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1 INFORMACIÓN PARA PRESCRIBIR AMPLIA IPPA 1. DENOMINACIÓN DISTINTIVA: ODIVITOR 2. DENOMINACIÓN GENÉRICA: Atorvastatina 3. FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN: Tableta Cada tableta contiene: Atorvastatina calcica equivalente a...10 mg mg...40 mg...80 mg de Atorvastatina Excipiente cbp...1 tableta...1 tableta...1 tableta...1 tableta 4. INDICACIONES TERAPÉUTICAS: ODIVITOR Se utiliza para reducir el colesterol LDL, Apolipoproteína B y triglicéridos y para aumentar el HDL-colesterol en el tratamiento de las hiperlipidemias incluyendo hipercolesterolemias e hiperlipidemias combinadas, (mixtas) hiperlipidemia (tipo IIa o IIb hiperlipoproteinemias), hipertrigliceridemia (tipo IV) y disbetalipoproteinemia (tipo III). ODIVITOR también puede ser eficaz como tratamiento adyuvante en pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigota que tiene alguna función en el receptor de LDL. También se utiliza para la profilaxis primaria de eventos cardiovasculares en pacientes con múltiples factores de riesgo, como la diabetes mellitus. Prevención de eventos cardiovasculares. Prevención Primaria. ODIVITOR se utiliza en pacientes sin evidencia clínica de cardiopatía coronaria (CHD), que tienen múltiples factores de riesgo (edad, tabaquismo, hipertensión, concentraciones bajas de lipoproteínas y colesterol de alta densidad [HDL], antecedentes familiares de enfermedad coronaria temprana) y se indica para: Reducir el riesgo de infarto de miocardio (IAM), shock o angina de pecho. Reducir el riesgo de sufrir procedimientos de revascularización.

2 En pacientes sin evidencia clínica de enfermedad coronaria que tienen diabetes mellitus tipo 2 y otros factores de riesgo para la cardiopatía coronaria (retinopatía, albuminuria, tabaquismo, hipertensión) Reducir el riesgo de infarto de miocardio o accidente cerebrovascular. Enfermedad coronaria clínicamente evidente: ODIVITOR está indicado en pacientes con evidencia clínica de cardiopatía coronaria para: Reducir el riesgo de IM no fatal, Reducir el riesgo de accidente cerebrovascular fatal y no fatal. Reducir el riesgo de angina de pecho u hospitalización por insuficiencia cardiaca congestiva (ICC). Reducir el riesgo de someterse a procedimientos de revascularización, muerte por causas cardíacas y reanimación tras un paro cardiaco no fatal. Pacientes pediátricos: ODIVITOR también se utiliza para reducir los niveles séricos elevados colesterol total, LDL- Colesterol y las concentraciones de Apo B en el manejo de la hipercolesterolemia familiar heterocigota en niños y niñas post-menárquicas 10 años de edad y mayores que no han tenido una respuesta adecuada a un manejo con dieta y tienen: LDL Colesterol de 190 mg / dl o más. LDL Colesterol de 160 mg / dl o más. Existe una historia familiar de enfermedad cardiovascular prematura o varios factores de riesgo cardiovascular. 5. FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA: Las estatinas son los agentes hipolipemiantes que inhiben competitivamente la hidroximetilglutarilcoenzima A reductasa (HMG-CoA), la enzima que cataliza la conversión de la HMG-CoA a ácido mevalónico, un precursor del colesterol. Estas, son estructuralmente similares a la HMG-CoA reductasa y producen una inhibición selectiva reversible y competitiva de la HMG-CoA reductasa. La alta afinidad de las estatinas para la HMG-CoA reductasa puede ser consecuencia de su unión a dos sitios separados de la enzima. Efectos antilipemicos:

3 La acción de las estatinas hipolipemiantes, es el resultado de la inhibición de la HMG-CoA reductasa y la subsiguiente reducción en la síntesis de colesterol hepático. En los seres humanos, la biosíntesis de colesterol se da a partir de la acetil-coa en el hígado en un 60-70%de los conteos de colesterol total. Efectos sobre las concentraciones de lipoproteínas plasmáticas: Las estatinas reducen las concentraciones séricas de lipoproteína de baja densidad (LDL)- colesterol, lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL)-colesterol, apolipoproteína B (apo B) y triglicéridos. La inhibición de la biosíntesis hepática del colesterol por las estatinas, resulta en un aumento compensatorio en la producción de receptores de LDL por las células en el hígado, los cuales se unen en los receptores de LDL circulante y separados del suero. La producción de LDL también puede estar disminuida por las estatinas como consecuencia de la disminución de la producción hepática de VLDL o el aumento de unión y el catabolismo de los remanentes de VLDL (es decir, las lipoproteínas de densidad intermedia, IDL) por el receptor de LDL, ya que las VLDL y los remanentes de VLDL normalmente se convierten en LDLs. Las estatinas producen pequeños aumentos en el HDL-colesterol y apolipoproteínas A, concentraciones (apo A). El mecanismo por el cual las estatinas aumentan la concentración del HDL-colesterol no ha sido completamente aclarado, pero puede estar relacionado con un aumento de la síntesis de apo AI. Las estatinas también han demostrado reducir la actividad de la lipasa hepática, aumento de la flotabilidad del colesterol LDL y disminuir la proteína de transferencia de la actividad del colesterol éster (CETP), las alteraciones pueden influir favorablemente en la regresión de la enfermedad coronaria. En los pacientes con hipercolesterolemia primaria o dislipidemia mixta: Se reduce el total de las concentraciones en suero y del LDL-colesterol en un promedio de y de 21-63%, respectivamente. También se observaron reducciones de la Apo B relacionadas con la dosis (18-54%) triglicéridos (6 a 37%) y pequeños aumentos variables en las concentraciones del colesterol HDL (2-16%) en estos pacientes. En los pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigótica: Se han reportado reducciones del 14-46% en las concentraciones del LDL-colesterol Hipercolesterolemia primaria (incluyendo disbetalipoproteinemia primaria e hiper trigliceridemia): Se han reportado reducciones del 22-58% en suero del colesterol total, 27-51% en el LDLcolesterol y 12-53% en las concentraciones de los triglicéridos. En la mayoría de los pacientes con hipercolesterolemia primaria, hay una marcada reducción de las lipoproteínas en suero y las concentraciones de apolipoproteína ocurren dentro de 1-2 semanas de iniciar el tratamiento. Efectos anti-aterogénicos: Las estatinas han demostrado desacelerar el avance y/o inducir la regresión de la aterosclerosis en las arterias coronarias y/o arterias carótidas. Efectos vasculares:

4 Las estatinas han reportado disminuir la presión arterial en pacientes con hipertensión arterial e hipercolesterolemia primaria. Los efectos antihipertensivos pueden estar relacionados con el efecto de las estatinas en la restauración de la disfunción endotelial (aumento de la distensibilidad arterial), la activación del endotelio, la sintetasa de oxido nítrico y la reducción de las concentraciones de aldosterona en el plasma.. Efectos antiinflamatorios: La evidencia de estudios controlados y no controlados en pacientes hipercolesterolémicos con o sin enfermedad coronaria documentada, sugiere que las estatinas podrían tener actividad antiinflamatoria. La terapia con estatinas reduce las concentraciones de la proteína C reactiva (PCR) en el plasma; las concentraciones de la PCR también se redujeron entre los pacientes relativamente normo colesterolémicos con altos niveles basales de PCR. La reducción de las concentraciones de la PCR puede reducir el riesgo de IM recurrente o muerte por causas coronarias en pacientes con síndromes coronarios agudos (SCA) o retardar la progresión de la aterosclerosis coronaria en pacientes con enfermedad coronaria documentada. Absorción: Las estatinas parecen ser rápidamente absorbidas tras la administración oral y se someten un extenso metabolismo de primer paso en el hígado. El grado de absorción después de la administración oral varía considerablemente entre las estatinas. En los animales, aproximadamente un 30-98% de las dosis orales de los fármacos radiomarcados alcanza la circulación sistémica. Debido a extracción hepática extensa, la cantidad de fármaco que llega a la circulación sistémica como activo después de la administración oral en animales o humanos es baja. La biodisponibilidad absoluta de la Atorvastatina, Fluvastatina, Lovastatina, Pravastatina, Rosuvastatina y Simvastatina es de menos del 5%, respectivamente. Los alimentos parecen alterar la biodisponibilidad sistémica después de su administración. Aunque la administración de la Atorvastatina con los alimentos por lo general resulta en una disminución de la frecuencia y / o grado de absorción. Tales reducciones son pequeñas y no se asocian con alteraciones clínicamente importantes en los efectos antilipemicos. Existe evidencia de que las concentraciones en plasma tras la administración oral, pueden estar relacionadas con los ritmos circadianos. La administración de la Atorvastatina por la noche se asoció con una disminución del 30-60% en las concentraciones plasmáticas máximas y áreas bajo la curva tiempo-concentración plasmática (AUC). La media de las concentraciones plasmáticas, se produce después de 1-5 horas de la administración oral. La respuesta terapéutica a las estatinas por lo general es evidente en 1-2 semanas después de iniciar el tratamiento, con los cambios al máximo en las lipoproteínas y las concentraciones de apolipoproteínas que ocurre dentro de 4-6 semanas. Las concentraciones plasmáticas máximas, parecen ser ligeramente superiores en mujeres que en hombres; Sin embargo, dicha variabilidad no parece correlacionarse con la actividad antilipemica de estos fármacos. Se ha sugerido que tal

5 variabilidad puede deberse a diferencias de peso corporal ya que el ajuste para el peso corporal disminuye la magnitud de la variación observada. Poblaciones especiales: Escasos datos indican que las concentraciones plasmáticas pueden ser mayores en individuos geriátricos (65 años de edad y mayores) que en adultos jóvenes. No obstante, estas alteraciones no parecen alterar los efectos de antilipemicos del fármaco. La farmacocinética de las estatinas no se altera sustancialmente en pacientes con insuficiencia renal leve o insuficiencia hepática grave (depuración de creatinina ml / min por 1.73 m2). La media de las concentraciones plasmáticas máximas y la AUC de la Atorvastatina, son considerablemente mayores y más variable en los pacientes con insuficiencia hepática, enfermedad crónica del hígado o cirrosis en comparación con aquellas observadas en los individuos sanos. Distribución: La distribución de las estatinas en los tejidos y líquidos corporales no ha sido totalmente caracterizada. Todas las estatinas se distribuyen principalmente en el hígado. Los datos de ensayos in vivo indican que la Atorvastatina (que tiene un volumen medio de distribución de 381 L) también se puede distribuir en el bazo y glándulas suprarrenales. La Atorvastatina se une un 88-99% a las proteínas plasmáticas, principalmente a la albúmina. Los resultados de estudios en humanos, indican que las estatinas pueden atravesar la placenta y distribuirse en la leche. Eliminación: La Atorvastatina, parece ser metabolizada por el citocromo P-450 (CYP), el sistema de enzimas microsomales principalmente por la isoenzima 3A4 (CYP3A4) y tiene metabolitos activos. La mayoría de las estatinas tienen relativamente una vida media corta (entre horas) así como también, no hay evidencia de acumulación del fármaco durante administraciones repetidas. Debido a su larga eliminación del plasma, la Atorvastatina puede acumularse después de dosis orales múltiples. Las estatinas se excretan en la orina y las heces. Tras la administración oral de dosis únicas radiomarcadas, aproximadamente 2-20% de la dosis se excreta en la orina y el 60-90% en las heces. Las estatinas no parecen sufrir re-circulación entero-hepática. No se sabe si las estatinas o sus metabolitos se eliminan por hemodiálisis o diálisis peritoneal. 6. CONTRAINDICACIONES: ODIVITOR está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad a cualquier componente de la formulación. También está contraindicado en pacientes con enfermedad hepática activa o elevaciones persistentes e inexplicables de las transaminasas séricas. ODIVITOR está contraindicado en mujeres embarazadas o en periodo de lactancia y en mujeres en edad fértil.

