de aproximadamente 0,05 mmol/l y 0,16 en el porcentaje de volumen, respectivamente). Ningún paciente interrumpió el tratamiento debido a una anemia. Este efecto también se observa con otros agentes que actúan sobre el sistema renina angiotensina, como IECAs y ARA II. Niveles séricos de potasio: Con aliskireno se ha observado aumentos de los niveles séricos de potasio que pueden ser exacerbados por el uso concomitante de otros agentes que actúen sobre el SRAA o por los AINEs. De acuerdo con la práctica médica habitual, se aconseja la determinación periódica de la función renal incluyendo los electrolitos séricos si se considera necesaria la administración simultánea. Población pediátrica En un estudio pediátrico, multicéntrico, aleatorizado, doble ciego de 8 semanas en 267 pacientes hipertensos de 6 a 17 años de edad aliskireno resultó bien tolerado. La incidencia de acontecimientos adversos fue comparable entre los tres niveles de dosis de aliskireno y los grupos correspondientes de placebo, independientemente del peso del grupo, de la edad del grupo, sexo, raza o etiología hipertensiva. La mayoría de los acontecimientos adversos fueron leves. Los acontecimientos adversos notificados de forma más frecuente fueron cefalea e infecciones del tracto superior (frecuentes, p. ej.: 1/100 a <1/10). La frecuencia, tipo y gravedad de reacciones adversas en niños se espera que sean similares a las vistas en adultos hipertensos. 11

12 Notificación de sospechas de reacciones adversas Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V. 4.9 Sobredosis Síntomas Se dispone de datos limitados acerca de la sobredosis en humanos. La manifestación más probable de una sobredosis sería hipotensión, relacionada con el efecto antihipertensivo de aliskireno. Tratamiento Si se produce hipotensión sintomática, se debe iniciar un tratamiento de soporte. En un ensayo realizado en pacientes con enfermedad renal en estadio terminal (ESRD) que recibían hemodiálisis, el aclaramiento de aliskireno por diálisis fue bajo (< 2% del aclaramiento oral). Por ello la diálisis no es adecuada para tratar una sobreexposición a aliskireno. 5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS 5.1 Propiedades farmacodinámicas Grupo farmacoterapéutico: Agentes que actúan sobre el sistema renina-angiotensina; inhibidor de la renina, código ATC: C09XA02 Aliskireno es un inhibidor directo, selectivo y potente de la renina humana, de naturaleza no peptídica y activo por vía oral. Mediante la inhibición del enzima renina, aliskireno inhibe el SRAA en el punto de activación, bloqueando la conversión de angiotensinógeno a angiotensina I, y disminuyendo, por consiguiente, los niveles de angiotensina I y angiotensina II. A diferencia de otros inhibidores del SRAA (IECA y antagonistas de los receptores de la angiotensina II (ARA II)) que causan un aumento compensatorio en la actividad de la renina plasmática (ARP), el tratamiento con aliskireno disminuye la ARP en pacientes hipertensos en aproximadamente un 50-80%. Se observaron reducciones similares con aliskireno en combinación con otros agentes antihipertensivos. Actualmente se desconocen las implicaciones clínicas de las diferencias en el efecto sobre ARP. Hipertensión En pacientes hipertensos, la administración una vez al día de Rasilez a dosis de 150 mg y 300 mg produjo una reducción dosis-dependiente en la presión arterial sistólica y diastólica, que se mantenía durante todo el intervalo de administración de 24 horas (manteniendo el beneficio hasta la mañana siguiente) con un índice T/P medio (peak to trough ratio) para la respuesta diastólica de hasta el 98% para la dosis de 300 mg. Tras 2 semanas de tratamiento se alcanzó el 85-90% del máximo efecto hipotensor. El efecto hipotensor se mantuvo durante el tratamiento de larga duración y fue independiente de la edad, sexo, índice de masa corporal y origen étnico. Rasilez se ha estudiado en pacientes de 65 años o mayores y en 426 pacientes de 75 años o mayores. Los ensayos clínicos de Rasilez en monoterapia han mostrado un efecto hipotensor comparable al de otras clases de agentes antihipertensivos, incluyendo los IECA y los ARA II. Comparado con un diurético (hidroclorotiazida - HCTZ), Rasilez 300 mg disminuyó la presión sistólica/diastólica en 17,0/12,3 mmhg, en comparación con una disminución de 14,4/10,5 mmhg con HCTZ 25 mg tras 12 semanas de tratamiento. 12

