1.4 FORMACIÓN CONTINUADA PARA FARMACÉUTICOS DE HOSPITAL III

FORMACIÓN CONTINUADA PARA FARMACÉUTICOS DE HOSPITAL III 1.4 Seguimiento del tratamiento farmacológico de la hepatitis C Mercè Ardèvol Servicio de farmacia Hospital Universitari Germans Trias i Pujol (Badalona) FUNDACION PROMOCION MEDICA

SUMARIO 1. INTRODUCCIÓN 2. EPIDEMIOLOGIA 3. HISTORIA NATURAL DE LA HEPATITIS C 4. VIAS DE TRANSMISIÓN 5. FACTORES RELACIONADOS CON LA PROGRESIÓN DE LA ENFERMEDAD 6. DIAGNÓSTICO DE LA HEPATITIS C 7. OBJETIVOS DEL TRATAMIENTO DE LA HEPATITIS C 8. IMPORTANCIA DE LA ADHERENCIA AL TRATAMIENTO 9. REACCIONES ADVERSAS DEL TRATAMIENTO DE LA HEPATITIS C 10. RECOMENDACIONES Y CONSEJOS SOBRE EL TRATAMIENTO 11. CONTRAINDICACIONES 12. INTERACCIONES 13. PERSPECTIVAS FUTURAS DE TRATAMIENTO 14. BIBLIOGRAFIA 93

1.- INTRODUCCIÓN Desde 1989, año en que se descubrió el virus de la hepatitis C, se ha producido una gran cantidad de publicaciones describiendo los avances en el conocimiento de la hepatitis C. A principios de los noventa predominaban los estudios epidemiológicos, para posteriormente añadirse otros acerca de historia natural, patogenia, inmunología y tratamiento. Todo ello ha supuesto que quince años después el caudal de conocimientos sea ingente y aumente cada día. La infección por el virus de la hepatitis C (VHC) representa un problema sanitario de gran magnitud. Más de la mitad de las infecciones agudas progresan a la cronicidad y ocasionan una enfermedad crónica del hígado de gravedad variable. El curso evolutivo de las hepatitis crónicas C (HCC) es muy lento y las complicaciones de la enfermedad no se manifiestan hasta varias décadas después de la infección con lo cual las consecuencias clínicas, sociales y económicas de un gran número de casos que se contagiaron en la década de los setenta y ochenta las veremos en los próximos años con un aumento de las descompensaciones de las cirrosis, de los hepatocarcinomas y de las necesidades de transplante hepático por esta etiología. Estas particularidades convierten a la hepatitis C en una enfermedad que preocupa enormemente a los pacientes que la padecen, a los médicos que les atienden y a las autoridades sanitarias en general. El tratamiento farmacológico de esta patología se inició a finales de los años ochenta (cuando se hablaba de hepatitis noa-nob) con la administración de interferón (IFN) que conseguía tasas de curación muy bajas (5-15%) y con efectos secundarios importantes lo que hizo que muchos médicos le considerarán poco recomendable. En los últimos años con la incorporación de la ribavirina (RBV) y más recientemente con el tratamiento combinado de interferón pegilado (PEG-IFN) y (RBV) la situación ha cambiado de forma notable, al conseguir tasas de erradicación entre el 50 y 80% dependiendo del genotipo, aunque sigue teniendo efectos secundarios importantes pero que pueden ser bien llevados por el paciente con la adecuada ayuda multidisciplinar. El farmacéutico hospitalario, en el momento de la dispensación puede participar muy activamente, colaborando en el manejo de los efectos secundarios y en el cumplimiento terapéutico 2.- EPIDEMIOLOGIA Las tasas de prevalencia de una determinada enfermedad descrita en la comunidad varían dependiendo no sólo de la especificidad y de la sensibilidad del método utilizado, sino también de acuerdo al origen geográfico y a los hábitos, costumbres, nivel social y económico de la población estudiada. Se estima que la prevalencia global de la infección por el VHC es de alrededor del 3% en la población general 1, y que en el mundo existen entre 170 y 240 millones de portadores del VHC, con más de 5 millones solamente en Europa (Figura 1). 95

