FOLLETO DE INFORMACION AL PROFESIONAL. Agente antineoplásico, anticuerpo monoclonal recombinante humanizado IgG1

Transcripción

1 Perjeta Pertuzumab 1. DESCRIPCIÓN 1.1 Grupo farmacoterapéutico Agente antineoplásico, anticuerpo monoclonal recombinante humanizado IgG1 Inhibidor de la dimerización de HER2 Código ATC: L01XC13 pertuzumab 1.2 Forma farmacéutica Concentrado para solución para perfusión. 1.3 Vía de administración Perfusión intravenosa (i.v.). 1.4 Declaración de esterilidad / radiactividad Producto estéril. 1.5 Composición cualitativa y cuantitativa Principio activo: pertuzumab. Forma farmacéutica: Perjeta se presenta como vial de único uso con 14 ml de concentrado líquido sin conservantes, en una concentración de 30 mg/ml lista para la perfusión. Cada vial de producto terminado de Perjeta contiene 420 mg de Pertuzumab. Excipientes: L- histidina, ácido acético glacial, sacarosa, polisorbato 20, agua para inyectables estéril. 2. DATOS CLÍNICOS 2.1 Indicaciones terapéuticas Cáncer de Mama Metastásico Aprobación ISP según Res. RW N 19735/17 (12 de Octubre de 2017) Página 1 de 29

2 Perjeta está indicado en combinación con Herceptin (Trastuzumab) y docetaxel para pacientes con cáncer de mama HER2-positivo metastásico o localmente recidivante irresecable que no hayan recibido previamente terapia anti- HER2 o quimioterapia para su enfermedad metastásica Tratamiento Neoadyuvante de Cáncer de Mama Perjeta está indicado en combinación con Herceptin (Trastuzumab) y quimioterapia para el tratamiento neoadyuvante de pacientes con cáncer de mama positivo para HER2 localmente avanzado, inflamatorio o precoz (ya sea >2 cm de diámetro o nódulo positivo) como parte de un régimen de tratamiento completo para el cáncer de mama precoz (vea posología y forma de Administración y Estudios Clínicos) 2.2 Posología y forma de administración Los pacientes tratados con Perjeta deben presentar un estado tumoral HER2- positivo, definido como una puntuación 3+ por inmunohistoquímica (IHQ) o un índice 2,0 por FISH en un ensayo validado. Para asegurar resultados exactos y reproducibles, la prueba se debe realizar en un laboratorio especializado que pueda garantizar la validación de los procedimientos de prueba. Para obtener instrucciones completas sobre el rendimiento y la interpretación del análisis, por favor consulte los prospectos de los ensayos de prueba HER2 validadas. La substitución por cualquier otro medicamento biológico requiere el consentimiento del médico prescriptor. Con el fin de prevenir los errores de medicación, es importante comprobar las etiquetas de los viales para asegurar que el medicamento se prepara y administra es Perjeta. La terapia de Perjeta sólo debe ser administrado bajo la supervisión de un profesional de la salud con experiencia en el tratamiento de pacientes con cáncer. Perjeta debe ser diluido por un profesional sanitario y se administra como una perfusión intravenosa. No debe administrarse en inyección i.v. rápida o bolo i.v. Pauta de administración de Perjeta en combinación con Herceptin (Trastuzumab) y docetaxel La dosis inicial recomendada de Perjeta es de 840 mg, administrada en perfusión i.v. de 60 minutos. Después debe administrarse una dosis de 420 mg, en perfusión i.v. de 30 a 60 minutos, cada 3 semanas. Cuando se administre con Perjeta, la dosis inicial recomendada de Herceptin es de 8 mg/kg, seguida de 6 mg/kg cada 3 semanas, siempre en perfusión i.v. Cuando se administre con Perjeta, la dosis inicial recomendada de docetaxel es de 75 mg/m2. Si se tolera bien, esta dosis puede elevarse escalonadamente hasta 100 mg/m 2. Aprobación ISP según Res. RW N 19735/17 (12 de Octubre de 2017) Página 2 de 29

3 Los medicamentos deben ser administrados de forma secuencial. Perjeta y Herceptin se puede administrar en cualquier orden. Cuando el paciente está recibiendo docetaxel, el docetaxel debe ser administrado después de Perjeta y Herceptin. Un período de observación de minutos se recomienda después de cada perfusión Perjeta y antes del comienzo de cualquier perfusión posterior de Herceptin o docetaxel (ver sección 2.4 Advertencias y precauciones). Tratamiento Neoadyuvante de Cáncer de Mama Se debe administrar Perjeta, Herceptin y docetaxel, según lo indicado anteriormente, como parte de uno de los siguientes regímenes: Por 3 ciclos posterior de la terapia con FEC Por 4 ciclos antes de la terapia con FEC Por 6 ciclos con carboplatino (no se recomienda el incremento escalonado de la dosis superior a 75 mg/m 2 ) Después del tratamiento quirúrgico, los pacientes deben recibir terapia adyuvante con Herceptin hasta concluir 1 año de tratamiento. No existe evidencia suficiente para recomendar la administración concomitante de una antraciclina con Perjeta. No se ha determinado la seguridad de Perjeta como parte de un régimen que contenga doxorubicina. Duración del tratamiento Cáncer de Mama Metastásico Se recomienda tratar a los pacientes con Perjeta hasta la progresión de la enfermedad o toxicidad no controlable. Tratamiento Neoadyuvante de Cáncer de Mama Se recomienda que los pacientes sean tratados con Perjeta durante tres a seis ciclos, dependiendo del régimen escogido (Vea Sección Estudios Clínicos/ Eficacia). No se ha establecido la seguridad de Perjeta administrado durante más de 6 ciclos para el tratamiento neoadyuvante del cáncer de mama. Dosis retrasadas u olvidadas Si el tiempo transcurrido entre dos infusiones consecutivas es menor de 6 semanas, la dosis de 420 mg de Perjeta debe administrarse lo antes posible. No se debe esperar hasta la siguiente dosis programada. Aprobación ISP según Res. RW N 19735/17 (12 de Octubre de 2017) Página 3 de 29