6 7. PRECAUCIONES GENERALES: Efectos hepáticos: Se recomienda realizar pruebas de función hepática antes y durante 4-12 semanas después de iniciar el tratamiento con la Atorvastatina y se recomienda el seguimiento de sus niveles en forma periódica (cada seis meses). Los aumentos en las concentraciones de aminotransferasas séricas, suelen aparecer en los primeros 3-6 meses y los pacientes que desarrollan un aumento o manifestaciones de enfermedad hepática, deben someterse a un examen de la función hepática para confirmar los resultados. Si en los aumentos de la aminotransferasa sérica (AST o ALT) las concentraciones son 3 veces el límite superior de la normalidad o más altos, se recomienda la reducción de la dosis o interrupción del tratamiento. Se recomienda estar atento a los signos y síntomas de hepatotoxicidad (ictericia, malestar general, fatiga, letargo, hepatomegalia, aumento de las concentraciones de bilirrubina indirecta, tiempo de protrombina elevado). La bilirrubina fraccionada en ausencia de una obstrucción biliar, es un predictor más exacto de la lesión hepática que las concentraciones de las aminotransferasas aisladas. Si se sospecha de hepatotoxicidad importante en un paciente tratado con la Atorvastatina, se recomienda que se suspenda el tratamiento y se refiera el paciente a un gastroenterólogo o hepatólogo. La Atorvastatina se debe utilizar con precaución en pacientes que consumen cantidades importantes de alcohol, en pacientes que tienen antecedentes de enfermedad hepática, o en aquellos con manifestaciones de enfermedad hepática (ictericia); estos pacientes deben ser estrechamente monitoreados, iniciando con la dosis mínima del rango recomendado. Efectos musculoesqueléticos: En algunas ocasiones, se ha producido rabdomiolisis mortal. Por lo tanto, se recomienda que se realicen mediciones de CK en suero antes de iniciar el tratamiento con la Atorvastatina, en particular en pacientes con alto riesgo de desarrollar toxicidad músculo-esquelética (pacientes geriátricos, hombres de raza negra, pacientes que reciben terapia concomitante con fármacos miotóxicos) para ayudar en el diagnóstico de miopatía en pacientes en los que más tarde se presenten efectos adversos sobre el aparato locomotor. Los pacientes que reciben tratamiento con la Atorvastatina deben recibir orientación en cuanto a que informen rápidamente de cualquier dolor muscular inexplicable, sensibilidad, debilidad u otros síntomas sugestivos de una posible miopatía, especialmente si estos síntomas son acompañados por malestar o fiebre. Se recomienda obtener cifras de CK y TSH en cualquier paciente que presente síntomas musculoesqueléticos sugestivos de miopatía. Se debe considerar una miopatía en cualquier paciente que esté recibiendo tratamiento con la Atorvastatina que presente mialgias difusas, sensibilidad o debilidad muscular y/o elevación marcada (más de 10 veces el límite superior de la normalidad) de la concentración sérica de CK. Se debe interrumpir el tratamiento si las concentraciones séricas de CK son muy elevadas, si se

7 diagnostica miopatía o que se sospeche. El tratamiento con estatinas debe ser retenido temporalmente en cualquier paciente que experimente un cuadro agudo o grave que predispone al desarrollo de insuficiencia renal aguda secundaria a rabdomiólisis como sepsis, hipotensión, cirugía mayor, traumatismo, trastornos metabólicos, endocrinos o electrolíticos, o convulsiones.. Debido a que el riesgo de miopatía parece ser mayor en pacientes (especialmente mujeres) de edad avanzada (65 años de edad y mayores), en pacientes con complexión corporal delgada y fragilidad y en pacientes con enfermedad multisistémica (insuficiencia renal crónica, sobre todo secundaria a diabetes mellitus), se debe manejar con precaución el tratamiento con la Atorvastatina en estos pacientes. Debido a que la Atorvastatina puede producir elevaciones de la CK en suero y en las concentraciones de aminotransferasas, esto debe ser considerado en el diagnóstico diferencial de pacientes que recibían tratamiento con estatinas que están siendo evaluados por dolor torácico. Efectos sobre el SNC: Se debe evaluar a los pacientes que presenten manifestaciones de una neuropatía periférica, para descartar causas secundarias (diabetes mellitus, insuficiencia renal, abuso de alcohol, deficiencia de vitamina B12, cáncer, hipotiroidismo, síndrome de inmunodeficiencia adquirida, enfermedad de Lyme, intoxicación por metales pesados). Si no se identifica una causa secundaria, se recomienda que se suspenda el tratamiento durante 3-6 meses. Si las manifestaciones neurológicas no mejoran durante el período de interrupción, se debe reiniciar el tratamiento teniendo en cuenta los riesgos y beneficios de dicha terapia. 8. RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA: La seguridad de la Atorvastatina en mujeres embarazadas no ha sido establecida, por lo tanto la Atorvastatina está contraindicada en las mujeres embarazadas. La Atorvastatina debe administrarse a mujeres en edad fértil sólo cuando los pacientes son muy poco probables para concebir y han sido informados de los peligros potenciales. No es sabe si la Atorvastatina se distribuye en la leche en humanos. Debido a la posibilidad de reacciones adversas graves en los lactantes, este medicamento está contraindicado en mujeres en periodo de lactancia. 9. REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: Los efectos adversos observados con la Atorvastatina por lo general han sido leves, transitorios y similares en la incidencia con el placebo. Los efectos adversos más comunes: trastornos gastrointestinales, fatiga, dolor localizado y dolor de cabeza.

8 Otros efectos: Erupción cutánea, Dolor músculo esquelético. ginecomastia, y síndrome gripal. Hiperglucemia, hipoglucemia, gota, aumento de peso, Equimosis, anemia, linfadenopatía, petequias, tinnitus, Sordera, parosmia, pérdida de sabor y gusto. 10. INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: Medicamentos y alimentos que afectan o son metabolizados por las enzimas microsomales hepáticas: La evidencia actual sugiere que ciertos efectos adversos de las estatinas (miotoxicidad) son más comunes en pacientes que reciben tratamiento en conjunto con fármacos metabolizados por el citocromo P-450 (CYP). El metabolismo de las estatinas es muchas veces mediado por el sistema de la isoenzima CYP y el uso concomitante de fármacos que inhiben estas isoenzimas pueden aumentar las concentraciones plasmáticas de estas estatinas y aumentar el riesgo de efectos adversos. Además, los fármacos que inducen a las isoenzimas CYP pueden reducir las concentraciones plasmáticas de las estatinas metabolizadas por esas isoenzimas. Itraconazol: El Itraconazol aumentó las concentraciones plasmáticas de la Atorvastatina aproximadamente tres a cuatro veces o 27-37%, respectivamente. Se recomienda que los beneficios del uso concomitante de la Atorvastatina con antifúngicos azólicos se tome en cuenta con el posible riesgo de miopatía, se debe considerar si se emplean tales tratamientos y las dosis iniciales de mantenimiento de la Atorvastatina son más bajas, monitoreado cuidadosamente al paciente para las manifestaciones de dolor muscular, sensibilidad o debilidad particularmente durante los primeros meses de la terapia y en consecuencia de un aumento en la dosis de estos medicamentos. Antimicobacterianos: La administración conjunta de la Atorvastatina con la Rifampicina, puede resultar en la reducción de las variables en las concentraciones plasmáticas de la Atorvastatina. Se recomienda que si se utilizan estos fármacos en forma conjunta, se administren al mismo tiempo ya que el retraso en la administración de la Atorvastatina tras la administración de la Rifampicina se ha asociado con importantes reducciones en las concentraciones plasmáticas de la Atorvastatina y puede reducir las concentraciones plasmáticas de las estatinas metabolizadas por estas isoenzimas