Sin embargo, la prevalencia de la infección por el VHC es difícil de estimar y varía sustancialmente entre los diferentes países. Esta variabilidad demográfica puede explicarse por razones socioeconómicas, ya que los estudios realizados en poblaciones de bajo nivel social confirman la existencia de una prevalencia del VHC extraordinariamente superior, que se sitúa entre el 18 y el 40% 2. En la población norteamericana, las tasas de infección por el VHC más elevadas (4,1%) se encontraron en los adultos con edades comprendidas entre los 30 y 49 años 3, mientras que en estudios realizados en Europa y en la zona del Mediterráneo, las mayores tasas de prevalencia se detectaron en los grupos de edad más avanzada. La prevalencia en estudios epidemiológicos poblacionales realizados en España varían entre el 1,6% y el 2,7% 4,5, porcentaje muy similar (1,7%) al obtenido en otros países del área mediterránea, como Francia e Italia. De igual forma, el porcentaje de pacientes infectados por el VHC y con ARN-VHC detectable en sangre en nuestro medio es cercano al 70% lo que permite estimar, por medio de programas estadísticos, la existencia en España de unos 800.000 paciente con hepatitis crónica C. Por una parte, hay evidencias de una distribución de la infección relacionada con la edad: la frecuencia del VHC es mucho mayor en individuos de edad avanzada, oscilando en nuestro medio entre el 1,7% (en sujetos menores de 44 años) y el 4,1% (en los mayores de 65 años). En todos ellos se contaba la ausencia de casos de infección en la población más joven (menor de 20 años), un aumento de prevalencia en los menores de 40 años, un descenso en el grupo entre 40 y 55 años y un ascenso progresivo a partir de los 55 años. Estos hallazgos sugieren las siguientes deducciones: 1.- La infección no suele distribuirse en niños y adolescentes, ya que los riesgos parenterales y sexuales están prácticamente ausentes. 2.- El pico de prevalencia elevada en las décadas de los 20 y 30 años se pueden relacionar con el uso confesado u oculto de drogas por vía intravenosa, aunque haya sido de modo ocasional. 3.- El grupo de edad comprendido entre 40 y 55 años corresponde a personas que no estuvieron sometidos a los factores de riesgo que afectaron a la población de más edad y para las que al salir de la adolescencia no existía todavía la difusión de la droga que ocurrió años más tarde. 4.- A partir de los 55 años el aumento progresivo del número de portadores de anti- VHC se puede atribuir a factores de riesgo que fueron muy prevalentes antes de los años 70, como la administración de fármacos con jeringuilla de vidrio, y también al hecho de haber tenido más oportunidades de recibir transfusiones de sangre antes del año 1990. 3.- HISTORIA NATURAL DE LA HEPATITIS C La hepatitis es una inflamación del hígado que se debe, en la mayoría de los casos, a una infección producida por los llamados virus de la hepatitis. Durante la hepatitis aguda, algunas células hepáticas inflamadas mueren, aunque en la mayoría de los casos permanecen sanas un número suficiente de células, lo que garantiza que las funciones del hígado se realicen con relativa normalidad. Al igual que ocurre con otras infecciones, los enfermos con hepatitis aguda empiezan a producir defensas en forma de anticuerpos dirigidos contra el virus causante de la infección de forma que, en un periodo variable, disminuye la inflamación y los virus son progresivamente eliminados. Sin embargo, en determinados casos, los virus de la hepatitis escapan a la acción de los sistemas defensivos inmunitarios y aparece la llamada hepatitis crónica. La posibilidad de que la hepatitis evolucione a la cronicidad depende sobre todo del tipo de virus de la hepatitis causante de la infección, siendo VHC el que presenta una mayor tendencia a la cronicidad, probablemente debido a su importante capacidad de mutación. El VHC es un pequeño virus ARN del género Hepacivirus perteneciente a la familia Flaviviridae que fue identificado por primera vez en 1989 6. El genoma del ARN del VHC muta con mucha frecuencia y circula en suero no como una única especie sino como una población de cuasiespecies que difieren entre sí del 1 al 5% en la secuencia de los nucleótidos 7. Se han descrito 11 genotipos distintos de virus. No obstante, análisis más completos revelan la existencia de sólo seis ramas principales en los dendrogramas, que definen los 6 genotipos más ampliamente aceptados hoy (1 al 6) y más de 50 subtipos (1a, 1b, 2a, 2b, 96 97

