Taller. Etapas del neurodesarrollo y su enseñanza tridimensional

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1 Taller Etapas del neurodesarrollo y su enseñanza tridimensional Dra. en C. Ma. Cristina Márquez Orozco Profesor Titular de Carrera Departamento de Embriología Facultad de Medicina, UNAM, México Neurulación primaria El esbozo del sistema nervioso central humano aparece en el embrión presomítico, durante la tercera semana del desarrollo, debido a que el complejo cordomesodérmico u organizador primario, constituido por tres categorías de mesodermo, el axial o notocordal, el cefálico o placa precordal y el somítico o paraxial, liberan evocadores. Los evocadores son sustancias químicas que actúan como hormonas morfogenéticas, y son las responsables de inducir al neuroectodermo, situado en el centro del ectodermo superficial, sobre el complejo cordomesodérmico, a diferenciarse en la placa neural y más adelante en el surco y el tubo neural. Factores que intervienen en el cierre del tubo neural En la actualidad, se sabe que las células neuroepiteliales, que al principio del desarrollo eran cuboides, tienen en su citoplasma microtúbulos y microfilamentos dispuestos al azar. Cuando son inducidos por el organizador primario para formar la placa neural, las células se vuelven columnares, porque los microtúbulos se colocan paralelos al eje mayor de las células neuroepiteliales. Los microfilamentos de actina se colocan en el ápice de las células, y se unen a desmosomas por medio de una proteína llamada espectrina, que es característica de su membrana plasmática. Por contracción de los microfilamentos, se reduce poco a poco el ápice de las células, como si se tratara de la jareta de una bolsa de tabaco, y se forman el surco y el tubo neural. Los estudios realizados sobre el genoma humano han permitido identificar una serie de factores que participan en la diferenciación del sistema nervioso central. Entre estos se encuentra la nogina y la cordina, producidas por la notocorda que determinan la diferenciación del prosencéfalo o cerebro anterior en presencia del factor de crecimiento fibroblástico 8 (FGF- 8). Su acción consiste en inhibir la acción de las proteínas morfogenéticas óseas 4 y 7 (BMP-4 y BMP-7) que inducen al ectodermo a formar neuroectodermo, en donde se expresan antes de la diferenciación de la parte dorsal y ventral, los genes Pax-3, Pax-7, Msx-1 y Msx-2. Las proteínas BMP-4 y BMP-7 inducen la expresión del gen slug en el ectodermo de las crestas neurales y los genes Pax-3 y Pax-7 en la mitad dorsal del tubo neural. El gen sonic hedgehog (Shh) que libera un factor de transcripción notocordal, el cual determina la formación de la placa del piso del tubo neural en el que también inhibe la expresión de los genes Pax-3 y Pax-7 en la parte ventral del tubo. En esta región se manifiesta la acción del gen Pax-6.