4 Si el tiempo transcurrido entre dos perfusiones consecutivas es de 6 o más semanas, se debe administrar de nuevo la dosis inicial de 840 mg de Perjeta en perfusión i.v. de 60 minutos y proseguir luego cada 3 semanas con una dosis de 420 mg en perfusión i.v. de 30 a 60 minutos. Modificación de la dosis Si se descontinúa el tratamiento con Herceptin (Trastuzumab), Perjeta también debe descontinuarse. Si se descontinúa docetaxel, el tratamiento con Perjeta y Herceptin puede continuar hasta que progrese la enfermedad o la toxicidad sea incontrolable en la fase metastásica. No se recomienda reducir la dosis de Perjeta. En el caso de Herceptin, no se recomienda reducir la dosis; lea la información para el paciente de Herceptin (Trastuzumab). En el caso de docetaxel y otras modificaciones de dosis para quimioterapia, lea la correspondiente información para el paciente. Reacciones relacionadas con la perfusión: Si el paciente sufre una reacción relacionada con la perfusión, la velocidad de la perfusión de Perjeta puede reducirse o interrumpirse. Reacciones de hipersensibilidad/anafilaxis Si el paciente sufre una reacción de hipersensibilidad grave, la perfusión debe suspenderse inmediatamente (v. 2.4 Advertencias y precauciones). Disfunción ventricular izquierda: Retírese la administración de Perjeta y Herceptin durante un mínimo de 3 semanas en presencia de alguna de las situaciones siguientes: - caída de la fracción de eyección ventricular izquierda (FEVI) a menos del 40%; - FEVI del 40-45% asociada con una caída 10 puntos desde el valor basal. La administración de Perjeta y Herceptin puede restablecerse cuando la FEVI sea de nuevo >45% o del 40-45% asociada con un descenso <10 puntos del valor anterior al tratamiento. Si la FEVI no ha mejorado o incluso ha seguido disminuyendo después de unas 3 semanas, se considerará firmemente la retirada de Perjeta y Herceptin, salvo que los beneficios se estimen superiores a los riesgos para el paciente (v. 2.4 Advertencias y precauciones). Aprobación ISP según Res. RW N 19735/17 (12 de Octubre de 2017) Página 4 de 29

5 2.2.1 Pautas posológicas especiales Ancianos: No se han observado diferencias en la seguridad y la eficacia de Perjeta entre los pacientes adultos de 65 o más años y los menores de 65 años. No es necesario ajustar la dosis en los ancianos. Niños: No se han estudiado la seguridad ni la eficacia de Perjeta en niños y adolescentes menores de 18 años. Insuficiencia renal: No es necesario ajustar la dosis de Perjeta en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada. No es posible hacer recomendaciones de dosis para pacientes con insuficiencia renal grave debido a la escasa información disponible de farmacocinética. (v Farmacocinética en situaciones especiales). Insuficiencia hepática: No se han estudiado la seguridad ni la eficacia de Perjeta en pacientes con insuficiencia hepática. 2.3 Contraindicaciones Perjeta está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida a pertuzumab o cualquiera de sus excipientes. 2.4 Advertencias y precauciones ADVERTENCIA: Perjeta puede provocar insuficiencia cardiaca subclíncia y clínica. Se debe evaluar la función ventricular izquierda en todos los pacientes antes y durante el tratamiento con Perjeta. Hay que interrumpir el tratamiento con Perjeta si se presenta una disminución significativa de la función ventricular izquierda Advertencias y precauciones generales Con el fin de mejorar la trazabilidad de los medicamentos biológicos, nombre comercial del producto administrado debe ser claramente registrado (o declarado) en el archivo del paciente Disfunción ventricular izquierda Se han notificado casos de reducción de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) con fármacos que inhiben la actividad de HER2, incluido Perjeta. En el ensayo Pivotal Fase III CLEOPATRA para pacientes que padecen cáncer de mama metastásico, el uso de Perjeta junto a Herceptin y docetaxel no se asoció con un aumento de la incidencia de disfunción sistólica del ventrículo izquierdo (DVI [insuficiencia cardiaca congestiva]) ni una disminución de la FEVI en comparación con placebo en combinación con Herceptin y docetaxel (v. 2.6 Reacciones adversas). No obstante, los pacientes que han recibido anteriormente antraciclinas o radioterapia en la zona torácica pueden correr un mayor riesgo de disminución de la FEVI. En los pacientes en tratamiento neoadyuvante (NEOSPHERE), la incidencia de DVI fue mayor en los grupos tratados con Perjeta que en los grupos tratados con Herceptin y docetaxel. Se observó un Aprobación ISP según Res. RW N 19735/17 (12 de Octubre de 2017) Página 5 de 29

6 aumento de la incidencia de reducción de la FEVI en los pacientes tratados con Perjeta en combinación con Herceptin y docetaxel; la FEVI aumentó a 50% en todos los pacientes. No se ha estudiado el uso de Perjeta en pacientes con: FEVI anterior al tratamiento del 50%; antecedentes de insuficiencia cardíaca congestiva (ICC); disminución de la FEVI a <50% durante el tratamiento adyuvante anterior con Herceptin; enfermedades que puedan afectar a la función ventricular izquierda, como la hipertensión arterial no controlada, el infarto de miocardio reciente, arritmias cardíacas graves que requieran tratamiento o exposición acumulada a las antraciclinas hasta >360 mg/m2 de doxorubicina o su equivalente. Se debe evaluar la FEVI antes de iniciar el tratamiento con Perjeta y a intervalos regulares durante el tratamiento (por ejemplo, trimestralmente en la fase metastásica y cada seis semanas en la fase neoadjuvante) a fin de comprobar si la FEVI se encuentra dentro de los límites normales del centro. Si la FEVI es <40% o del 40%-45% y se asocia con una disminución 10 puntos del valor anterior al tratamiento, se interrumpirá la administración de Perjeta y Herceptin y se volverá a evaluar la FEVI en un plazo de 3 semanas aproximadamente. Si en ese plazo no ha mejorado la FEVI, o ha disminuido aún más, se debe plantear seriamente la suspensión definitiva del tratamiento con Perjeta y Herceptin, a no ser que los beneficios para el paciente superen a los riesgos (2.2 Posología y administración). Reacciones relacionadas con la perfusión Perjeta se ha asociado con reacciones a la perfusión (2.6 Reacciones adversas). Tras la administración de Perjeta, se recomienda observar estrechamente al paciente durante 60 minutos después de la primera perfusión y durante 30 minutos después de las perfusiones posteriores de Perjeta. Si se produjera una reacción importante relacionada con la perfusión, se reducirá la velocidad de ésta o se interrumpirá y se administrará el tratamiento médico apropiado. Se debe evaluar y vigilar estrechamente a los pacientes hasta que desaparezcan completamente los signos y síntomas. Se planteará la suspensión definitiva en los pacientes que sufran reacciones graves relacionadas con la perfusión. La evaluación clínica debe basarse en la gravedad de la reacción precedente y en la respuesta al tratamiento que se administró para tratarla (2.2 Posología y administración). Reacciones de hipersensibilidad/anafilaxis Se debe observar cuidadosamente la aparición de reacciones de hipersensibilidad en los pacientes. Se ha observado hipersensibilidad grave, incluso anafilaxis, en los ensayos clínicos con Perjeta (vea sección 2.6 Reacciones adversas). Los medicamentos para tratar dichas reacciones y el equipo de emergencia deben estar disponibles para uso inmediato. Perjeta está contraindicado para pacientes con hipersensibilidad conocida a pertuzumab o a cualquiera de sus excipientes (vea sección 2.3 Contraindicaciones) Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas No se han realizado estudios sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Aprobación ISP según Res. RW N 19735/17 (12 de Octubre de 2017) Página 6 de 29