etc.) cuyas secuencias de nucleótidos difieren entre sí un 30-50% y un 10-30%, respectivamente (Figura 2) y a su vez, cada uno de ellos, diferentes poblaciones llamadas cuasiespecies. Esta importante variabilidad genética, considerada actualmente como un mecanismo de escape inmunológico, tiene una gran influencia tanto en la persistencia y cronificación de la enfermedad como en la resistencia al tratamiento antivírico 8,9. Figura 2. Dendrograma genotipos VHC La prevalencia de los diferentes genotipos del VHC no están uniformemente distribuidos por el mundo (Figura 3). El genotipo 1a es el mas frecuente en Estados Unidos y en el norte de Europa, Figura 3. Distribución mundial de los distintos genotipos del VHC siendo el responsable de alrededor del 60-70% de todos los casos HCC. Los genotipos 2a y 2b representan entre el 10% y 30% de las infecciones VHC, siendo particularmente comunes en Japón y norte de Italia. En cambio, el genotipo 3 predomina en la India y otras zonas de Asia, y este genotipo puede haberse introducido recientemente en Estados Unidos, Europa y Australia, quizás como consecuencia de la generalización del uso de drogas vía parenteral en los años 60 y 70. El genotipo 4 es más frecuente en la zona central de África y Egipto, donde es el predominante. Al igual que con el genotipo 3, el 4 puede haberse introducido recientemente en la cuenca mediterránea a través de la inmigración y el uso de drogas por vía parenteral. Por último los genotipos 5 y 6 son raros y se encuentran en áreas geográficas determinadas, el genotipo 5 en África del Sur y el genotipo 6 en Hong Kong y en el sudeste asiático10. Una proporción de pacientes presentan una infección por varios genotipos, siendo los más frecuentes el 1a y el 1b. Situaciones clínicas de la Hepatitis C: La infección por VHC determina un amplio espectro de situaciones clínicas que en la mayoría de los casos se corresponde con la progresión de la enfermedad a lo largo del tiempo (Tab. 1). A.- Hepatitis aguda: El VHC provoca una hepatitis aguda que, en la mayoría de los casos (más del 70%), es asintomática o subclínica, de forma que el paciente desconoce por completo la presencia de la enfermedad. Tras la exposición al virus, ARN del VHC puede ser detectado en suero en las siguientes 1-2 semanas, aumentando después hasta niveles de 10 5-10 7 genomas víricos por ml. Los niveles séricos de las transaminasas (alanin aminotransfera ALT- y aspartato aminotransferasa AST-), indicativos de lesión hepática y necrosis, aumentan de 2 a 8 semanas después de la exposición y habitualmente alcanzan niveles superiores a 10 Tabla 1. Situaciones clínicas de la hepatitis C Hepatitis aguda - Sintomática - Asintomática Hepatitis crónica - ALT patológica - ALT normales Cirrosis - Compensada - Descompensada Carcinoma hepatocelular Manifestaciones extrahepáticas - Poblaciones especiales - Co-infección VIH, VHB - Neoplasias malignas - Hemodiálisis - Autoinmunes: Autoanticuerpos (anti-nucleares, anti-tiroídeos). Artritis. Queraconjuntivitis - Renales: Glomerulonefritis (extramembranosa o membranoproliferativas) - Hematológicas: Crioglobulinemia (Vasculitis Sistémica asociada a VHC) Linfoma de células B (plasmocitoma). Púrpura trombocitopénica idiopática. Sobrecarga secundaria de hierro - Cutáneas: Porfiria cutánea tardía. Liquen plano. Vasculitis leucocitoclástica. veces el valor normal. Estas elevaciones son característicamente de tipo polifásico, con fluctuaciones de sus niveles a lo largo de los primeros días. Sin embargo, en otros casos se registran patrones de tipo monofásico con rápido aumento en forma de pico seguido de un igual descenso o de tipo plano con niveles persistentemente elevados sin fluctuaciones. Acompañando a la hipertransaminasemia se ha descrito un aumento de los niveles de gamma-glutamiltranspeptidasa (GGT) más frecuente en casos de hepatitis aguda por VHC en relación a otras hepatitis víricas. 98 99