2 La activina participa en el desarrollo de las estructuras axiales en las aves y en los mamíferos e induce la flexión del embrión hacia el lado izquierdo, al inhibir la acción del Shh. El gen nodal es un factor de crecimiento que interviene en la formación de la línea primitiva, de donde se forma la notocorda y provoca la flexión hacia la izquierda del tubo cardíaco y del cuerpo del embrión, en conjunto. El factor nuclear hepático-3β (HNF-3β) es indispensable para que se diferencie el nódulo de Hensen, la notocorda, las estructuras de la línea media craneales al nódulo, la placa del piso y para que inicie su función el nódulo. En ausencia de HNF-3β, no existe notocorda, ni placa del piso en el tubo neural. El gen-t que determina el movimiento de las células del mesodermo de la línea primitiva, para formar la notocorda es otro de los factores importantes en el desarrollo de la cabeza del embrión. Ratones mutantes T braquiurus tienen desarrollado el cuerpo con los cuartos traseros malformados y la cola corta. Defectos que son semejantes a los encontrados en embriones humanos. El gen Lim-1, perteneciente a una familia de genes homeoboxes, detectado primero en el nódulo de Hensen y después en la placa precordal, participa en la inducción de la cabeza del embrión, desde el prosencéfalo, hasta la segunda rombómera. Por esta razón los ratones mutantes de este gen, carecen de cabeza. En el desarrollo de la cabeza también participan el gen goosecoide y el cerebrum. Los genes engrailed-1 y 2 o En-1 y En-2, participan en la diferenciación del mesencéfalo y el cerebelo. El Wnt-1 y el Wnt-2 se expresan desde el prosencéfalo, en el diencéfalo, en forma difusa y débil, en el mesencéfalo (rombómera 1) y de la rombómera 3 a la 8, que abarcan del cerebelo a la médula espinal. Wnt-7 participa en la diferenciación de los hemisferios cerebrales y el diencéfalo. El grupo de genes homeóticos, homeoboxes u Hox como los Hoxa y Hoxb intervienen en la diferenciación de las rombómeras, 3 a la 8 y la segmentación de las mismas. El gen Krox-20, que tiene dedos de zinc, regula la expresión de los genes Hox junto con el ácido retinoico. La alteración de cada uno de los genes determina malformaciones específicas como agenesias a diferente nivel. Diferenciación del tubo neural La placa neural tiene contorno piriforme, debido a que la región cefálica es más amplia que la caudal. A los lados de la placa neural hay dos bandas de neuroectodermo, que dan origen a las crestas neurales, que hacia el lado externo están en contacto con el ectodermo superficial La placa neural es un epitelio engrosado, constituido por células columnares, que tienen su núcleo colocado a diferentes niveles y sus membranas son muy delgadas. Por esta razón, durante muchos años los investigadores pensaron que se trataba de un epitelio multinucleado, es decir, un sincicio. Con el perfeccionamiento de las técnicas histológicas y el uso del microscopio electrónico, se precisó su estructura real. Cuando la placa neural, engrosada, se invagina en sentido longitudinal, desde la región dorsal del embrión y toma el aspecto de una zapatilla, ya que el surco neural se profundiza, sobre todo en la parte media del embrión, y sus bordes se acercan. Al principio de la cuarta semana, en el embrión con siete pares de somitas, sus bordes se unen y empiezan a formar el tubo neural a la altura del cuarto al sexto par de somitas. El tubo neural continúa su cierre, al mismo tiempo, en sentido cefálica y caudal, como si dos cierres de cremallera avanzaran en ambos sentidos. Por estudios recientes se sabe que este proceso se presenta en esta primera zona de cierre, que empieza de la cuarta a la sexta somitas cervicales y avanza en sentido craneal y caudal, a las somitas cervicales y a las primeras lumbares, pero existen cuatro zonas más de cierre.