7 2.4.3 Interacciones con otros medicamentos y otras formas de interacción Un subestudio en 37 pacientes del estudio pivotal CLEOPATRA no mostró ningún indicio de interacciones fármaco- fármaco entre Perjeta y Herceptin ni entre Perjeta y el docetaxel. Según el análisis de farmacocinética poblacional, tampoco se evidenciaron interacciones farmacocinéticas clínicamente importantes del docetaxel o Herceptin co-administrados y Perjeta. Esta falta de interacción entre medicamentos fue confirmada por los datos farmacocinéticos del estudio NEOSPHERE En cuatro estudios se han evaluado los efectos de Perjeta en la farmacocinética de citotóxicos administrados concomitantemente, docetaxel, gemcitabina, erlotinib y capecitabina. No se evidenció ninguna interacción farmacocinética entre Perjeta y alguno de los otros fármacos. La farmacocinética de Perjeta en estos estudios fue comparable a la observada en estudios de la monoterapia. 2.5 Uso en poblaciones especiales Embarazo Se evitará el uso de Perjeta durante el embarazo, a no ser que el beneficio esperado para la madre supere al riesgo para el feto. Las mujeres en edad de procrear y las mujeres que sean pareja de pacientes varones en edad de procrear deben usar métodos anticonceptivos eficaces durante la administración de Perjeta y en los 6 meses siguientes a la administración de la última dosis de Perjeta. No se han realizado estudios de Perjeta en mujeres embarazadas. La administración de Perjeta a monos cynomolgus durante la organogénesis dio lugar a oligohidramnios, retraso del desarrollo renal y muerte embriofetal (v Teratogenicidad) Parto No se ha estudiado la seguridad del uso de Perjeta durante el parto Lactancia Dado que la IgG humana se secreta en la leche materna y se desconoce el potencial de absorción y daño para el lactante, se debe decidir si se suspende la lactancia materna o la administración del fármaco, teniendo en cuenta la importancia para la madre y la semivida de eliminación del pertuzumab (v Eliminación) Uso en pediatría No se han estudiado la seguridad ni la eficacia de Perjeta en niños y adolescentes menores de 18 años Uso en geriatría (Ver secciones y Farmacocinética en poblaciones especiales) Aprobación ISP según Res. RW N 19735/17 (12 de Octubre de 2017) Página 7 de 29

8 2.5.6 Insuficiencia renal (Ver secciones y Farmacocinética en poblaciones especiales.) Insuficiencia hepática No se han estudiado la seguridad ni la eficacia de Perjeta en pacientes con insuficiencia hepática. 2.6 Reacciones adversas Ensayos clínicos La seguridad de Perjeta se ha evaluado en más de 1600 pacientes, tanto en los ensayos aleatorizados CLEOPATRA (n = 808), NEOSPHERE (n = 417) y TRYPHAENA (n = 225), así como en ensayos de fase I y de fase II realizados en pacientes con diversas neoplasias malignas y que fueron tratados con Perjeta en combinación con otros antineoplásicos. La seguridad de Perjeta en los estudios de fase I y de fase II, en general, se ajustaba a la observada en los ensayos CLEOPATRA, NEOSPHERE y TRYPHAENA aunque la incidencia y las reacciones adversas a los fármacos más frecuentes variaron dependiendo de si pertuzumab se administraba como monoterapia o en combinación con otros antineoplásicos. Cáncer de Mama Metastásico En el ensayo pivotal en el cáncer de mama metastásico (CMM) CLEOPATRA, las reacciones adversas más frecuentes ( 50%) que se observaron con Perjeta en combinación con Herceptin y docetaxel fueron la Diarrea, alopecia y neutropenia. Las reacciones adversas de grado 3-4 según los criterios de toxicidad comunes del National Cancer Institute (NCI-CTCAE, versión 3) que se registraron con mayor frecuencia ( 10%) fueron neutropenia, neutropenia febril y leucopenia. Tras suspender el Docetaxel, las reacciones adversas en el grupo de tratamiento con Perjeta y Herceptin afectaron a <10% de los pacientes, salvo las siguientes: diarrea (28,1%), erupción (18.3%), infección de las vías respiratorias altas (18,3%), cefalea (17,0%), rinofaringitis (17,0%), prurito (13,7%), fatiga (13,4%), astenia (13,4%), náuseas (12,7%) y artralgia (11,4%). Tratamiento Neoadyuvante de Cáncer de Mama En NEOSPHERE, las reacciones adversas a los fármacos que se han observado con mayor frecuencia ( 50%) con Perjeta combinado con Herceptin y docetaxel, fueron alopecia y neutropenia. La RAM NCI- CTCAE (versión 3) grado 3-4 más frecuente ( 10%) fue neutropenia. En TRYPHAENA, cuando se administró Perjeta en combinación con Herceptin y docetaxel por tres ciclos, después de tres ciclos de FEC, las RAM más frecuentes ( 50%) fueron diarrea, náuseas y alopecia. las RAM NCI-CTCAE (versión 3) grado 3-4 más frecuentes ( 10%) fueron neutropenia y leucopenia. De manera similar, cuando Perjeta se administró en combinación con docetaxel, carboplatino y Herceptin Aprobación ISP según Res. RW N 19735/17 (12 de Octubre de 2017) Página 8 de 29

9 (THC) por seis ciclos, las RAM más frecuentes ( 50%) fueron diarrea y alopecia. Las RAM NCI-CTCAE (versión 3) grado 3-4 más frecuentes ( 10%) fueron neutropenia, neutropenia febril, anemia, leucopenia y diarrea. Cáncer de mama metastásico y tratamiento neoadyuvante del cáncer de mama La tabla 1 resume las reacciones adversas del grupo de tratamiento del ensayo clínico pivotal con doble enmascaramiento (doble ciego), CLEOPATRA, en el que se administró Perjeta en combinación con Herceptin y docetaxel a pacientes con CMM, y de los ensayos del tratamiento neoadyuvante NEOSPHERE y TRYPHAENA, en los que se administró Perjeta en combinación con Herceptin y quimioterapia a pacientes con cáncer de mama localmente avanzado, inflamatorio o precoz. Dado que Perjeta se utilizó junto con Herceptin y quimioterapia, es difícil determinar la relación causal de una reacción adversa con un fármaco en particular. Se han utilizado las siguientes categorías de frecuencia: muy frecuente ( 1/10), frecuente ( 1/100 a <1/10), poco frecuente ( 1/1.000 a <1/100), rara ( 1/ a <1/1.000), muy rara (<1/10.000). Tabla 1 Resumen de las reacciones adversas en pacientes tratados con Perjeta en el marco del cáncer metastásico y del tratamiento neoadyuvante^ Reacción adversa (Término preferido del MedDRA) Perjeta + Herceptin + quimioterapia^ ^ Categoría de frecuencia Clase de órganos y sistemas n = 980^ ^ ^ (100%) Frecuencia (%) Todos los grados % Grados 3-4 % Trastornos de la sangre y del sistema linfático Aprobación ISP según Res. RW N 19735/17 (12 de Octubre de 2017) Página 9 de 29