13 Se han realizado ensayos clínicos de las combinaciones terapéuticas de Rasilez con el diurético hidroclorotiazida, el antagonista de los canales del calcio amlodipino y el betabloqueante atenolol. Estas combinaciones fueron bien toleradas. Rasilez indujo un efecto hipotensor aditivo cuando se combinó con hidroclorotiazida. En pacientes que no respondieron adecuadamente a 5 mg del antagonista de los canales del calcio amlodipino, la coadministración de Rasilez 150 mg tuvo un efecto hipotensor similar al obtenido al aumentar la dosis de amlodipino a 10 mg, pero con una menor incidencia de edema (2,1% con aliskireno 150 mg/amlodipino 5 mg frente a 11,2% con amlodipino 10 mg). La eficacia y seguridad del tratamiento basado en aliskireno se compararon con el tratamiento basado en ramipril en un ensayo clínico de no inferioridad de 9 meses en 901 pacientes de edad avanzada ( 65 años) con hipertensión esencial sistólica. Aliskireno a dosis de 150 mg o 300 mg al día o ramipril a dosis de 5 mg o 10 mg al día fueron administrados durante 36 semanas con la adición opcional de hidroclorotiazida (12,5 mg o 25 mg) en la semana 12, y amlodipino (5 mg o 10 mg) en la semana 22. Durante el periodo de 12 semanas, la monoterapia con aliskireno disminuyó la presión arterial sistólica/diastólica en 14,0/5,1 mmhg, en comparación con 11,6/3,6 mmhg con ramipril, coherente con la no inferioridad de aliskireno respecto a ramipril en las dosis seleccionadas, y las diferencias en la presión arterial sistólica y diastólica fueron estadísticamente significativas. La tolerabilidad fue comparable en los dos brazos de tratamiento, sin embargo en el régimen con ramipril se notificó tos más a menudo que en el régimen con aliskireno (14,2% vs. 4,4%), mientras que la diarrea fue más frecuente en el régimen con aliskireno que en el régimen con ramipril (6,6% vs. 5,0%). En un ensayo clínico de 8 semanas en 754 pacientes hipertensos de edad avanzada ( 65 años) y de edad muy avanzada (30% 75 años) aliskireno a dosis de 75 mg, 150 mg y 300 mg produjo una reducción superior estadísticamente significativa en la presión arterial (sistólica y diastólica) cuando se comparó con placebo. No se detectó un efecto reductor adicional sobre la presión arterial con 300 mg de aliskireno en comparación con 150 mg de aliskireno. Las tres dosis fueron bien toleradas en pacientes de edad avanzada y en pacientes de edad muy avanzada. En pacientes hipertensos obesos que no respondieron adecuadamente a HCTZ 25 mg, la adición de Rasilez 300 mg indujo una reducción adicional de la presión arterial comparable a la obtenida con la adición de irbesartán 300 mg o amlodipino 10 mg. No se han registrado casos de hipotensión tras la primera dosis ni tampoco efectos sobre la frecuencia cardiaca en los pacientes tratados en ensayos clínicos controlados. Se ha observado poco frecuentemente un efecto hipotensor excesivo (0,1%) en pacientes con hipertensión no complicada tratados con Rasilez en monoterapia. La hipotensión también fue poco frecuente (< 1%) durante el tratamiento de combinación con otros agentes antihipertensivos. Tras la interrupción del tratamiento, las cifras de presión arterial revirtieron gradualmente al valor inicial al cabo de varias semanas, sin evidencia de efecto rebote en la presión arterial ni en la ARP. En un ensayo clínico de 36 semanas que involucró a 820 pacientes con disfunción ventricular izquierda isquémica, no se detectaron cambios en el remodelado ventricular evaluado mediante el volumen telesistólico del ventrículo izquierdo con aliskireno en comparación con placebo añadido al