3 La segunda zona se produce a partir de la futura fontanela frontoparietal y avanza también en ambos sentidos, abarca aproximadamente entre la región frontal y la parieto-occipital. La tercera zona corresponde al cierre del neuroporo anterior que se produce en sentido cráneo-caudal. La cuarta empieza en donde concluye el cierre de la primera; avanza en sentido craneal y concluye en la fontanela parieto-occipital, que donde termina el cierre de la segunda zona. La quinta corresponde al cierre del neuroporo posterior, que se produce en sentido caudocraneal y termina en la región lumbar, donde concluye el cierre de la zona uno. Si en estas zonas de contacto de los bordes del surco neural, fallan la formación del tubo, produce diferentes tipos de defectos, como la anencefalia, que se presenta cuando la zona dos permanece abierta lo que ocasiona la falta de desarrollo en los hemisferios cerebrales. Otra alteración frecuente es la espina bífida, que a nivel lumbosacro se puede originar cuando la zona cinco permanece abierta. En la etapa de diez pares de somitas, el cuarto par corresponde a la parte cervical de la médula espinal; por lo que aproximadamente las dos terceras partes de esbozo del SNC originan las vesículas cerebrales, y el tercio caudal, la médula espinal. Las últimas partes del tubo neural que se cierran son: el neuroporo anterior y el posterior. El neuroporo anterior se cierra el día 24, en la etapa de 20 somitas, y el neuroporo posterior el día 26, en el embrión de 25 somitas; de manera que al final de la cuarta semana, termina el cierre del tubo neural. Neurulación secundaria El neuroporo posterior se cierra en la parte subterminal en la placa neural y en la parte final del tubo neural se lleva a cabo la neurulación secundaria, que consiste en la invaginación directa del tejido sólido de la placa neural, que por lo tanto parece una varilla, que no forma un surco ni un tubo neural, como sucede durante la neurulación primaria. Cuando esta parte de la placa neural se invagina, queda cubierto por ectodermo, igual que el resto del tubo neural. Después, por muerte celular programada o apoptosis, las células del centro de la placa desaparecen y por cavitación, se forma la luz del tubo, que se continúa con la que se originó durante la neurulación primaria, por invaginación y plegamiento de la placa neural. La neurulación secundaria es muy importante, porque se ha observado que, si no se invagina la placa neural en esta zona, se produce la espina bífida expuesta a nivel lumbosacro, y estos niños, en general, no sobreviven. Formación de las vesículas cerebrales La región cefálica de la placa neural, que es más amplia, durante la tercera semana del desarrollo, por crecimiento diferencial de sus paredes, forma el esbozo de las vesículas cerebrales primitivas o neurómeras primarias, que son: el prosencéfalo o cerebro anterior, el mesencéfalo o cerebro medio y el rombencéfalo o cerebro posterior, mientras que la región caudal, más angosta, origina la médula espinal. El crecimiento diferencial consiste en que las células del embrión se reproducen a diferente velocidad por presentar una duración distinta en su ciclo celular, lo que provoca que las estructuras modifiquen su forma.

4 Entre el final de la cuarta semana el rombencéfalo da origen al metencéfalo y al mielencéfalo, por lo que el encéfalo queda constituido por cuatro vesículas, ya que el mesencéfalo no se divide. Al principio de la quinta, la primera vesícula cerebral o prosencéfalo se subdivide en el telencéfalo y en el diencéfalo. De esta manera el encéfalo queda constituido por cinco neurómeras secundarias. El resto del tubo neural forma la médula espinal. Flexiones del tubo neural Antes del cierre de los neuroporos (tercera semana), el esbozo de las tres vesículas cerebrales es recto, igual que la médula espinal. Entre las vesículas hay constricciones que las delimitan. En el prosencéfalo se desarrollan las vesículas ópticas, que son un par de evaginaciones de sus paredes. El mesencéfalo es una vesícula dilatada, y se adelgaza el techo del rombencéfalo. Los mensajes químicos, que pasan del organizador primario bajo la acción de los genes mencionados, el neuroectodermo, son particulares para cada parte de éste, y le programan un ritmo de multiplicación celular característico. Por esta razón, durante la cuarta semana, se inicia la diferenciación de las flexiones cerebrales. La primera que aparece que es la cefálica, es la más profunda y se diferencia a nivel del mesencéfalo, que por esto también se llama mesencefálica. La segunda es la cervical, su nombre se debe a que se forma entre el rombencéfalo y la región cervical de la médula espinal. Ambas flexiones tienen concavidad ventral. La tercera flexión que se forma, es la póntica o pontina, se diferencia en la quinta semana del desarrollo, entre el metencéfalo y el mielencéfalo. Al acentuarse estas flexiones, la extensión del encéfalo se reduce, y su forma se modifica hasta que se parece a la del adulto en el cuarto mes fetal, cuando las vesículas telencefálicas se colocan en su posición