10 Neutropenia 45,2 41,2 Muy frecuente Anemia 17,1 3,1 Muy frecuente Leucopenia 14,2 9,7 Muy frecuente Neutropenia febril* 10,7 10,4 Muy frecuente Trastornos cardíacos Disfunción del ventrículo izquierdo** 4,5 0,8 Frecuente Insuficiencia cardíaca congestiva** 0,3 0,2 Poco frecuente Trastornos oculares Lagrimación aumentada 9,0 - Frecuente Trastornos gastrointestinales Diarrea 58,9 6,6 Muy frecuente Náuseas 39,5 0,7 Muy frecuente Vómitos 23,4 1,3 Muy frecuente Estomatitis 15,2 0,2 Muy frecuente Estreñimiento 12,3 - Muy frecuente Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración Fatiga 31,5 1,4 Muy frecuente Inflamación de las mucosas 21,5 0,9 Muy frecuente Astenia 18,6 1,7 Muy frecuente Pirexia 15,6 0,5 Muy frecuente Edema periférico 12,4 0,2 Muy frecuente Trastornos del sistema inmunitario Hipersensibilidad a fármacos 5,2 0,9 Frecuente Hipersensibilidad 3,1 0,4 Frecuente Aprobación ISP según Res. RW N 19735/17 (12 de Octubre de 2017) Página 10 de 29

11 Infecciones e infestaciones Infección de las vías respiratorias altas 11,7 0,3 Muy frecuente Rinofaringitis 10,8 - Muy frecuente Paroniquia 3,8 - Frecuente Trastornos del metabolismo y de la nutrición Disminución del apetito 19,6 0,7 Muy frecuente Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo Mialgias 18,6 0,6 Muy frecuente Artralgias 13,2 0,1 Muy frecuente Trastornos del sistema nervioso Cefalea 19,3 0,7 Muy frecuente Disgeusia 14,1 - Muy frecuente Neuropatía periférica 11,6 1,1 Muy frecuente Mareos 9,9 0,4 Frecuente Neuropatía sensitiva periférica 8,9 0,3 Frecuente Trastornos psiquiátricos Insomnio 12,2 - Muy frecuente Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos Disnea 9,8 0,7 Frecuente Derrame pleural 2,2 0,1 Frecuente Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo Alopecia 51,0 - Muy frecuente Exantema 27,1 0,6 Muy frecuente Aprobación ISP según Res. RW N 19735/17 (12 de Octubre de 2017) Página 11 de 29

12 Trastorno ungueal 13,5 0,5 Muy frecuente Prurito 9,2 - Frecuente Sequedad cutánea 7,7 - Frecuente ^ La tabla 1 muestra los datos agrupados del periodo de tratamiento global en el estudio CLEOPATRA (fecha límite de obtención de datos: 11 de febrero de 2014; mediana del número de ciclos de Perjeta administrados: 24) y del periodo de tratamiento neoadyuvante en los estudios NEOSPHERE (mediana del número de ciclos de Perjeta de 4 en todos los grupos de tratamiento) y TRYPHAENA (mediana del número de ciclos de Perjeta de 3 en el grupo de FEC/Ptz+T+D y de 6 en los grupos de Ptz+T+FEC/Ptz+T+D y de Ptz+TCH). ^ ^ En el estudio NEOSPHERE, 108 pacientes recibieron Perjeta + Herceptin sin docetaxel, y 94 pacientes recibieron Perjeta + docetaxel sin Herceptin. ^ ^ ^ En el estudio CLEOPATRA, 45 pacientes asignados al placebo y sin exposición previa a Perjeta pasaron a recibir este medicamento, y forman parte de los 980 pacientes tratados con Perjeta. * En esta tabla el asterisco indica una reacción adversa que ha sido notificada como asociada a un desenlace mortal. ** La incidencia de disfunción del ventrículo izquierdo y de insuficiencia cardíaca congestiva refleja los términos preferidos del MedDRA notificados en cada estudio. Información adicional sobre reacciones adversas seleccionadas Disfunción ventricular izquierda En la prueba pivotal CLEOPATRA, la incidencia de DVI durante el tratamiento en estudio fue mayor en el grupo tratado con placebo que en el grupo tratado con Perjeta (8.6% y 6.6%, respectivamente). La incidencia de DVI también fue menor en el grupo tratado con Perjeta (1,8% en el grupo tratado con placebo, contra un 1.5% en el grupo tratado con Perjeta) (vea sección 2.4 Advertencias y Precauciones). En NEOSPHERE, en el que las pacientes recibieron 4 ciclos de Perjeta como tratamiento neoadyuvante, la incidencia de DVI (durante todo el período de tratamiento) fue mayor en los grupos tratados con Perjeta, Herceptin y docetaxel (7,5 %) que en el grupo tratado con Herceptin y docetaxel (1,9%). Se registró un caso de disfunción sistólica ventricular izquierda sintomática DVI en el grupo tratado con Perjeta y Herceptin. En TRYPHAENA, la incidencia de DVI (durante todo el período de tratamiento) fue del 8,3 % en el grupo tratado con Perjeta más Herceptin y FEC y a continuación Perjeta más Herceptin y Docetaxel; 9.3% en el grupo tratado con perjeta, herceptin y docetaxel seguido de FEC; y 6.6% en el grupo tratado con Perjeta en combinación con TCH. La incidencia de DVI sintomática (insuficiencia cardiaca congestiva) fue del 1.3% en el grupo tratado con Perjeta más Herceptin y docetaxel después de FEC (esto excluye a las pacientes que sufrieron una DVI sintomática durante el tratamiento con FEC, antes de recibir Perjeta más Herceptin y docetaxel) y Aprobación ISP según Res. RW N 19735/17 (12 de Octubre de 2017) Página 12 de 29