tratamiento de base. Las tasas combinadas de muerte cardiovascular, hospitalización por insuficiencia cardiaca, ataque cardiaco recurrente, ictus y muerte súbita resucitada fueron similares en el grupo con aliskireno y en el grupo con placebo. Sin embargo, en los pacientes que recibían aliskireno hubo una tasa significativamente mayor de hiperpotasemia, hipotensión y disfunción renal en comparación con el grupo con placebo. Aliskireno ha sido evaluado respecto al beneficio cardiovascular y/o renal en un ensayo clínico randomizado, controlado con placebo, doble ciego en pacientes con diabetes tipo 2 y enfermedad renal crónica (evidenciada por una proteinuria y/o TFG < 60 ml/min/1,73 m 2 ) con o sin 13

14 enfermedad cardiovascular. En la mayoría de pacientes la presión arterial estaba bien controlada a nivel basal. La variable principal fue una combinación de complicaciones cardiovasculares y renales. En este ensayo, 300 mg de aliskireno se compararon con placebo cuando se añadieron al tratamiento estándar que incluía un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina o un antagonista de los receptores de la angiotensina. El ensayo clínico fue interrumpido prematuramente porqué era poco probable que los participantes se beneficiaran de la administración de aliskireno. Los resultados finales del ensayo indicaron una tasa de riesgo para la variable principal de 1,097 a favor del grupo con placebo (Intervalo de confianza al 95,4%: 0,987; 1,218; valor de p de 2-colas p=0,0787). Además, se observó un aumento de la incidencia de acontecimientos adversos con aliskireno en comparación con placebo (38,2% frente al 30,3%). En particular hubo un aumento de la incidencia de disfunción renal (14,5% frente al 12,4%), hiperpotasemia (39,1% frente al 29,0%), acontecimientos relacionados con hipotensión (19,9% frente al 16,3%) y variables finales adjudicadas a ictus (3,4% frente al 2,7%). El aumento de la incidencia de ictus fue mayor en pacientes con insuficiencia renal. Se ha evaluado la administración de 150 mg de aliskireno (que se aumentó hasta 300 mg cuando fue tolerado) añadido al tratamiento convencional en un ensayo clínico randomizado, doble ciego, controlado con placebo en pacientes hospitalizados con fracción de eyección reducida debido a un episodio de insuficiencia cardiaca aguda (Clase III-IV de la NYHA) que estaban hemodinámicamente estables al inicio. La variable principal fue muerte cardiovascular o rehospitalización por insuficiencia cardiaca en 6 meses; las variables secundarias se evaluaron a los 12 meses. El ensayo no mostró ningún beneficio al administrar aliskireno añadido al tratamiento de referencia en la insuficiencia cardiaca aguda y mostró un aumento del riesgo cardiovascular en pacientes con diabetes mellitus. Los resultados del ensayo indicaron un efecto no significativo de aliskireno con un cociente de riesgo de 0,92 (intervalo de confianza al 95%: 0,76-1,12; p=0,41, aliskireno versus placebo). Se notificaron diversos efectos del tratamiento con aliskireno respecto a la mortalidad total a los 12 meses dependiendo del estado de la diabetes mellitus. En el subgrupo de pacientes con diabetes mellitus el cociente de riesgo fue 1,64 favorable a placebo (intervalo de confianza al 95%: 1,15-2,33), mientras que el cociente de riesgo en el subgrupo de pacientes sin diabetes fue de 0,69 favorable a aliskireno (intervalo de confianza al 95%: 0,50-0,94); valor de p para la interacción=0,0003. Se ha observado un aumento de la incidencia de hiperpotasemia (20,9% frente al 17,5%), insuficiencia renal/fallo renal (16,6% frente al 12,1%) e hipotensión (17,1% frente al 12,6%) en el grupo con aliskireno en comparación con placebo y fue mayor en pacientes con diabetes. No se conoce aún si Rasilez tiene efectos sobre la mortalidad y morbilidad cardiovascular. Electrofisiología cardiaca No se han registrado efectos sobre el intervalo QT en un ensayo aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo y comparador activo, utilizando