definitiva. De las vesículas cerebrales derivan: Del telencéfalo: los hemisferios cerebrales que forman la corteza cerebral, el cuerpo estriado y el cuerpo calloso, los bulbos y las cintillas olfatorias, el hipocampo.el fórnix y la amígdala, entre otras estructuras. Del diencéfalo: el epitálamo, el tálamo, el subtálamo el hipotálamo, el quiasma óptico, la neurohipófisis, el tallo hipofisiario, la glándula pineal y los cuerpos mamilares. Del mesencéfalo, que se conserva como mesencéfalo, se diferencian: los colículos superiores, que son visuales, y los inferiores, que tienen función acústica; los núcleos de los pares craneales III, IV y la parte mesencéfalo del V, los núcleos rojos, la sustancia nigra y los pedúnculos cerebrales. Del metencéfalo: el cerebelo y el puente, con los núcleos de los pares craneales V, VI, VII y VIII. Del mielencéfalo: la médula oblongada, en la que se diferencian los núcleos de los pares craneales V, VIII, IX, X, XI y XII. Cada una de las tres primeras vesículas cerebrales y la médula tiene cavidades primitivas que son: la del prosencéfalo, la del mesencéfalo, la del rombencéfalo y el conducto medular del tubo neural o epéndimo. La cavidad del prosencéfalo se subdivide en: la del telencéfalo y la del diencéfalo. La del mesencéfalo es única. La del rombencéfalo forma la del metencéfalo y la del mielencéfalo. La de la región medular del tubo neural también es única. En una etapa posterior:

5 La cavidad del telencéfalo origina los ventrículos laterales y la parte rostral del III ventrículo. La del diencéfalo forma la mayor parte del III ventrículo. La cavidad mesencefálica constituye el acueducto cerebral. Las cavidades del metencéfalo y la del mielencéfalo, constituyen el IV ventrículo. La de la parte medular del tubo neural origina el conducto medular o del epéndimo. DESARROLLO DEL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL Neuroectodermo de las crestas neurales Las crestas neurales derivan de dos bandas de neuroectodermo localizadas en los bordes de la placa neural. Su importancia radica en que origina una gran cantidad de tejidos embrionarios y por eso se ha propuesto considerarla como la cuarta hoja blastodérmica. Sus principales derivados son: Raquídeos» Ganglios Simpáticos Parasimpáticos Los de algunos pares craneales como el V, VII, VIII y X» Melanocitos de la cabeza» Células de Merkel (de la piel) de la cabeza.» Células de Schwann cefálicas» Células de la piamadre y de la aracnoides» Endotelio y estroma de la córnea» Músculo constrictor de la pupila» Coroides» Músculo ciliar» Mesodermo cefálico tejido conectivo y huesos de la cabeza» Ectomesénquima de los arcos branquiales (migran a las somitómeras)» Células parafoliculares de la tiroides» Células de las paratiroides y del timo» Células de los cuerpos últimobranquiales

6 » Células de las crestas troncoconales del corazón» Fibras simpáticas y parasimpáticas del corazón»odontoblastos originan la dentina Las arterias» Células del sistema cromafín de Los cuerpos carotídeos La médula suprarrenal» Plexos nerviosos del intestino (submucoso y mientérico)» Melanocitos del tronco y los miembros» Células de Schwann del tronco y los miembros Defectos del cierre del tubo neural Se pueden originar por la falta del cierre de los neuroporos, de cualquier parte del tubo neural o a fallas en la neurulación secundaria, causada por una alteración de la inducción a falta de respuesta del neuroectodermo o producción anormal de evocadores provocados por teratógenos de diferente naturaleza. Espina bífida. Es el defecto en el cierre de la columna vertebral, a nivel de los arcos neurales, que al permanecer separados producen la raquisquisis, por ausencia de los procesos espinosos. Cuando el defecto se presenta en una sola vértebra, se produce la espina bífida oculta, que se relaciona con nevos pilosos, con frecuencia localizados en la región lumbosacra, que pueden hacer sospechar al médico de la existencia de una espina bífida oculta, que en raras ocasiones causa problemas, ya que la médula está en el canal medular. En el 10% de las personas normales, se presenta a nivel lumbosacro. Seno dérmico raquídeo. Se observa como una foseta en la piel del niño, en la parte media de la región sacra, a nivel del cierre del neuroporo posterior. Con frecuencia, la foseta está rodeado por un mechón de pelo y hacia el interior se conecta por medio de un cordón fibroso con la duramadre. En general no produce alteraciones