13 también del 1,3% en el grupo tratado con Perjeta en combinación con TCH. Ninguna paciente del grupo tratado con Perjeta más Herceptin y FEC y a continuación Perjeta más Herceptin y docetaxel presentó una DVI sintomática. Reacciones relacionadas con la perfusión En el ensayo pivotal Fase III CLEOPATRA se definió una reacción relacionada con la perfusión como cualquier evento registrado como hipersensibilidad, reacción anafiláctica, reacción aguda a la perfusión o síndrome de liberación de citoquina que tuviera lugar durante la perfusión o en el mismo día en que se realizó ésta. En el ensayo pivotal CLEOPATRA, la dosis inicial de Perjeta se administró el día anterior a la administración de Herceptin y de docetaxel para que fuera posible observar las reacciones asociadas con Perjeta. El primer día, cuando sólo se administró Perjeta, la frecuencia general de reacciones relacionadas con la perfusión fue del 9,8% en el grupo de placebo y del 13.2% en el de Perjeta; la mayoría de las reacciones fueron leves o moderadas. Las reacciones más frecuentes ( 1,0%) relacionadas con la perfusión en el grupo de Perjeta fueron fiebre, escalofríos, fatiga, cefalea, astenia, hipersensibilidad y vómitos Durante el segundo ciclo, cuando se administraron todos los fármacos el mismo día, las reacciones relacionadas con la perfusión registradas con mayor frecuencia ( 1,0%) en el grupo de Perjeta fueron fatiga, hipersensibilidad a los fármacos, disgeusia, hipersensibilidad, mialgia y vómitos (vea sección 2.4 Advertencias y Precauciones). En NEOSPHERE y TRYPHAENA, Perjeta se administró el mismo día que los otros medicamentos del tratamiento en estudio. Las reacciones producto de la perfusión se ajustaron a las observadas en CLEOPATRA, en donde la mayoría de las reacciones fueros suaves a moderadas. Reacciones de hipersensibilidad/anafilaxis En el ensayo pivotal CLEOPATRA, la frecuencia general de acontecimientos registrados de hipersensibilidad y de anafilaxia fue del 9.3 % en los pacientes del grupo de placebo y del 11.3% en los tratados con Perjeta, de los cuales el 2,5% y el 2,0%, respectivamente, fueron reacciones adversas de grado 3-4 según los NCI-CTCAE (versión 3). En conjunto, 2 pacientes del grupo de placebo y 4 del grupo de Perjeta presentaron episodios de anafilaxia (2.4 Advertencias y precauciones). En general, la mayoría de las reacciones de hipersensibilidad fueron de intensidad leve o moderada y se resolvieron con tratamiento. Basándose en las modificaciones que se efectuaron al tratamiento en estudio, la mayoría de las reacciones se consideraron secundarias a las infusiones de docetaxel. En NEOSPHERE y TRYPHAENA, los eventos de hipersensibilidad/anafilaxis se ajustaron a los observados en CLEOPATRA. En NEOSPHERE, 2 pacientes del grupo tratado con Perjeta y docetaxel presentaron episodios de anafilaxia. En TRYPHAENA, la frecuencia total de hipersensibilidad/anafilaxis fue más alta en el grupo tratado con Perjeta y TCH (13,2%), de la cual un 2,6% correspondió a NCI-CTCAE (versión 3) grado 3-4. Aprobación ISP según Res. RW N 19735/17 (12 de Octubre de 2017) Página 13 de 29

14 Alteraciones analíticas En el estudio pivotal CLEOPATRA, la incidencia de disminución del número de neutrófilos de grado 3-4 según los NCICTCAE (versión 3) estaba equilibrada en ambos grupos de tratamiento Experiencia tras la comercialización Los informes de seguridad en el marco de la poscomercialización son congruentes con los datos de seguridad obtenidos en los ensayos clínicos de Perjeta Alteraciones analíticas Las alteraciones analíticas notificadas en el marco de la poscomercialización son congruentes con los datos obtenidos en los ensayos clínicos de Perjeta. 2.7 Sobredosis No hay experiencia con sobredosis en ensayos clínicos. No se ha estudiado el uso de dosis únicas superiores a 25 mg/kg (1.727 mg). 3. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS 3.1 Propiedades farmacodinámicas Mecanismo de acción Perjeta es un anticuerpo monoclonal humanizado recombinante que actúa específicamente en el dominio de dimerización extracelular (subdominio II) del receptor proteínico HER2 (receptor del factor de crecimiento epidérmico humano de tipo 2) y que, por tanto, inhibe la heterodimerización de HER2 dependiente de ligandos con otros miembros de la familia HER, como EGFR, HER3 y HER4. Como resultado, Perjeta inhibe la señalización intracelular iniciada por ligandos a través de dos vías principales de transmisión de señales: la proteincinasa activada por mitógenos (MAPK) y la fosfatidilinositol-3-cinasa (PI3K). La inhibición de estas vías de señalización puede detener el crecimiento celular y la apoptosis, respectivamente. Además, Perjeta interviene en la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos (CCDA). Aunque Perjeta en monoterapia inhibía la proliferación de células tumorales humanas, la combinación de Perjeta y Herceptin (Trastuzumab) aumentaba significativamente la actividad antitumoral en modelos de xenoinjertos con sobreexpresión de HER Estudios clínicos / Eficacia Cáncer de mama metastásico Perjeta en combinación con Herceptin (Trastuzumab) y docetaxel Aprobación ISP según Res. RW N 19735/17 (12 de Octubre de 2017) Página 14 de 29

15 CLEOPATRA fue un ensayo clínico de fase III, multicéntrico, aleatorizado, con doble enmascaramiento (doble ciego) y controlado con placebo que se realizó en 808 pacientes con cáncer de mama HER2- positivo, metastásico o localmente recidivante e irresacable que no hayan recibido previamente terapia anti- HER2 o quimioterapia para su enfermedad metastasica. Se requería tomar muestras del tumor mamario para mostrar la sobreexpresión de HER2, definida como una puntuación de 3+ por inmunohistoquímica o un índice de amplificación por FISH (hibridación in situ con sondas fluorescentes) 2,0, según la determinación de un laboratorio central. Se aleatorizó a los pacientes en una proporción 1:1 para que recibieran placebo más Herceptin y docetaxel o Perjeta más Herceptin y docetaxel. La aleatorización se estratificó según el estado respecto al tratamiento anterior (con o sin tratamiento adyuvante o neoadyuvante anterior) y la región geográfica (Europa, América del Norte, América del Sur y Asia). En el caso de los pacientes que habían recibido anteriormente tratamiento adyuvante o neoadyuvante, se exigió un intervalo sin enfermedad de al menos 12 meses antes de incluirlos en el ensayo. Perjeta se administró por vía i.v. en una dosis inicial de 840 mg, seguida de una dosis de 420 mg cada 3 semanas. Herceptin se administró por vía i.v. en una dosis inicial de 8 mg/kg, seguida de una dosis de 6 mg/kg cada 3 semanas. Los pacientes fueron tratados con Perjeta y Herceptin hasta la progresión de la enfermedad, la retirada del consentimiento o hasta que aparecieran reacciones adversas que no respondieran al tratamiento. Docetaxel se administró en una dosis inicial de 75 mg/m 2 en perfusión i.v., cada 3 semanas, durante al menos 6 ciclos. En el caso de que la dosis inicial de docetaxel se tolerara bien, podía aumentarse hasta 100 mg/m 2 a criterio del investigador. En el momento de realizar el análisis principal, la media del número de ciclos recibidos del tratamiento en estudio fue de 16,2 en el grupo de placebo y de 19,9 en el de Perjeta. La variable principal de valoración del estudio fue la supervivencia libre de progresión (SLP), evaluada por un comité institucional de revisión (CIR) y definida como el tiempo transcurrido desde la fecha de la aleatorización hasta la fecha de la progresión de la enfermedad o el fallecimiento (por cualquier causa), en el caso de que la muerte tuviera lugar en un plazo de 18 semanas desde la última evaluación del tumor. Las variables secundarias de valoración de la eficacia fueron la supervivencia global (SG), la SSP (evaluada por el investigador), la tasa de respuesta objetiva (TRO), la duración de la respuesta y el tiempo transcurrido hasta la progresión de los síntomas según el cuestionario de la calidad de vida FACT-B. Las características demográficas estaban bien equilibradas (la mediana de la edad fue de 54 años, la mayoría de los pacientes [59%] eran blancos y todos salvo 2 eran mujeres). Aproximadamente la mitad de los pacientes de cada grupo de tratamiento tenían tumores con receptores hormonales (definidos como aquellos que presentan receptores de estrógenos [RE], receptores de progesterona [RPg] o ambos) y cerca de la mitad de los pacientes de cada grupo de tratamiento habían recibido anteriormente tratamiento adyuvante o neoadyuvante (192 pacientes [47,3%] en el grupo de placebo y 184 pacientes [45,8%] en el de Perjeta). Aprobación ISP según Res. RW N 19735/17 (12 de Octubre de 2017) Página 15 de 29