electrocardiografía estándar y Holter. Población pediátrica En un estudio multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, de 8 semanas con aliskireno en monoterapia (3 grupos de dosis en función del peso: dosis baja 6,25/12,5/25 mg [0,13-0,31 mg/kg]; dosis media 37,5/75/150 mg [0,75-1,88 mg/kg]; y dosis alta 150/300/600 mg [3,0-7,5 mg/kg], con una rango de dosis amplio entre los grupos de dosis baja, media y alta [1:6:24]) en 267 pacientes pediátricos hipertensivos de entre 6 y 17 años, aliskireno disminuyó la presión sanguínea tanto en consulta como ambulatoria de manera dosis-dependiente durante la fase inicial de 4 semanas de determinación de dosis del estudio (Fase 1). Sin embargo, en las siguientes 4 semanas de la fase de retirada aleatorizada del estudio (Fase 2), el efecto de aliskireno se solapó con los efectos observados en pacientes que cambiaron a placebo en todos los grupos de dosis (baja, p=0,8894; media, p=0,9511; alta, p=0,0563). Las diferencias medias entre aliskireno y placebo para los grupos de dosis baja y media fueron <0,2 mmhg. El tratamiento con aliskireno fue bien tolerado en este estudio. 14

15 La Agencia Europea de Medicamentos ha concedido al titular un aplazamiento para presentar los resultados de los ensayos realizados con Rasilez en uno o más grupos de la población pediátrica en hipertensión (ver sección 4.2 para consultar la información sobre el uso en población pediátrica). 5.2 Propiedades farmacocinéticas Absorción Tras la absorción oral, las concentraciones plasmáticas máximas de aliskireno se alcanzan después de 1-3 horas. La biodisponibilidad absoluta de aliskireno es aproximadamente del 2-3%. Las comidas con un alto contenido en grasa reducen la C max en un 85% y el AUC en un 70%. En estado estacionario las comidas con un bajo contenido en grasas reducen la C max en un 76% y el AUC 0-tau en un 67% en los pacientes hipertensos. Sin embargo, la eficacia de aliskireno fue similar cuando se tomó con una comida ligera o en estado de ayuno. Tras la administración de una dosis única diaria, las concentraciones plasmáticas en el estado estacionario se alcanzan en un plazo de 5-7 días; dichas concentraciones son aproximadamente el doble de la concentración obtenida con la dosis inicial. Transportadores En estudios preclínicos se ha observado que el MDR1/Mdr1a/1b (gpp) es el mayor sistema de eflujo relacionado con la absorción intestinal y la excreción biliar de aliskireno. Distribución Tras la administración intravenosa, el volumen de distribución medio en el estado estacionario es de aproximadamente 135 litros, lo que indica que aliskireno se distribuye ampliamente en el espacio extravascular. La unión de aliskireno a las proteínas plasmáticas es moderada (47-51%) e independiente de la concentración. Biotransformación y eliminación La semivida de eliminación es de aproximadamente 40 horas (rango horas). Aliskireno se elimina principalmente inalterado con las heces (78%). Se metaboliza aproximadamente el 1,4% de la dosis oral total. El enzima responsable de este metabolismo es el CYP3A4. Aproximadamente el 0,6% de la dosis se recupera en orina tras la administración oral. Tras la administración intravenosa, el aclaramiento plasmático medio es de aproximadamente 9 l/h. Linealidad La exposición a aliskireno aumentó más que proporcionalmente respecto al incremento en la dosis. Tras la administración de una dosis única en el intervalo de dosis de 75 a 600 mg, la administración subsiguiente de una dosis doble dio como resultado un incremento de ~2,3 y 2,6 veces en el AUC y la C max, respectivamente. La no-linealidad puede ser más pronunciada en el estado estacionario. No se han identificado los mecanismos responsables de la desviación de la linealidad. Un posible mecanismo es la saturación de los transportadores en el lugar de la absorción o en la vía del aclaramiento hepatobiliar. Características en pacientes Aliskireno es un tratamiento antihipertensivo eficaz que se administra una vez