Este periodo coincide prácticamente con la aparición de síntomas clínicos ( astenia, adinamia, coluria, náuseas y/o vómitos, dolor abdominal) e ictericia en el 30% de los pacientes en que la hepatitis aguda es sintomática. Los anticuerpos frente al VHC (anti-vhc) son detectables en suero por enzimo-inmunoensayo (ELISA) a partir del inicio de los síntomas aunque en un 30% de los casos persisten negativos hasta incluso nueve meses después, lo que hace que este test sea poco útil para el diagnóstico etiológico de la hepatitis aguda vírica 11,12. Posteriormente la mayoría de los pacientes positivizan los anti-vhc, aunque los títulos pueden mantenerse bajos o hasta ser indetectables en algunos pacientes con inmunodeficiencias graves. Tras la infección aguda, únicamente un 15-20% de los pacientes consiguen eliminar el virus y por tanto curar la infección, negativizando el ARN-VHC sérico y normalizándose las transaminasas 13. El período de tiempo en que se considera que la infección se hace crónica se ha establecido tradicionalmente en 6 meses, aunque excepcionalmente la curación puede producirse hasta 1 año después del contacto inicial. En recientes estudios transversales que incluyen un elevado número de sujetos, preferentemente niños y mujeres jóvenes, describen mayores tasas de recuperación espontánea que alcanzan el 45-50% de los casos 14, por lo que en definitiva la tasa de recuperación espontánea de la infección aguda por VHC puede establecerse entre el 15 y el 50% (Figura 4) Figura 4- Evolución de la Infección VHC B.- Hepatitis crónica C : Los pacientes con HCC mantienen niveles séricos más o menos fluctuantes de ARN-VHC y presentan una alteración histológica de tipo inflamatorio con diferentes grados de necrosis y fibrosis. La manifestación bioquímica característica de esta fase es la elevación de los niveles séricos de transaminasas, especialmente la ALT ( más especifica de daño hepático). Sin embargo, un subgrupo de pacientes con HCC mantiene niveles séricos de transaminasas repetidamente normales a pesar de la presencia de la viremia. Este subgrupo, difícil de identificar si no es mediante programas específicos de cribado, representa aproximadamente el 30% de los pacientes con HCC 15. La mayoría de los enfermos con niveles normales de ALT presentan discretos grados de inflamación y necrosis con leve fibrosis o sin ella y su tasa de progresión a formas más avanzadas de la enfermedad es menor que la de los pacientes con ALT elevadas 16. Aunque, algunos pacientes con ALT persistentemente normales pueden presentar fibrosis importante o cirrosis 17. Sin embargo en la actualidad existen todavía muchos aspectos controvertidos en lo que se refiere a la progresión de la HCC a formas más avanzadas de enfermedad hepática. Estas diferencias parecen estar relacionadas con diversos factores tanto del propio virus como del huésped. C.- Cirrosis Es la forma más avanzada de lesión hepática difusa, en la que las lesiones son aparentemente irreversibles y los pacientes presentan grados variables de insuficiencia hepatocelular y de hipertensión portal. La presencia de grados discretos de insuficiencia hepatocelular con leves aumentos de la bilirrubina sérica, disminución de los niveles de albúmina y alargamiento de protombina deben hacernos sospechar la progresión a cirrosis. Sin embargo, la única prueba diagnóstica definitiva es la biopsia hepática, la cual no puede recomendarse en todos los casos ya que se trata de una prueba invasiva no exenta de posibles complicaciones para el paciente y además pueden presentar bajos niveles de sensibilidad y especificidad por el pequeño tamaño de la muestra histológica. La cirrosis por virus C descompensada, término que incluye la aparición de cualquiera de las manifestaciones graves de la hipertensión portal como la ascitis, la encefalopatía hepática, la hemorragia digestiva por varices gastroesofágicas o las infecciones graves, representa la fase terminal de la enfermedad cuya resolución depende únicamente de la posible realización de un transplante hepático. En una publicación, Freeman et al han revisado de forma sistematizada los estudios epidemiológicos realizados con la intención de conocer la tasa de progresión a cirrosis de los pacientes con HCC 18. Los autores concluyen que los estudios pueden agruparse en cuatro categorías. La primera englobaría los estudios realizados en servicios de hepatología, generalmente de hospitales de tercer nivel (n= 33 estudios) y que aportan una tasa media de progresión del 22% a los 20 años. El segundo grupo incluiría estudios en cohortes de pacientes con hepatitis postransfusional (n= 5 estudios) los cuales confirman tasas de progresión del 24%. En tercer lugar se situarían estudios que analizan la evolución de la hepatitis en donantes de sangre (n= 3 estudios) con tasas de progresión a cirrosis del 4%. En la cuarta categoría se incluyeron estudios realizados en cohortes de población general (n= 9 estudios) que aportan tasas de progresión del 7%. Las diferencias observadas, que sitúan la tasa de progresión a cirrosis a los 20 años entre el 2-4% y el 20-25%, son evidentemente atribuibles a la edad y las características de las poblaciones estudiadas y sugieren además que puedan existir otros factores que pueden contribuir a aumentar o disminuir la tasa y el ritmo de progresión a cirrosis de los pacientes con hepatitis C. Los pacientes con infección crónica por VHC presentan con frecuencia diferentes manifestaciones extrahepáticas 100 101

que pueden afectar el curso de la enfermedad y la calidad de vida de los pacientes. D.- Carcinoma hepatocelular (CHC): Las tasas de prevalencia de CHC en pacientes con hepatitis C son muy variables, oscilando entre los distintos estudios entre el 0 y el 23%, debido probablemente a razones étnicas y ambientales. Estudios realizados en Japón ofrecen tasas de prevalencia entre el 10% y el 20% 19, mientras que en EE.UU. y Europa señalan tasas muy inferiores situadas entre el 0 y el 7% 11,,20,21. Sin embargo, las diferencias observadas pueden también ser debidas a que determinados estudios tienen períodos de seguimiento demasiado cortos, con muestras que incluyen un número bajo de sujetos o bien presentan sistemas incompletos de cribado en los pacientes con cirrosis. En cualquier caso, cuando la cirrosis está claramente establecida, se considera que el riesgo de evolución a CHC es del 1 al 4% por año 22, lo que permite prever en los próximos años un incremento marcado de la incidencia de que, por otra parte, ha sido constatada ya en algunos estudios 23. A diferencia de lo que ocurre con el VHB, no existen evidencias concluyentes de que el VHC sea directamente carcinogénico 24. Por ello, la aparición de CHC en estos pacientes parece estar relacionada esencialmente con la existencia de cirrosis, siendo muy raro, si no imposible, el desarrollo de CHC en pacientes con hepatitis C sin cirrosis 25. La cirrosis da lugar a formación de nódulos displásicos, sin criterios de malignidad aunque con atipias celulares de distinto grado que pueden progresar a formas de carcinoma in situ y, posteriormente, a carcinoma maduro 26. La regeneración más o menos irregular de los hepatocitos parece jugar un papel esencial en el desarrollo del CHC 25,27. Finalmente, es interesante señalar que otros factores como la co-infección por VHB o VIH, el consumo de alcohol o la co-existencia de otros procesos como la porfiria, la diabetes y la obesidad, pueden actuar de forma sinérgica y favorecer el desarrollo de CHC en los pacientes con infección crónica por VHC 28. E.- Manifestaciones extrahepáticas: La infección crónica por VHC ha sido asociada a variadas manifestaciones extrahepáticas 29, que pueden afectar el curso de la enfermedad y la calidad de vida de los pacientes. De éstas, merecen especial atención la crioglobulinemia y la porfiría cutánea tardía, pues en ellas el VHC parece jugar un papel patogénico directo. La crioglobulinemia es un síndrome caracterizado por fatigabilidad, dolor articular y muscular, artritis, rash cutáneo, neuropatía y glomerulonefritis. La porfiria cutánea se caracteriza por lesiones cutáneas (ampollas, friabilidad de la piel, fotosensibilidad y pigmentación), especialmente de las manos. Es también interesante descar- tar la asociación de la infección por VHC y la aparición de ciertas variedades de linfomas de células B. La incidencia de estas manifestaciones extrahepaticas del VHC no es bien conocida. En un estudio 30 control de pacientes americanos veteranos de guerra que incluyó 34.204 pacientes con hepatitis C frente a 136.816 controles sin hepatitis C, se demostró que la crioglobulinemia (0,57%), la glomerulonefritis membrana proliferativa (0,36%), el liquen plano (0,33%), la porfiria cutánea tardía (0,77%) y el vitíligo (0.17%) se asociaban de