16 En el momento de realizar el análisis principal de la SLP, un total de 242 pacientes (59%) del grupo de placebo y 191 pacientes (47,5%) del de Perjeta presentaban enfermedad progresiva según la confirmación del CIR o habían muerto en un plazo de 18 semanas desde la última evaluación del tumor. En el momento del análisis principal, el estudio CLEOPATRA evidenció una mejoría estadísticamente significativa de la SLP evaluada por el CIR (hazard ratio [HR]: 0,62; IC del 95%: 0,51-0,75; p <0,0001) en el grupo de Perjeta en comparación con el grupo de placebo, y un aumento de la mediana de la SSP de 6,1 meses (mediana de la SSP de 12,4 meses en el grupo de placebo y 18,5 meses en el de Perjeta) (figura 1). Los resultados de la SSP evaluada por el investigador fueron comparables a los de la SSP evaluada por el CIR (la mediana de la SSP fue de 12,4 meses con placebo y de 18,5 meses con Perjeta) (tabla 2). Se obtuvieron resultados coherentes en todos los subgrupos preespecificados de pacientes, como los subgrupos basados en los factores de estratificación de la región geográfica y el cáncer de mama metastásico con o sin tratamiento adyuvante o neoadyuvante anterior (figura 2). Los resultados sobre la eficacia que se obtuvieron en el ensayo CLEOPATRA se resumen en la tabla 2: Tabla 2. Resumen de los datos sobre la eficacia obtenidos en el estudio CLEOPATRA Variable Variable de valoración principal: Supervivencia libre de progresión (evaluación del CIR) Placebo + Herceptin (Trastuzuma b) + docetaxel n=406 Perjeta + Herceptin (Trastuzumab) + docetaxel n=402 HR (IC del 95%) Valor p N.º de pacientes con un acontecimiento Mediana (meses) 242 (59%) (47,5%) ,62 [0,51;0,75] <0,0001 variable de valoración secundaria: Supervivencia global (análisis final de la SG) N.º (%) de pacientes con eventos* Mediana (meses) 221 (54,4 %) (41,8%) 56,5 0,68 [0,56 ; 0,8] 0,0002 Aprobación ISP según Res. RW N 19735/17 (12 de Octubre de 2017) Página 16 de 29

17 variable de valoración secundaria: Supervivencia libre de enfermedad (evaluación del investigador) N.º de pacientes con eventos Mediana (meses) 250 (61,6%) 12,4 201 (50,0%) 18,5 0,65 [0,54;0,78] <0,0001 variable de valoración secundaria: Tasa de respuesta objetiva (TRO) N.º de pacientes con un acontecimiento Pacientes con respuesta** IC del 95% de la TRO (%) Respuesta completa (RC) Respuesta parcial (RP) Enfermedad estable (EE) Enfermedad progresiva (EP) (69,3 %) [ 64,1; 74,2] 14 (4,2 %) 219 (65,2 %) 70 (20,8 %) 28 (8,3 %) (80,2 %) [ 75,6; 84,3] 19 (5,5 %) 256 (74,6 %) 50 (14,6 %) 13 (3,8 %) Diferencia en TRO: 10,8% [4.2,17.5]% 0,0011 Duración de la respuesta ^ n= Mediana (semanas) IC del 95% de la mediana ,1 [46;64] ,6 [71;106] * El análisis final de la supervivencia global el fecha límite de obtención de datos 11 de febrero de ** Pacientes con mejor respuesta global de RC o una RP confirmada según los criterios RECIST ^ Evaluada en pacientes cuya mejor respuesta global fue una RC o una RP. La tasa de respuesta objetiva y la duración de la respuesta se basan en las evaluaciones del tumor por parte del CIR. ^ Evaluada en pacientes cuya mejor respuesta global fue una RC o una RP. La tasa de respuesta objetiva y la duración de la respuesta se basan en las evaluaciones del tumor realizadas por el CIR. Aprobación ISP según Res. RW N 19735/17 (12 de Octubre de 2017) Página 17 de 29

18 Figura 1. Curva de Kaplan-Meier de la supervivencia libre de progresión evaluada por el CIR D = docetaxel; HR = hazard ratio; Ptz = pertuzumab (Perjeta); T = trastuzumab (Herceptin). Figura 2. Supervivencia libre progresión evaluada por el CIR, por subgrupo de pacientes Aprobación ISP según Res. RW N 19735/17 (12 de Octubre de 2017) Página 18 de 29

19 En el análisis primario de la eficacia de un análisis intermedio de la SG mostró una fuerte tendencia que sugiere un beneficio de supervivencia a favor del grupo tratado con Perjeta. Un análisis provisional de la SG realizado un año después del análisis primario de eficacia, evidenció un beneficio estadísticamente significativo en cuanto la SG a favor del grupo tratado con Perjeta (HR 0,66, p = 0,0008prueba de rangos logarítmicos). La mediana de tiempo transcurrido hasta el fallecimiento fue de 37,6 meses en el grupo del placebo y aún no se había alcanzado en el grupo tratado con Perjeta Se realizó el análisis final de la SG cuando habían fallecido 389 pacientes (221 en el grupo del placebo y 168 en el grupo de Perjeta). El beneficio estadísticamente significativo en lo que respecta a la SG a favor del grupo tratado con Perjeta se mantuvo (HR = 0,68; p = 0,0002, prueba de rangos logarítmicos). La mediana del tiempo transcurrido hasta el fallecimiento fue de 40,8 meses en el grupo del placebo y de 56,5 meses en el grupo de Perjeta (ver Tabla 2, Figura 3) Figura 3. Curva de Kaplan-Meier de la supervivencia global Aprobación ISP según Res. RW N 19735/17 (12 de Octubre de 2017) Página 19 de 29