funcionales. Meningocele. Cuando los arcos neurales están muy separados en una espina bífida o abarca más de una vértebra, se pueden herniar las meninges y originar una espina bífida con meningocele que se hernia en la espalda del niño. En general, está cubierto por piel, o por una membrana delgada. Los meningoceles muy voluminosos en general se ulceran y se perforan, antes o después del nacimiento y por esa fístula se pierde líquido cerebroespinal y entran microorganismos que producen una meningitis. La región lumbosacra es la zona en la que se localizan la mayoría de los meningoceles, seguida por la cervical, y en menor proporción en otras regiones. Dependiendo del tamaño del meningocele, llega o no a provocar compresión de la médula espinal y pueden causar inmovilidad de las piernas e incontinencia urinaria y anal por parálisis de sus esfínteres. Cuando se paralizan los esfínteres siempre se produce la anestesia en silla de montar porque se pierde la sensación de la parte interna y la posterior de los muslos y la de los glúteos. Mielomeningocele o meningomielocele. Es un tipo de espina bífida quística, en la que la médula espinal y las raíces e incluso los ganglios raquídeos se encuentran dentro del meningocele, lo que provoca que por debajo de la zona de la alteración el niño pierde la

7 sensibilidad en la piel, que produce la impresión de que está anestesiada. Los músculos se inmovilizan, el niño no puede caminar; el esfínter anal o el vesical, o ambos, están paralizados, hay incontinencia y anestesia en silla de montar. Se asocia con anencefalia o a meroanencefalia. La posición en la que se encuentra con mayor frecuencia es la lumbar y es más común que el meningocele. De acuerdo a la zona geográfica también varía la proporción en la que aparece, por ejemplo en la India 0.6:1,000; en los Estados Unidos 1:1,000, en la Gran Bretaña se presentan en el sur de Inglaterra en 1.5:1,000 y en el sur de Gales en 4.5:1,000, en Irlanda 10:1,000 y en el mundo 2.6:1,000. Mieolosquisis o mielomeningorraquisquisis. Es una espina bífida expuesta en la que la médula espinal permanece en la posición primitiva de la placa neural, como una capa gruesa de neuroepitelio que no se pliega. En la piel cercana a la mielosquisis se forma un mechón de pelo, que a veces se acompaña de glándulas sebáceas. Su origen puede ser una alteración en la neurulación primaria, en la que la distribución primitiva, al azar, de los microtúbulos y los microfilamentos se conserva, en lugar de que los microtúbulos se colocan en sentido paralelo al eje mayor de las células neuroepiteliales y los microfilamentos en el ápice, lo que determina que éste reduzca su diámetro, se acerquen los bordes primero para formar el surco y después el tubo neural. El proceso se ha reproducido por computadora. Otras posibles causas son, que el neuroporo posterior permanezca abierto después de la cuarta semana, en que habitualmente se cierra o una falla de la neurulación secundaria por la cual, la parte de la placa neural localizada en posición caudal al neuroporo posterior permanece en la superficie dorsal del embrión, en lugar de invaginarse y después canalizarse por apoptosis. De manera experimental se ha logrado reproducir la mielomeningorraquisquisis en embriones de pollo y en el ratón al reproducir las dos condiciones descritas. Es probable que una causa más sea una alteración bioquímica del hialuronato de la membrana basal del neuroepitelio primitivo, que normalmente interviene en la división celular y en la diferenciación de éste. Dependiendo de la posición y de la extensión de la mielosquisis, se producen diferentes grados de alteraciones neurológicas, entre las que se encuentra la pérdida de la sensibilidad cutánea y la parálisis parcial o total del músculo esquelético, la anestesia en silla de montar, la parálisis del esfínter anal y del vesical o sólo uno de los dos. Una de las complicaciones más frecuentes es la infección de la zona alterada, que provoca daños más graves e incluso la muerte, que es inevitable en los niños que se asocia con anencefalia o meroanencefalia. Como recordarás la espina bífida con meningocele o con mielosquisis se puede diagnosticar prenatalmente por ultrasonografía entre las 10 y las 12 semanas gestacionales, que corresponden a las ocho a 10 semanas de edad de fecundación. Cuando el tejido nervioso está en contacto con el líquido amniótico aumenta en la sangre materna y en el líquido amniótico el