al día en pacientes adultos, independientemente del sexo, edad, índice de masa corporal y origen étnico. Insuficiencia renal Se evaluó la farmacocinética de aliskireno en pacientes con diferentes grados de insuficiencia renal. La C max y el AUC relativos de aliskireno en individuos con insuficiencia renal oscilaron entre 0,8 y 2 veces los valores en el estado estacionario en individuos sanos tras la administración de dosis únicas. Sin embargo, la variabilidad observada no se correlaciona con la gravedad de la insuficiencia renal. No se requiere un ajuste de la dosis inicial de Rasilez en pacientes con insuficiencia renal leve a moderada (ver secciones 4.2 y 4.4). Rasilez no está recomendado en pacientes con insuficiencia renal grave (tasa de filtración glomerular (TFG) < 30 ml/min/1,73 m 2 ). 15

16 La farmacocinética de aliskireno se evaluó en pacientes con enfermedad renal en estadio terminal que recibían hemodiálisis. La administración de una dosis única de 300 mg de aliskireno se asoció a cambios muy pequeños en la farmacocinética de aliskireno (cambio en la C max de menos de 1,2 veces; aumento del AUC de hasta 1,6 veces) en comparación con individuos sanos como control. El periodo de hemodiálisis no alteró de forma significativa la farmacocinética de aliskireno en pacientes con ESRD. Por ello, si se considera necesaria la administración de aliskireno en pacientes con ESRD que reciben hemodiálisis, en estos pacientes no está justificado ningún ajuste de la dosis. Sin embargo, el uso de aliskireno no está recomendado en pacientes con insuficiencia renal grave (ver sección 4.4). Insuficiencia hepática La farmacocinética de aliskireno no se vio afectada significativamente en pacientes con enfermedad hepática leve a grave. Por lo tanto, no se requiere un ajuste de la dosis inicial de aliskireno en pacientes con insuficiencia hepática leve a grave. Pacientes de edad avanzada a partir de 65 años El AUC es un 50% más elevado en pacientes de edad avanzada (> 65 años) que en pacientes jóvenes. El sexo, peso y origen étnico no tienen influencia clínicamente relevante sobre la farmacocinética de aliskireno. Población pediátrica En un estudio farmacocinético de tratamiento con aliskireno en 39 pacientes pediátricos hipertensos entre 6 a 17 años de edad a los que se administraron dosis diarias de 2 mg/kg o 6 mg/kg de aliskireno en forma de gránulos (3,125 mg/comprimido), los parámetros farmacocinéticos fueron similares a los de los adultos. Los resultados de este estudio no sugirieron que la edad, peso corporal o sexo tengan un efecto significativo en la exposición sistémica a aliskireno (ver sección 4.2). Los resultados de un estudio in vitro sobre MDR1 en tejido humano sugirieron un patrón de maduración del transportador MDR1 (gpp) dependiente de la edad y del tejido. Se observó una alta variabilidad inter individual en los niveles de expresión del ARNm (hasta 600 veces). La expresión del ARNm MDR1 hepático fue menor de forma estadísticamente significativa en muestras de fetos, neonatos y lactantes hasta los 23 meses de edad. No se puede determinar la edad a la que el sistema de transporte está maduro. Hay un potencial de sobreexposición a aliskireno en niños con un sistema MDR1 (gpp) inmaduro (ver Transportadores más arriba y las secciones 4.2, 4.4 y 5.3). 5.3 Datos preclínicos sobre seguridad El potencial carcinógeno se evaluó en un estudio de 2 años en ratas y en un estudio de 6 meses en ratones transgénicos. No se observó potencial carcinógeno. Se registraron un caso de adenoma de colon y otro de adenocarcinoma de ciego en ratas a dosis de mg/kg/día, pero no fueron estadísticamente significativos. Aunque aliskireno tiene potencial irritativo conocido, los márgenes de seguridad en humanos se consideraron apropiados, obtenidos durante un ensayo en voluntarios sanos con la dosis de 300 mg, estableciéndose un margen de 9 a 11 veces en base a concentraciones fecales, o de 6 veces en base a las concentraciones en mucosa, en comparación con 250 mg/kg/día en el estudio de carcinogénesis en ratas. Aliskireno no mostró potencial mutagénico en los estudios de mutagenicidad in vitro e in vivo. Entre los estudios realizados se incluyeron estudios in vitro en células bacterianas y de mamíferos y estudios in vivo en ratas. 16