20 D = docetaxel; HR = hazard ratio; Ptz = pertuzumab (Perjeta); T = trastuzumab (Herceptin). No se registró ninguna diferencia estadísticamente significativa entre los grupos de tratamiento en cuanto a la calidad de vida relacionada con la salud evaluada mediante el tiempo transcurrido hasta la progresión de los síntomas en la subescala TOI-PFB de la escala FACT-B, definida como una reducción de 5 puntos en la puntuación de la subescala (HR: 0,97; IC del 95%: 0,81-1,16). En un análisis exploratorio, el riesgo de presentar una progresión de los síntomas en la subescala del cáncer de mama de la escala FACT-B (definida como una reducción de 2 puntos en la puntuación de la subescala) fue menor en los pacientes tratados con Perjeta en combinación con Herceptin y docetaxel que en los tratados sólo con Herceptin y docetaxel (HR: 0,78, IC del 95%: 0,65-0,94). Aprobación ISP según Res. RW N 19735/17 (12 de Octubre de 2017) Página 20 de 29

21 BO17929 BO17929 fue un estudio de fase II, no aleatorizado y con un solo grupo, en el que se administró Perjeta a pacientes con cáncer de mama HER2-positivo metastásico que habían recibido previamente tratamiento con Herceptin. El ensayo constaba de 3 cohortes. Cohortes 1 y 2: 66 pacientes de las cohortes 1 y 2 recibieron al menos una dosis de Perjeta y Herceptin (toda la población tratada y todos los pacientes habían recibido anteriormente tratamiento del cáncer metastásico; la mitad recibieron tratamiento de segunda línea del cáncer metastásico y un 35% tratamiento de tercera línea y de líneas posteriores; además, el 71% habían recibido quimioterapia neoadyuvante). En el momento de realizar el análisis principal, la mediana de la duración del tratamiento en estudio fue de 9 ciclos (27 semanas). En la tabla 3 se presentan la TRG y la tasa de beneficio clínico (TBC) en el momento del análisis principal. La mediana de la SSP y el tiempo transcurrido hasta la progresión (TTP) fueron de 24 semanas. La mediana del tiempo transcurrido hasta la respuesta fue de 11 semanas; en los pacientes con respuesta, la mediana de la duración de la respuesta fue de 25 semanas. Cohorte 3: 29 pacientes recibieron al menos un ciclo de Perjeta, de estos 29 pacientes, 12 participaron en una fase de monoterapia solamente y 17 comenzaron a recibir tratamiento con Perjeta y Herceptin cuando presentaban progresión documentada en tratamiento con Perjeta solo. Los 29 pacientes habían sufrido la progresión de la enfermedad en el tratamiento de primera línea del cáncer metastásico, y en el 41,4% se registró también progresión de la enfermedad después del tratamiento de segunda línea. Todos los pacientes de la cohorte 3 recibieron al menos una dosis completa de Perjeta. Los pacientes tratados con Perjeta y Herceptin recibieron 12 ciclos en conjunto (mediana). La tabla 3 muestra que Perjeta en monoterapia tuvo una actividad moderada en los pacientes después del fracaso de Herceptin (Trastuzumab) (columna central). Estas respuestas ocurrieron en pacientes cuyo cáncer había progresado recientemente en el tratamiento con cada uno de los anticuerpos cuando se administraron por separado. Además, en 3 pacientes permaneció estable la enfermedad durante al menos 6 meses, con una tasa total de beneficio clínico del 35,3%. Aprobación ISP según Res. RW N 19735/17 (12 de Octubre de 2017) Página 21 de 29

22 Tabla 3. Estudio BO17929: Datos de la eficacia Response, n (%) Cohortes 1 and 2 (Perjeta + Herceptin (Trastuzumab)) Cohorte 3 (Perjeta solo) Cohorte 3 ( Perjeta + Herceptin (Trastuzumab)) (n = 29) (n = 66) (n = 17) Respuesta completa (RC) 4 (6,1) 0 (0,0) 0 (0,0) Respuesta parcial (RP) 12 (18,2) 1 (3,4) 3 (17,6) Tasa de respuesta objetiva (TRO) 16 (24,2) 1 (3,4) 3 (17,6) Enfermedad estable (EE) 6 meses Tasa de beneficio clínico (TBC) rate (RC + RP + EE 6 meses) 17 (25,8) 2 (6,9) 3 (17,6) 33 (50,0) 3 (10,3) 6 (35,3) Enfermedad progresiva (EP) 33 (50,0) 26 (89,7) 9 (52,9) Sin datos (sin evaluación de la respuesta) Nota: >6 meses = 8 ciclos de tratamiento Tratamiento Neoadyuvante de Cáncer de Mama NEOSPHERE (WO20697) 0 (0,0) 0 (0,0) 2 (11,8) NEOSPHERE fue un estudio de fase II aleatorio, multicéntrico realizado en 417 pacientes con cáncer de mama HER2-positivo inflamatorio, localmente avanzado u operable (T2-4d), a los que se preveía administrar tratamiento neoadyuvante. Se exigió tomar muestras del tumor mamario para garantizar la sobreexpresión de HER2, definida como la calificación 3+ por la IHQ o relación de amplificación ISH 2.0, según lo determinado por un laboratorio central. En forma aleatoria, se seleccionaron los pacientes que recibirían uno de cuatro regímenes neoadyuvantes antes de la cirugía, de la siguiente manera: Herceptin más docetaxel, Perjeta más Herceptin y docetaxel, Perjeta más Herceptin (Trastuzumab), o Perjeta más docetaxel. La aleatorización se clasificó por tipo de cáncer de mama (operable, localmente avanzado, o inflamatorio) y positividad para receptores de estrógeno (ER) o de progesterona (PgR). Se administró Perjeta en forma intravenosa a una dosis inicial de 840 mg, seguido por 420 mg cada tres semanas durante cuatro ciclos. Se administró Herceptin en forma intravenosa a una dosis inicial de 8 mg/kg, seguido por 6 mg/kg cada tres semanas durante cuatro ciclos. Después de la cirugía todos los pacientes recibieron tres ciclos de 5-Fluorouracil (600 mg/m 2 ), epirubicina (90 mg/m 2 ), ciclofosfamida (600 mg/m 2 ) (FEC), administrados en forma intravenosa cada tres semanas y Herceptin, administrado intravenosamente cada tres semanas hasta completar un año de terapia. Los pacientes del grupo Aprobación ISP según Res. RW N 19735/17 (12 de Octubre de 2017) Página 22 de 29