alfa-feto proteína, que se puede cuantificar en el suero sanguíneo materno y en el líquido amniótico obtenido por amniocentesis y estos son dos métodos más de diagnóstico prenatal de los defectos del cierre del tubo neural. Los defectos del cierre del tubo neural son multifactoriales, ya que se han asociado con la hipervitaminosis A, en especial del ácido 13-cis-retinóico, la hipovitaminosis en especial del ácido fólico, el ácido valpróico, que es un anticonvulsionante que causa 1 a 2% de estos defectos si se administra durante el embarazo cuando se cierra el tubo neural, en la cuarta semana del desarrollo. Las radiaciones y la hipertermia también se han asociado a este defecto, lo mismo que con genes alterados. Cada tres de cada 1,000 recién nacidos tienen alguna de las anomalías del cerebro, que son de origen multifactorial, al igual que los del tubo neural.

8 Anencefalia* o meroanencefalia**. Junto con el meningoencefalocele son las anomalías del cerebro, más frecuentes, que se debe en el primer caso a la falta de cierre del neuroporo anterior en la cuarta semana del desarrollo y en el segundo por herniación del encéfalo sobre las meninges y entre las suturas de la bóveda craneana. Se llama **meroanencefalia por formarse parte del encéfalo (de meros, parte, an, sin, y enkephalos, encéfalo) en lugar de *anencefalia (de an, sin, yenkephalos, encéfalo) que corresponde a una agenesia del encéfalo. En la meroanencefalia o anencefalia se diferencian de manera rudimentaria los núcleos basales del encéfalo y del tallo cerebral, pero como el cráneo es bífido y existe una acrania y por lo tanto excencefalia los hemisferios cerebrales al estar en contacto con el líquido amniótico, el tejido de la corteza degenera. En estos niños por la ausencia de la bóveda craneana da la impresión de que la cara es muy grande y que los ojos están fuera de las órbitas. El efecto se debe a falta de desarrollo de los arcos superciliares, derivados del frontal. Experimentalmente se ha evitado el cierre o reabierto el neuroporo anterior y provocado anencefalia y también se ha reproducido la alteración cuando se impide el cierre temporal de la luz, entre el rombencéfalo y la médula espinal, ya que, esta obstrucción, en condiciones normales favorece el ensanchamiento de las vesículas cerebrales y la proliferación de las células. En estos niños el cráneo está completo, pero el cerebro no se desarrolla. Todos los niños anencéfalos mueren; aproximadamente el 50% en etapa prenatal, la mayoría dentro de las 48 horas postnatales y en los que tienen el cráneo cerrado han sobrevivido hasta 48 días. En ocasiones han sido transplantados órganos de anencéfalos a niños normales. Es frecuente que la anencefalia se asocie con mielosquisis y mielomeningocele. Como el niño no puede deglutir debido a la alteración tan profunda del cerebro, se produce polihidramnios y el nacimiento es prematuro. Tiene una mayor incidencia en el primer embarazo que en embarazos sucesivos y se presenta en una proporción de 2 o 3:1 en mujeres con respecto a los hombres, lo que concuerda con una anomalía multifactorial, en la que intervienen factores genéticos y ambientales, como la situación geográfica, en donde se pueden producir matrimonios en consanguinidad o haber contaminantes que se encuentran en esas zonas. Por ejemplo, en Belfast y Dublín en Irlanda del Norte se encuentra la frecuencia mayor que es de 10:1,000, aunque en todo el mundo es de 3:1,000. Factores raciales pueden asociarse a la anencefalia y a otros trastornos del sistema nervioso central. En lugares en donde existen maquiladoras o en los que la contaminación ambiental por plomo, mercurio y otros metales como el cromo, es muy severa, aumenta la incidencia. Virus como el de la influenza, cuando actúan en el período crítico del desarrollo provocan este tipo de anormalidades. En México, las infecciones por el virus de la influenza aumentan en invierno y nueve meses después nacen los niños afectados, en Estados Unidos la infección se presenta en abril y los niños nacen en enero. La hipervitaminosis A, y la deficiencia de ácido fólico y fármacos como la aminopterina también provocan anencefalia. El diagnóstico prenatal se hace cuantificando la alfa-feto proteína en la sangre materna y en el líquido amniótico obtenido por amniocentesis y por ultrasonido, fetoscopía o radiografía. Cuando se diagnostica precozmente, en los países en que está permitido el aborto, se interrumpe el embarazo.