9 Agentes antirretrovirales: El uso concomitante de la Atorvastatina y los inhibidores de la proteasa VIH (Amprenavir, Atazanavir, Darunavir, Indinavir, Lopinavir, Nelfinavir, Ritonavir, Saquinavir, Tipranavir) puede aumentar las concentraciones plasmáticas de los agentes hipolipemiantes que provoquen efectos mayores y un mayor riesgo de toxicidad (miopatía incluyendo rabdomiólisis). Macrólidos: Se ha producido rabdomiólisis con o sin insuficiencia renal en pacientes que reciben Eritromicina o Claritromicina de forma concomitante con ciertas estatinas. Cierto macrólidos, como Eritromicina, Claritromicina y Telitromicina, son inhibidores de la isoenzima CYP3A4. Diltiazem: El uso concomitante de la Atorvastatina con el Diltiazem se ha traducido en aumento de las concentraciones plasmáticas de la Atorvastatina; además se ha informado de rabdomiolisis con fallo renal agudo y hepatitis por lo menos en un paciente que está recibiendo estos agentes de forma concomitante. Jugo de toronja: La administración concomitante con jugo de toronja, ha demostrado que aumenta la biodisponibilidad oral de la Atorvastatina. Aunque el mecanismo preciso de esta interacción no ha sido completamente aclarado, se ha sugerido que probablemente de como resultado la inhibición inducida por el jugo de toronja en el metabolismo de las estatinas (por el Isoenzima CYP3A4) y posteriores aumentos considerables de las concentraciones plasmáticas de los agentes hipolipemiantes. Agentes inmunosupresores: La administración concomitante de la Atorvastatina y la Ciclosporina resultó en un incremento de 8.7 veces en las AUC de la Atorvastatina. Además, se ha desarrollado miopatía y/o rabdomiólisis en algunos de los pacientes que recibieron la Ciclosporina en forma conjunta con ciertas estatinas (por ejemplo, Atorvastatina, Lovastatina, Simvastatina). Se deben valorar los riesgos potenciales y los posibles beneficios del tratamiento con estatinas en pacientes que requieren tratamiento conjunto con fármacos inmunosupresores. Otras drogas: Las enzimas microsomales Antileucotrienos (Zileuton) y la Fluvoxamina, han demostrado que inhiben la isoenzima CYP3A4. En espera de una mayor acumulación de datos, se ha sugerido que

10 el uso concomitante de estos agentes con la Atorvastatina generalmente debe evitarse o utilizarse con precaución. Antiácidos: La administración conjunta de la Atorvastatina con un antiácido, resultó en una disminución de 35 a 54%, respectivamente en las concentraciones plasmáticas del agente hipolipemiante, sin embargo, la reducción del LDL-colesterol asociado con la Atorvastatina, no fue alterada. Digoxina: La administración concomitante de la Digoxina con la Atorvastatina, ha dado lugar a aumentos del 10-20% en las concentraciones plasmáticas. Debido a que los efectos de la Digoxina sobre la farmacocinética de las estatinas son menores y no se espera que puedan producir efectos de importancia clínica, los pacientes que reciben la Digoxina deben ser monitorizados de manera adecuada cuando se inician las estatinas. Anticonceptivos Orales. La administración concomitante de la Atorvastatina con un anticonceptivo oral, aumenta las concentraciones plasmáticas de los componentes de los anticonceptivos orales (es decir, Etinilestradiol, Noretindrona y Norgestrel). Se recomienda que esta interacción deba tenerse en cuenta al seleccionar los anticonceptivos orales para los pacientes que reciban la Atorvastatina. 11. ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: Elevación de las transaminasas y de la Creatinin Fosfocinasa CK. 12. PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS, Y SOBRE LA FERTILIDAD: La Atorvastatina no mostró potencial mutagénico in vitro, con o sin activación metabólica en la prueba de Ames con Salmonella typhimurium y Escherichia coli, en la mutación avanzada de HGPRT en células pulmonares de hámster chino y en el ensayo de aberración cromosómica en células pulmonares de hámster chino. La Atorvastatina fue negativa en la prueba de micronúcleos en el ratón in vivo y en las ratas que recibieron dosis orales de Atorvastatina de 10, 30 y 100 mg / kg al día durante 2 años, existe un aumento en la incidencia del rabdomiosarcoma y fibrosarcoma en 2 hembras tratadas con dosis altas. Esto representa un área bajo la curva (AUC) y un valor de aproximadamente 16 veces la media de las concentraciones plasmáticas de las AUC en humanos en una dosis de Atorvastatina de 80 mg. En los ratones que recibieron dosis orales de la Atorvastatina de 100, 200, o 400 mg / kg al día durante 2 años, se produjo un aumento en la incidencia de adenomas hepáticos en los machos y carcinomas hepáticos en las hembras tratadas con dosis elevadas. Esto representa un valor de