forma independiente en un análisis multivariante con la HCC, mientras que la diabetes mellitus fue significativamente más frecuente en los controles sin hepatitis C (26,2%) que en los enfermos (19,36%). Asimismo, en una cohorte de seguimiento de 1.614 pacientes con VHC se detectaron síntomas frecuentes de manifestaciones extrahepáticas, de forma que se encontró depresión en el 6-10% de los casos, fatiga crónica en el 51-59%, artralgias en 21-31%, mialgias en el 13-22%, parestesias en el 17%, síndrome seco en el 10-16% y diabetes mellitus en el 6-7%, así como una alta prevalencia de crioglobulinas en sangre (30-50%), aunque sólo un pequeño porcentaje de pacientes desarrolla la enfermedad. La mayoría de las manifestaciones extrahepáticas relacionadas con la hepatitis C (hipertensión arterial, púrpura palpable, liquen plano e hipotiroidismo) se detectaron principalmente en los pacientes con crioglobulinemia. 4.- VIAS DE TRANSMISIÓN: La transmisión parenteral es la vía más importante de transmisión del VHC 31. En base a los resultados obtenidos en estudios epidemiológicos, se ha demostrado claramente la transmisión a través de transfusiones de sangre o de sus derivados, hemodiálisis, uso de drogas por vía parenteral y transplante de órganos sólidos de donantes infectados. El personal sanitario es víctima y también vector de contagios, la transmisión del VHC al personal sanitario por inoculación accidental está bien documentada. La estancia en hospitales también se ha analizado en múltiples estudios epidemiológicos como un posible factor de riesgo de adquisición del VHC; asimismo, se han señalado como posibles factores en la transmisión el haber recibido productos hemáticos o haber sufrido punciones con material médico no desechable. A pesar del control de los anteriores mecanismos se sigue comunicando casos de infección C tras estancias hospitalarias e, incluso, brotes de infección C tras algunos ingresos en una sala común. Además en los últimos años y como consecuencia del notable incremento en la utilización de piercing, acupuntura y tatuajes, se ha detectado una nueva vía de transmisión parenteral: la relacionada con la realización inadecuada de estos procedimientos. Otra posible vía de infección es la vía intranasal asociada al consumo de cocaína. En la Tabla 2 se expresan los principales mecanismos de transmisión del VHC y en la Tabla 3 la prevalencia de anti-vhc en sujetos pertenecientes a diferentes grupos de riesgo para dicha transmisión. En aproximadamente uno de cada dos pacientes con infección crónica por VHC o de donantes voluntarios de sangre VHC positi- 102 103

Demostradas y muy eficientes Transfusiones de sangre Drogadicción parenteral Trasplante de órganos Tabla 2. Principales vías de transmisión para el VHC Demostradas o muy sospechosa pero poco eficientes Pinchazo accidental Materno filial o neonatal Contacto sexual Contacto intrafamiliar Tatuaje vos no existen antecedentes reconocidos de posible adquisición parenteral, por lo que se ha considerado la posibilidad de la existencia de otras vías diferentes: vía de transmisión intrafamiliar, de transmisión sexual y de transmisión vertical o materno-filial. Sospechosas pero no probadas Acupuntura Piercing Cocaína intranasal A.- Vías de transmisión parenteral: 1.- Transfusiones. En el pasado, los receptores de sangre o de hemoderivados estaban expuestos a un riesgo significativo de adquirir la infección por el VHC, y este estaba implicado en más del 85% de los casos de hepatitis no-a no-b postranfusional 32. La incidencia de la hepatitis postransfusional en receptores de sangre era del 2-4% en el norte de Europa, del 6-18% en el sur de Europa y del 10-12% en Estados Unidos 33. Como consecuencia de la exclusión Tabla 3. Prevalencia de anti-vhc en diferentes grupos de riesgo Grupo de riesgo Anti- VHC positivo (%) Drogadicción por vía parenteral Talasémicos Pacientes con hemofilia Pacientes en hemodiálisis Receptores de órganos de donante anti-vhc positivo Antecedente de transfusión sanguínea o cirugía mayor Alcohólicos Profesionales de la salud Personas con tatuajes Prisioneros 48-90 42-80 50-95 10-45 60 20 15-25 0-10 10 15-46 de los donantes