9 Cuando el desarrollo del cráneo es defectuoso, por ser bífido en el plano sagital, sobre todo a nivel de la escama occipital se pueden herniar las meninges y producirse un meningocele craneal, que también se llama cráneo bífido con meningocele. Si no es muy grande se opera y no produce daños severos en el cerebro, pero si es muy voluminoso lo altera. En los casos en los que la extensión del cráneo bífido es mayor y junto con las meninges se hernia parte del encéfalo, se produce un meningoencefalocele, que puede ser occipital, interparietal o frontal y dependiendo del sitio en el que se encuentre se producen diferentes tipos de daño cerebral, que provocan la muerte de los niños si es extenso. Si además del encéfalo y las meninges se proyecta en la hernia parte de los ventrículos laterales se desarrolla un meningohidroencefalocele y es más grave el defecto. En conjunto los tres defectos se presentan en 0.5:1,000 recién nacidos. En algunos niños que presentan mielomeningocele el cráneo no se osifica bien en la parte interna de los huesos planos de la bóveda craneal que se deprimen. A este defecto se le conoce como craneolacunia. La microcefalia o cabeza pequeña, se debe a que el encéfalo tiene un desarrollo deficiente, la cual es una microencefalia, que determina hipoplasia de la bóveda craneal, ya que el encéfalo induce la diferenciación del cráneo, en cambio la cara es de tamaño normal, aunque da la impresión de ser más grande. La frente es muy angosta, la piel a nivel del cuero cabelludo forma pliegues y el perímetro cefálico es menor al normal. En los niños en que toda la cabeza es pequeña y las suturas se osifican a consecuencia de una sinostosis prematura la bóveda craneal es delgada y se marcan mucho las circunvoluciones. Todos los niños con estas anomalías tienen retardo mental profundo, ya que el desarrollo del encéfalo es muy escaso y con frecuencia hay microgiria, esto es, giros muy pequeños, con surcos menos profundos. La histogénesis de la corteza cerebral es incompleta. Las causas pueden ser problemas en la inducción primaria a nivel del complejo cordomesodérmico, de la producción insuficiente de evocadores, o de la competencia del neuroectodermo, lo que repercute en la diferenciación de la glía, de los factores de crecimiento neural, de los CAMs o moléculas de adhesión celular, y de la matriz extracelular. Es una anomalía multifactorial determinada por factores genéticos y ambientales, entre los que se encuentran: trisomías como la 18 y la 15, fármacos o drogas como el alcohol ingerido por la madre, la cocaína, la aspirina y la difenilhidantoína, infecciones por citomegalovirus, virus de la encefalitis equina venezolana, del HIV, de la rubeóla, de la varicela, el herpes simple, el Toxoplama gondii y radiaciones ionizantes. La agenesia o la hipoplasia del cuerpo calloso en algunos casos es asintomática, a pesar de ser la mayor comisura del neopalio y se descubre en autopsias o por imagenología, pero en otros se ha asociado a convulsiones ocasionales y ligeras o recurrentes. El coeficiente intelectual puede ser el promedio o presentarse deficiencia mental. Su origen es desconocido y no se ha identificado si es hereditario.