17 Los estudios de toxicidad reproductiva con aliskireno no revelaron evidencias de toxicidad embriofetal o teratogenicidad con dosis de hasta 600 mg/kg/día en ratas o 100 mg/kg/día en conejos. En ratas no se observó afectación de la fertilidad, ni del desarrollo prenatal y postnatal con dosis de hasta 250 mg/kg/día. Las dosis administradas a ratas y conejos dieron lugar a exposiciones sistémicas de 1 a 4 y 5 veces superiores, respectivamente, a la dosis máxima recomendada en humanos (300 mg). Los estudios farmacológicos de seguridad no revelaron ningún efecto adverso sobre la función nerviosa central, respiratoria o cardiovascular. Los hallazgos durante los estudios de toxicidad de dosis repetidas en animales fueron consistentes con el potencial irritativo local conocido o los efectos farmacológicos esperados de aliskireno. Estudios en animales jóvenes Se realizó un estudio de toxicidad a dosis repetidas en ratas jóvenes a los 8 días post-parto durante 4 semanas con aliskireno administrado a dosis de 30, 100 o 300 mg/kg/día. Se observó una alta mortalidad aguda (en horas) y una grave morbilidad a dosis de 100 y 300 mg/kg/día (2,3 y 6,8 veces la dosis máxima recomendada en humanos (MRHD) sobre la base de mg/m 2 considerando un paciente adulto de 60 kg) sin causa de muerte establecida y ocurriendo sin signos o síntomas prodrómicos. El cociente entre una dosis letal de 100 mg/kg/día y el nivel sin efecto adverso observable (NOAEL) de 30 mg/kg/día es inesperadamente bajo. Se realizó otro estudio de toxicidad a dosis repetidas en ratas jóvenes a los 14 días post-parto durante 8 semanas con aliskireno administrado a dosis de 30, 100 o 300 mg/kg/día. Se observó una mortalidad tardía con 300 mg/kg/día (8,5 veces la MRHD sobre la base de mg/m 2 considerando un paciente adulto de 60 kg) sin causa de muerte establecida. En las ratas jóvenes que sobrevivieron no se observaron efectos sobre el comportamiento o desarrollo reproductivo. La exposición plasmática de aliskireno (AUC) con dosis de 100 mg/kg/día fue casi 4 veces mayor en ratas de 8 días de edad que en ratas de 14 días de edad. La exposición plasmática de aliskireno en ratas de 14 días fue entre 85 y 387 veces mayor que en ratas adultas de 64 días de edad. Se realizó un estudio de dosis única en ratas jóvenes de edades 14, 21, 24, 28, 31 o 36 días post-parto. No se observó mortalidad o toxicidad significativa. La exposición plasmática fue de aproximadamente 100 veces mayor en ratas de 14 días y 3 veces mayor en ratas de 21 días en comparación con ratas adultas. Se realizó un estudio mecanicístico para investigar la relación entre la edad, la exposición a aliskireno y MDR1 y la maduración de la expresión OATP2 en ratas. Los resultados mostraron que los cambios en el desarrollo de la exposición a aliskireno se correlacionaron con la ontogenia de la maduración del transportador en el yeyuno, hígado, riñón y cerebro. La farmacocinética de aliskireno se evaluó en ratas con edades entre 8 y 28 días tras la administración intravenosa de 3 mg/kg de aliskireno. El aclaramiento de aliskireno aumentó de forma dependiente de la edad. El aclaramiento en ratas de 8 o 14 días de edad fue similar, pero en estas edades el aclaramiento fue solo de un 23% del aclaramiento en ratas de 21 días de edad y un 16% del aclaramiento en ratas de 28 días de edad. Estos estudios indican que una exposición excesiva a aliskireno (>400 veces mayor en ratas de 8 días de edad en comparación con ratas adultas) y una alta toxicidad aguda en ratas jóvenes están causadas por un MDR1 inmaduro, que sugiere que en los pacientes pediátricos con un MDR1inmaduro hay un potencial de sobreexposición a aliskireno (ver secciones 4.2, 4.3 y 5.2). 17