11 AUC del plasma de aproximadamente 6 veces la media de las concentraciones plasmáticas de las AUC en humanos que recibieron una dosis de Atorvastatina de 80 mg. En las ratas que recibieron la Atorvastatina en dosis de hasta 175 mg / kg al día (15 veces la exposición humana), no se mostraron efectos adversos sobre la fertilidad o el rendimiento reproductivo general. Sin embargo, se registra aplasia y aspermia en el epidídimo en 2 de 10 ratas machos que recibieron 100 mg / kg al día de Atorvastatina durante 3 meses (16 veces el AUC humana a la dosis de 80 mg). En perros que recibieron dosis de Atorvastatina de 10, 40, o 120 mg / kg durante 2 años, no se mostraron efectos adversos sobre los parámetros del semen o los órganos de la reproducción. 13. DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN: Vía de administración: Oral La Atorvastatina se administra por vía oral una vez al día a cualquier hora. El paciente debe ser sometido a un régimen alimenticio para bajar el colesterol antes de iniciar el tratamiento y debe permanecer en esta dieta durante la duración del mismo. La dosis de la Atorvastatina cálcica se expresa en términos de Atorvastatina y debe ser cuidadosamente ajustada de acuerdo a las necesidades individuales y la respuesta de cada paciente. Se deben determinar las concentraciones séricas de las lipoproteínas en un plazo de 2-4 semanas después de iniciar el tratamiento y ajustarse en consecuencia. Monoterapia. Hipercolesterolemia primaria (heterocigótica familiar o no familiar) y dislipidemia mixta: Se sugieren de 10 o 20 mg una vez al día. Se recomienda que los pacientes que requieran reducciones del LDL-colesterol en más de un 45% se inicie con una dosis de Atorvastatina de 40 mg al día. La dosis habitual de mantenimiento en adultos es de mg una vez al día. Hipercolesterolemia familiar heterocigota en pacientes pediátricos: La dosis recomendada en niños y niñas y post menárquicas de 10 años de edad o mayores, es de 10 a 20 mg una vez al día. La seguridad y eficacia de la Atorvastatina en dosis superiores a 20 mg al día, no han sido evaluadas en esta población de pacientes. Hipercolesterolemia familiar homocigótica: La dosis recomendada es mg una vez al día. Terapias combinadas:

12 Debido a un mayor riesgo de miopatía durante el tratamiento concomitante con la Ciclosporina, se recomienda que los pacientes que recibieron Atorvastatina deben limitarse a una dosis de 10 mg al día. (Ver interacciones medicamentosas) Dosificación en insuficiencia renal y hepática. Debido a que Atorvastatina no sufre excreción renal importante, no es necesaria la modificación de la dosis en pacientes con insuficiencia renal. Debido a que la Atorvastatina es metabolizada principalmente en el hígado y puede acumularse potencialmente en el plasma de pacientes con insuficiencia hepática, éste medicamento debe utilizarse con precaución en pacientes que consumen cantidades importantes de alcohol y / o tienen antecedentes de enfermedad hepática y deben ser estrechamente vigilados durante el tratamiento con la Atorvastatina. La Atorvastatina no debe utilizarse en pacientes con enfermedad hepática activa o inexplicable y ante el aumento persistente de las concentraciones de aminotransferasas séricas. 14. MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: En caso de sobredosis aguda, se debe iniciar el tratamiento sintomático y de soporte, además de observar estrechamente al paciente. En espera de más experiencia, no existen recomendaciones específicas para el manejo de la sobredosificación con estatinas. No se sabe si las estatinas o sus metabolitos se eliminan por hemodiálisis o diálisis peritoneal. 15. PRESENTACIONES: Caja con 20 y 30 tabletas de 10 mg en envase de burbuja. Caja con frasco con 20 y 30 tabletas de 10 mg. Caja con 10, 20 y 30 tabletas de 20 mg en envase de burbuja. Caja con frasco con 10, 20 y 30 tabletas de 20 mg. Caja con 7 y 21 tabletas de 40 mg en envase de burbuja. Caja con frasco con 7 y 21 tabletas de 40 mg. Caja con 30 tabletas de 80 mg en envase de burbuja. Caja con frasco con 30 tabletas de 80 mg. 16. RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30 C y en lugar seco. Protéjase de la luz. 17. LEYENDAS DE PROTECCIÓN: Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. El uso de este producto durante el embarazo y lactancia queda bajo responsabilidad del médico tratante.

13 18. NOMBRE Y DOMICILIO DEL LABORATORIO: PRODUCTOS MAVER, S.A. DE C.V. Oleoducto No Álamo Industrial C. P Tlaquepaque, Jalisco, México. 19. NÚMERO DE REGISTRO DEL MEDICAMENTO ANTE LA SECRETARÍA: Reg. No. 005M2013 SSA IV

14 INFORMACIÓN PARA PRESCRIBIR REDUCIDA IPP R 1. DENOMINACIÓN DISTINTIVA: ODIVITOR 2. DENOMINACIÓN GENÉRICA: Atorvastatina 3. FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN: Tableta Cada tableta contiene: Atorvastatina calcica equivalente a...10 mg mg...40 mg...80 mg de Atorvastatina Excipiente cbp...1 tableta...1 tableta...1 tableta...1 tableta 4. INDICACIONES TERAPÉUTICAS: ODIVITOR Se utiliza para reducir el colesterol LDL, Apolipoproteína B y triglicéridos y para aumentar el HDL-colesterol en el tratamiento de las hiperlipidemias incluyendo hipercolesterolemias e hiperlipidemias combinadas, (mixtas) hiperlipidemia (tipo IIa o IIb hiperlipoproteinemias), hipertrigliceridemia (tipo IV) y disbetalipoproteinemia (tipo III). ODIVITOR también puede ser eficaz como tratamiento adyuvante en pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigota que tiene alguna función en el receptor de LDL. También se utiliza para la profilaxis primaria de eventos cardiovasculares en pacientes con múltiples factores de riesgo, como la diabetes mellitus. Prevención de eventos cardiovasculares.