23 Perjeta más Herceptin y docetaxel recibieron docetaxel cada tres semanas durante cuatro ciclos antes de FEC, después de la cirugía, de modo que todos los pacientes recibieran dosis acumulativas equivalentes de los agentes quimioterapéuticos y Herceptin. La variable principal de valoración del estudio fue la tasa de respuesta completa desde el punto de vista anatomopatológico (RCAP) en la mama (ypt0/is). Los criterios de valoración de la eficacia fueron los índices de respuesta clínica, índice de cirugía que conserva la mama (solamente T2-3), supervivencia libre de enfermedad (SLE), y la SSP. Otros índices pcr exploratorios incluían el estado de los nodos (ypt0/isn0 e ypt0n0). La demografía estaba bien equilibrada (la edad media era años, la mayoría eran caucásicos (71%)) y en su totalidad, del sexo femenino. En total el 7% de los pacientes presentaba cáncer de mama inflamatorio, el 32%, cáncer de mama localmente avanzado y el 61% presentaba cáncer de mama operable. Aproximadamente la mitad de los pacientes de cada grupo de tratamiento tenían la enfermedad positiva para el receptor de la hormona (definido como positivo para ER y/o para PgR). Los resultados de eficacia se resumen en la Tabla 4. Se observó una mejoría estadísticamente significativa y clínicamente significativa en la tasa de RCAP (ypt0/is) en pacientes que reciben Perjeta más Herceptin y docetaxel en comparación con los pacientes que recibieron Herceptin y docetaxel (45,8% vs 29,0%, valor p = 0,0141). Se observó un patrón consistente de resultados independientemente de la definición de RCAP. Las tasas de respuesta patológica total (pcr), como también la magnitud de mejoramiento con Perjeta fueron más bajos en el subgrupo de pacientes con tumores positivos para el receptor de la hormona que en los pacientes con tumores negativos para el receptor de la hormona (5,9% a 26,0% y 27,3% a 63,2%, respectivamente TRYPHAENA (BO22280) TRYPHAENA es un estudio Fase II multicéntrico y aleatorio que se realizó en 225 pacientes con cáncer de mama positivo para HER2 localmente avanzado, operable o inflamatorio (T2-4d). Se exigió tomar muestras del tumor mamario para garantizar la sobreexpresión de HER2, definida como la calificación 3+ por la IHQ o relación de amplificación ISH 2.0, según lo determinado por un laboratorio central. En forma aleatoria, se seleccionaron los pacientes que recibirían uno de tres regímenes neoadyuvantes antes de la cirugía, de la siguiente manera: 3 ciclos de FEC, seguidos por 3 ciclos de docetaxel, todo en combinación con Perjeta y Herceptin, 3 ciclos de FEC solo, seguidos por 3 ciclos de docetaxel y Herceptin en combinación con Perjeta, o 6 ciclos de TCH en combinación con Perjeta. La aleatorización se clasificó por tipo de cáncer de mama (operable, localmente avanzado, o inflamatorio) y positividad para receptores de estrógeno (ER) o de progesterona (PgR). Se administró Perjeta en forma intravenosa a una dosis inicial de 840 mg, seguido por 420 mg cada tres semanas. Se administró Herceptin en forma intravenosa a una dosis inicial de 8 mg/kg, Aprobación ISP según Res. RW N 19735/17 (12 de Octubre de 2017) Página 23 de 29

24 seguido por 6 mg/kg cada tres semanas. Se administró 5-Fluorouracil (500 mg/m2), epirubicina (100 mg/m2), ciclofosfamida (600 mg/m2) en forma intravenosa cada tres semanas durante 3 ciclos. Se administró Docetaxel a una dosis inicial de 75 mg/m2 de perfusión IV cada tres semanas con la opción de incrementar escalonadamente la dosis a 100 mg/m2, según el criterio del investigador, si la dosis inicial se toleró bien. Sin embargo, en el grupo de Perjeta en combinación con TCH, se administró docetaxel en forma intravenosa a 75 mg/m2, sin que se permitiera el incremento escalonado de la dosis y se administró carboplatino (AUC 6) en forma intravenosa cada tres semanas. Después de la cirugía, todos los pacientes recibieron Herceptin hasta completar un año de terapia, el cual se administró en forma intravenosa cada tres semanas. El criterio de valoración primario de este estudio fue la seguridad cardiaca durante el período de tratamiento neoadyuvante del estudio. Los criterios de valoración de eficacia secundarios fueron la tasa pcr en la mama (ypt0/is), SLE, SLP y OS. La demografía estaba bien equilibrada (la edad media era años, la mayoría eran caucásicos (77%)) y en su totalidad, del sexo femenino. En total el 6% de los pacientes presentaban cáncer de mama inflamatorio, el 25%, cáncer de mama localmente avanzado y el 69% presentaba cáncer de mama operable. Aproximadamente la mitad de los pacientes de cada grupo de tratamiento tenían la enfermedad positiva para el receptor de ER y/o de PgR. En los tres grupos de tratamiento se observaron altas tasas de pcr (vea Tabla 4). Se observó un patrón consistente de resultados, sin considerar la definición de pcr. Las tasas pcr fueron más bajas en el subgrupo de pacientes con tumores positivos para el receptor de la hormona que los pacientes con tumores negativos para el receptor de la hormona (46,2% a 50,0% y 65,0% a 83,8% respectivamente). Tabla 4 : NEOSPHERE (WO20697) y TRYPHAENA (BO22280): Resumen de eficacia (población ITT) NEOSPHERE (WO20697) TRYPHAENA (BO22280) Ptz+T+FEC/ FEC/ Parámetro T+D Ptz+T+D Ptz+T Ptz+D Ptz+T+D Ptz+T+D Ptz+TCH N=107 N=107 N=107 N=96 N=73 N=75 N=77 ypt0/is n (%) 31 (29,0%) [95% CI] 1 [20,6; 38,5] 49 (45,8%) [36,1; 55,7] 18 (16,8%) [10,3; 25,3] 23 (24,0%) [15,8; 33,7] 45 (61,6%) [49,5; 72,8] 43 (57,3%) [45,4; 68,7] 51 (66,2%) [54,6; 76,6] Diferencia en tasas pcr 2 [95% CI] 3 +16,8 % [3,5; 30,1] -12,2 % [-23,8; -0,5] -21,8 % [-35,1; -8,5] NA NA NA valor p (con corr. Simes para prueba CMH) 4 ypt0/is N0 n (%) [95% CI] 23 (21,5%) [14,1; 30,5] 0,0141 (vs, T+D) 42 (39,3%) [30,3; 49,2] 0,0198 (vs, T+D) 12 (11,2%) [5,9; 18,8] 0,0030 (vs Ptz+T+D) 17 (17,7%) [10,7; 26,8] NA NA NA 41 (56,2%) 41 (54,7%) [44,1; 67,8] [42,7; 66,2] 49 (63,6%) [51,9; 74,3] Aprobación ISP según Res. RW N 19735/17 (12 de Octubre de 2017) Página 24 de 29