15 Prevención Primaria. ODIVITOR se utiliza en pacientes sin evidencia clínica de cardiopatía coronaria (CHD), que tienen múltiples factores de riesgo (edad, tabaquismo, hipertensión, concentraciones bajas de lipoproteínas y colesterol de alta densidad [HDL], antecedentes familiares de enfermedad coronaria temprana) y se indica para: Reducir el riesgo de infarto de miocardio (IAM), shock o angina de pecho. Reducir el riesgo de sufrir procedimientos de revascularización. En pacientes sin evidencia clínica de enfermedad coronaria que tienen diabetes mellitus tipo 2 y otros factores de riesgo para la cardiopatía coronaria (retinopatía, albuminuria, tabaquismo, hipertensión) Reducir el riesgo de infarto de miocardio o accidente cerebrovascular. Enfermedad coronaria clínicamente evidente: ODIVITOR está indicado en pacientes con evidencia clínica de cardiopatía coronaria para: Reducir el riesgo de IM no fatal, Reducir el riesgo de accidente cerebrovascular fatal y no fatal. Reducir el riesgo de angina de pecho u hospitalización por insuficiencia cardiaca congestiva (ICC). Reducir el riesgo de someterse a procedimientos de revascularización, muerte por causas cardíacas y reanimación tras un paro cardiaco no fatal. Pacientes pediátricos: ODIVITOR también se utiliza para reducir los niveles séricos elevados colesterol total, LDL- Colesterol y las concentraciones de Apo B en el manejo de la hipercolesterolemia familiar heterocigota en niños y niñas post-menárquicas 10 años de edad y mayores que no han tenido una respuesta adecuada a un manejo con dieta y tienen: LDL Colesterol de 190 mg / dl o más. LDL Colesterol de 160 mg / dl o más. Existe una historia familiar de enfermedad cardiovascular prematura o varios factores de riesgo cardiovascular. 5. CONTRAINDICACIONES:

16 ODIVITOR está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad a cualquier componente de la formulación. También está contraindicado en pacientes con enfermedad hepática activa o elevaciones persistentes e inexplicables de las transaminasas séricas. ODIVITOR está contraindicado en mujeres embarazadas o en periodo de lactancia y en mujeres en edad fértil. 6. PRECAUCIONES GENERALES: Efectos hepáticos: Se recomienda realizar pruebas de función hepática antes y durante 4-12 semanas después de iniciar el tratamiento con la Atorvastatina y se recomienda el seguimiento de sus niveles en forma periódica (cada seis meses). Los aumentos en las concentraciones de aminotransferasas séricas, suelen aparecer en los primeros 3-6 meses y los pacientes que desarrollan un aumento o manifestaciones de enfermedad hepática, deben someterse a un examen de la función hepática para confirmar los resultados. Si en los aumentos de la aminotransferasa sérica (AST o ALT) las concentraciones son 3 veces el límite superior de la normalidad o más altos, se recomienda la reducción de la dosis o interrupción del tratamiento. Se recomienda estar atento a los signos y síntomas de hepatotoxicidad (ictericia, malestar general, fatiga, letargo, hepatomegalia, aumento de las concentraciones de bilirrubina indirecta, tiempo de protrombina elevado). La bilirrubina fraccionada en ausencia de una obstrucción biliar, es un predictor más exacto de la lesión hepática que las concentraciones de las aminotransferasas aisladas. Si se sospecha de hepatotoxicidad importante en un paciente tratado con la Atorvastatina, se recomienda que se suspenda el tratamiento y se refiera el paciente a un gastroenterólogo o hepatólogo. La Atorvastatina se debe utilizar con precaución en pacientes que consumen cantidades importantes de alcohol, en pacientes que tienen antecedentes de enfermedad hepática, o en aquellos con manifestaciones de enfermedad hepática (ictericia); estos pacientes deben ser estrechamente monitoreados, iniciando con la dosis mínima del rango recomendado. Efectos musculoesqueléticos: En algunas ocasiones, se ha producido rabdomiolisis mortal. Por lo tanto, se recomienda que se realicen mediciones de CK en suero antes de iniciar el tratamiento con la Atorvastatina, en particular en pacientes con alto riesgo de desarrollar toxicidad músculo-esquelética (pacientes geriátricos, hombres de raza negra, pacientes que reciben terapia concomitante con fármacos miotóxicos) para ayudar en el diagnóstico de miopatía en pacientes en los que más tarde se presenten efectos adversos sobre el aparato locomotor. Los pacientes que reciben tratamiento con la Atorvastatina deben recibir orientación en cuanto a que informen rápidamente de cualquier dolor muscular inexplicable, sensibilidad, debilidad u otros síntomas sugestivos de una posible miopatía, especialmente si estos síntomas son acompañados por malestar o fiebre. Se recomienda obtener cifras de CK y TSH en cualquier paciente que presente síntomas musculoesqueléticos sugestivos de miopatía.

17 Se debe considerar una miopatía en cualquier paciente que esté recibiendo tratamiento con la Atorvastatina que presente mialgias difusas, sensibilidad o debilidad muscular y/o elevación marcada (más de 10 veces el límite superior de la normalidad) de la concentración sérica de CK. Se debe interrumpir el tratamiento si las concentraciones séricas de CK son muy elevadas, si se diagnostica miopatía o que se sospeche. El tratamiento con estatinas debe ser retenido temporalmente en cualquier paciente que experimente un cuadro agudo o grave que predispone al desarrollo de insuficiencia renal aguda secundaria a rabdomiólisis como sepsis, hipotensión, cirugía mayor, traumatismo, trastornos metabólicos, endócrinos o electrolíticos, o convulsiones. Debido a que el riesgo de miopatía parece ser mayor en pacientes (especialmente mujeres) de edad avanzada (65 años de edad y mayores), en pacientes con complexión corporal delgada y fragilidad y en pacientes con enfermedad multisistémica (insuficiencia renal crónica, sobre todo secundaria a diabetes mellitus), se debe manejar con precaución el tratamiento con la Atorvastatina en estos pacientes. Debido a que la Atorvastatina puede producir elevaciones de la CK en suero y en las concentraciones de aminotransferasas, esto debe ser considerado en el diagnóstico diferencial de pacientes que recibían tratamiento con estatinas que están siendo evaluados por dolor torácico. Efectos sobre el SNC: Se debe evaluar a los pacientes que presenten manifestaciones de una neuropatía periférica, para descartar causas secundarias (diabetes mellitus, insuficiencia renal, abuso de alcohol, deficiencia de vitamina B12, cáncer, hipotiroidismo, síndrome de inmunodeficiencia adquirida, enfermedad de Lyme, intoxicación por metales pesados). Si no se identifica una causa secundaria, se recomienda que se suspenda el tratamiento durante 3-6 meses. Si las manifestaciones neurológicas no mejoran durante el período de interrupción, se debe reiniciar el tratamiento teniendo en cuenta los riesgos y beneficios de dicha terapia. 7. RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA: La seguridad de la Atorvastatina en mujeres embarazadas no ha sido establecida, por lo tanto la Atorvastatina está contraindicada en las mujeres embarazadas. La Atorvastatina debe administrarse a mujeres en edad fértil sólo cuando los pacientes son muy poco probables para concebir y han sido informados de los peligros potenciales. No se sabe si la Atorvastatina se distribuye en la leche en humanos. Debido a la posibilidad de reacciones adversas graves en los lactantes, este medicamento está contraindicado en mujeres en periodo de lactancia. 8. REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: Los efectos adversos observados con la Atorvastatina por lo general han sido leves, transitorios y similares en la incidencia con el placebo. Los efectos adversos más comunes:

18 trastornos gastrointestinales, fatiga, dolor localizado y dolor de cabeza. Otros efectos: Erupción cutánea, Dolor músculo esquelético. ginecomastia, y síndrome gripal. Hiperglucemia, hipoglucemia, gota, aumento de peso, Equimosis, anemia, linfadenopatía, petequias, tinnitus, Sordera, parosmia, pérdida de sabor y gusto. 9. INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: Medicamentos y alimentos que afectan o son metabolizados por las enzimas microsomales hepáticas: La evidencia actual sugiere que ciertos efectos adversos de las estatinas (miotoxicidad) son más comunes en pacientes que reciben tratamiento en conjunto con fármacos metabolizados por el citocromo P-450 (CYP). El metabolismo de las estatinas es muchas veces mediado por el sistema de la isoenzima CYP y el uso concomitante de fármacos que inhiben estas isoenzimas pueden aumentar las concentraciones plasmáticas de estas estatinas y aumentar el riesgo de efectos adversos. Además, los fármacos que inducen a las isoenzimas CYP pueden reducir las concentraciones plasmáticas de las estatinas metabolizadas por esas isoenzimas. Itraconazol: El Itraconazol aumentó las concentraciones plasmáticas de la Atorvastatina aproximadamente tres a cuatro veces o 27-37%, respectivamente. Se recomienda que los beneficios del uso concomitante de la Atorvastatina con antifúngicos azólicos se tome en cuenta con el posible riesgo de miopatía, se debe considerar si se emplean tales tratamientos y las dosis iniciales de mantenimiento de la Atorvastatina son más bajas, monitoreado cuidadosamente al paciente para las manifestaciones de dolor muscular, sensibilidad o debilidad particularmente durante los primeros meses de la terapia y en consecuencia de un aumento en la dosis de estos medicamentos. Antimicobacterianos: La administración conjunta de la Atorvastatina con la Rifampicina, puede resultar en la reducción de las variables en las concentraciones plasmáticas de la Atorvastatina. Se recomienda que si se utilizan estos fármacos en forma conjunta, se administren al mismo tiempo ya que el retraso en la administración de la Atorvastatina tras la administración de la Rifampicina se ha asociado con

19 importantes reducciones en las concentraciones plasmáticas de la Atorvastatina y puede reducir las concentraciones plasmáticas de las estatinas metabolizadas por estas isoenzimas Agentes antirretrovirales: El uso concomitante de la Atorvastatina y los inhibidores de la proteasa VIH (Amprenavir, Atazanavir, Darunavir, Indinavir, Lopinavir, Nelfinavir, Ritonavir, Saquinavir, Tipranavir) puede aumentar las concentraciones plasmáticas de los agentes hipolipemiantes que provoquen efectos mayores y un mayor riesgo de toxicidad (miopatía incluyendo rabdomiólisis). Macrólidos: Se ha producido rabdomiólisis con o sin insuficiencia renal en pacientes que reciben Eritromicina o Claritromicina de forma concomitante con ciertas estatinas. Cierto macrólidos, como Eritromicina, Claritromicina y Telitromicina, son inhibidores de la isoenzima CYP3A4. Diltiazem: El uso concomitante de la Atorvastatina con el Diltiazem se ha traducido en aumento de las concentraciones plasmáticas de la Atorvastatina; además se ha informado de rabdomiolisis con fallo renal agudo y hepatitis por lo menos en un paciente que está recibiendo estos agentes de forma concomitante. Jugo de toronja: La administración concomitante con jugo de toronja, ha demostrado que aumenta la biodisponibilidad oral de la Atorvastatina. Aunque el mecanismo preciso de esta interacción no ha sido completamente aclarado, se ha sugerido que probablemente de como resultado la inhibición inducida por el jugo de toronja en el metabolismo de las estatinas (por el Isoenzima CYP3A4) y posteriores aumentos considerables de las concentraciones plasmáticas de los agentes hipolipemiantes. Agentes inmunosupresores: La administración concomitante de la Atorvastatina y la Ciclosporina resultó en un incremento de 8.7 veces en las AUC de la Atorvastatina. Además, se ha desarrollado miopatía y/o rabdomiólisis en algunos de los pacientes que recibieron la Ciclosporina en forma conjunta con ciertas estatinas (por ejemplo, Atorvastatina, Lovastatina, Simvastatina). Se deben valorar los riesgos potenciales y los posibles beneficios del tratamiento con estatinas en pacientes que requieren tratamiento conjunto con fármacos inmunosupresores. Otras drogas:

20 Las enzimas microsomales Antileucotrienos (Zileuton) y la Fluvoxamina, han demostrado que inhiben la isoenzima CYP3A4. En espera de una mayor acumulación de datos, se ha sugerido que el uso concomitante de estos agentes con la Atorvastatina generalmente debe evitarse o utilizarse con precaución. Antiácidos: La administración conjunta de la Atorvastatina con un antiácido, resultó en una disminución de 35 a 54%, respectivamente en las concentraciones plasmáticas del agente hipolipemiante, sin embargo, la reducción del LDL-colesterol asociado con la Atorvastatina, no fue alterada. Digoxina: La administración concomitante de la Digoxina con la Atorvastatina, ha dado lugar a aumentos del 10-20% en las concentraciones plasmáticas. Debido a que los efectos de la Digoxina sobre la farmacocinética de las estatinas son menores y no se espera que puedan producir efectos de importancia clínica, los pacientes que reciben la Digoxina deben ser monitorizados de manera adecuada cuando se inician las estatinas. Anticonceptivos Orales. La administración concomitante de la Atorvastatina con un anticonceptivo oral, aumenta las concentraciones plasmáticas de los componentes de los anticonceptivos orales (es decir, Etinilestradiol, Noretindrona y Norgestrel). Se recomienda que esta interacción deba tenerse en cuenta al seleccionar los anticonceptivos orales para los pacientes que reciban la Atorvastatina. 10. PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS, Y SOBRE LA FERTILIDAD: La Atorvastatina no mostró potencial mutagénico in vitro, con o sin activación metabólica en la prueba de Ames con Salmonella typhimurium y Escherichia coli, en la mutación avanzada de HGPRT en células pulmonares de hámster chino y en el ensayo de aberración cromosómica en células pulmonares de hámster chino. La Atorvastatina fue negativa en la prueba de micronúcleos en el ratón in vivo y en las ratas que recibieron dosis orales de Atorvastatina de 10, 30 y 100 mg / kg al día durante 2 años, existe un aumento en la incidencia del rabdomiosarcoma y fibrosarcoma en 2 hembras tratadas con dosis altas. Esto representa un área bajo la curva (AUC) y un valor de aproximadamente 16 veces la media de las concentraciones plasmáticas de las AUC en humanos en una dosis de Atorvastatina de 80 mg. En los ratones que recibieron dosis orales de la Atorvastatina de 100, 200, o 400 mg / kg al día durante 2 años, se produjo un aumento en la incidencia de adenomas hepáticos en los machos y carcinomas hepáticos en las hembras tratadas con dosis elevadas. Esto representa un valor de

21 AUC del plasma de aproximadamente 6 veces la media de las concentraciones plasmáticas de las AUC en humanos que recibieron una dosis de Atorvastatina de 80 mg. En las ratas que recibieron la Atorvastatina en dosis de hasta 175 mg / kg al día (15 veces la exposición humana), no se mostraron efectos adversos sobre la fertilidad o el rendimiento reproductivo general. Sin embargo, se registra aplasia y aspermia en el epidídimo en 2 de 10 ratas machos que recibieron 100 mg / kg al día de Atorvastatina durante 3 meses (16 veces el AUC humana a la dosis de 80 mg). En perros que recibieron dosis de Atorvastatina de 10, 40, o 120 mg / kg durante 2 años, no se mostraron efectos adversos sobre los parámetros del semen o los órganos de la reproducción. 11. DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN: Vía de administración: Oral La Atorvastatina se administra por vía oral una vez al día a cualquier hora. El paciente debe ser sometido a un régimen alimenticio para bajar el colesterol antes de iniciar el tratamiento y debe permanecer en esta dieta durante la duración del mismo. La dosis de la Atorvastatina cálcica se expresa en términos de Atorvastatina y debe ser cuidadosamente ajustada de acuerdo a las necesidades individuales y la respuesta de cada paciente. Se deben determinar las concentraciones séricas de las lipoproteínas en un plazo de 2-4 semanas después de iniciar el tratamiento y ajustarse en consecuencia. Monoterapia. Hipercolesterolemia primaria (heterocigótica familiar o no familiar) y dislipidemia mixta: Se sugieren de 10 o 20 mg una vez al día. Se recomienda que los pacientes que requieran reducciones del LDL-colesterol en más de un 45% se inicie con una dosis de Atorvastatina de 40 mg al día. La dosis habitual de mantenimiento en adultos es de mg una vez al día. Hipercolesterolemia familiar heterocigota en pacientes pediátricos: La dosis recomendada en niños y niñas y post menárquicas de 10 años de edad o mayores, es de 10 a 20 mg una vez al día. La seguridad y eficacia de la Atorvastatina en dosis superiores a 20 mg al día, no han sido evaluadas en esta población de pacientes. Hipercolesterolemia familiar homocigótica: La dosis recomendada es mg una vez al día. Terapias combinadas:

22 Debido a un mayor riesgo de miopatía durante el tratamiento concomitante con la Ciclosporina, se recomienda que los pacientes que recibieron Atorvastatina deben limitarse a una dosis de 10 mg al día. (Ver interacciones medicamentosas) Dosificación en insuficiencia renal y hepática. Debido a que Atorvastatina no sufre excreción renal importante, no es necesaria la modificación de la dosis en pacientes con insuficiencia renal. Debido a que la Atorvastatina es metabolizada principalmente en el hígado y puede acumularse potencialmente en el plasma de pacientes con insuficiencia hepática, éste medicamento debe utilizarse con precaución en pacientes que consumen cantidades importantes de alcohol y / o tienen antecedentes de enfermedad hepática y deben ser estrechamente vigilados durante el tratamiento con la Atorvastatina. La Atorvastatina no debe utilizarse en pacientes con enfermedad hepática activa o inexplicable y ante el aumento persistente de las concentraciones de aminotransferasas séricas. 12. MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: En caso de sobredosis aguda, se debe iniciar el tratamiento sintomático y de soporte, además de observar estrechamente al paciente. En espera de más experiencia, no existen recomendaciones específicas para el manejo de la sobredosificación con estatinas. No se sabe si las estatinas o sus metabolitos se eliminan por hemodiálisis o diálisis peritoneal. 13. PRESENTACIONES: Caja con 20 y 30 tabletas de 10 mg en envase de burbuja. Caja con frasco con 20 y 30 tabletas de 10 mg. Caja con 10, 20 y 30 tabletas de 20 mg en envase de burbuja. Caja con frasco con 10, 20 y 30 tabletas de 20 mg. Caja con 7 y 21 tabletas de 40 mg en envase de burbuja. Caja con frasco con 7 y 21 tabletas de 40 mg. Caja con 30 tabletas de 80 mg en envase de burbuja. Caja con frasco con 30 tabletas de 80 mg. 14. LEYENDAS DE PROTECCIÓN: Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. El uso de este producto durante el embarazo y lactancia queda bajo responsabilidad del médico tratante. 15. NOMBRE Y DOMICILIO DEL LABORATORIO:

23 PRODUCTOS MAVER, S.A. DE C.V. Oleoducto No Álamo Industrial C. P Tlaquepaque, Jalisco, México. 16. NÚMERO DE REGISTRO DEL MEDICAMENTO ANTE LA SECRETARÍA: Reg. No. 005M2013 SSA IV