remunerados, la introducción de pruebas de cribado para el anti-vih y el uso de marcadores sustitutos (determinación niveles de ALT y determinación anti-hbc) para identificar donantes potencialmente infecciosos, la frecuencia de la enfermedad transmitida por transfusión comenzó a declinar en la década de los 80, bastante antes que las pruebas anti-vhc estuvieran disponibles 34,35. Posteriormente la determinación de anticuerpos VHC (anti-vhc) en las donaciones sanguíneas ha disminuido aún más el riesgo de hepatitis transfusional. La introducción de los test ELISA de primera generación consiguió una reducción del número de hepatitis C en los receptores de sangre, del 10% antes de 1990 al 0,9%, y en la actualidad con la introducción de los test ELISA de segunda y tercera generación la reducción es prácticamente total (0,3%), estos no detectaron más individuos infectados por el VHC pero si detectan antes el anti- VHC en algunos pacientes con infección aguda por el VHC. En la actualidad, entre los donantes controlados con la nueva generación de pruebas de cribado se ha estimado que el riesgo de transmisión del VHC en donantes durante el periodo ventana de la infección es aproximadamente de 1 entre 100.000 transfusiones de productos celulares 36. La transmisión del VHC por productos derivados del plasma tratados con los métodos de inactivación modernos no se ha reportado. Con la actual detección del ARN del ARN- VHC en donaciones, la seguridad de las transfusiones es máxima y el riesgo es prácticamente cero al rechazar donantes virémicos que son seronegativos (anti-vhc negativo). Sin embargo, actualmente, el escrutinio del ARN del VHC en cada donante sería muy caro y difícil de normalizar; igualmente, los resultados obtenidos para el ARN del VHC del producto final pueden ser difíciles de interpretar con respecto a la infectividad. 2.- Hemodiálisis La infección por VHC en pacientes hemodializados por insuficiencia renal es el ejemplo más evidente de transmisión nosocomial, siendo responsable de más de dos tercios de los casos de hepatitis. Poco después del descubrimiento del virus se constató que la prevalencia de anti-vhc era más elevada entre los pacientes en hemodiálisis que en los donantes de la misma zona geográfica 37. La prevalencia del VHC en los pacientes con insuficiencia renal sometidos a hemodiálisis es de aproximadamente un 20%, oscilando entre el 1.7% de Irlanda 38 y el 55% de Japon 39. Un estudio español ha comunicado una incidencia del 7% 40. Pueden existir muchas razones que justifiquen esta prevalencia tan diferente: como la diferente prevalencia de la infección en la población general de cada área geográfica, así como diferencias entre las distintas unidades en cuanto al manejo de los pacientes con enfermedad renal terminal; como la política de transfusiones que se sigue, el desechar o compartir el equipo de diálisis, el aislamiento de los pacientes infectados y lo más importante, el seguimiento estricto de las medidas universales de prevención de la enfermedades transmisibles por la sangre. 104 105

3.- Trasplante de órganos La transmisión del virus C en el transplante renal, de médula ósea y de otros tejidos está bien documentada a través de estudios retrospectivos en los que se disponía de muestras de suero congeladas 41. Se ha encontrado una prevalencia de anticuerpos frente al virus C de hasta el 96% en receptores de órganos de donantes con anticuerpos positivos, quedando demostrado que la transmisión de la infección VHC supone un riesgo importante de enfermedad hepática, pero sin que varíen ni la supervivencia de estos pacientes ni por las tasas de rechazo a los cinco años 42. En la actualidad no se transplantan órganos de donantes con anticuerpos frente al VHC. 4.- Personal sanitario El personal sanitario puede sufrir contagio de pacientes y también ser vector de transmisión a los mismos. Sin embargo, la prevalencia de la infección por VHC entre el personal sanitario, incluyendo traumatólogos y cirujanos, no es mayor que la población general 43. Estudios prospectivos realizados en personal sanitario después de una exposición ocupacional han identificado transmisión del VHC únicamente tras pinchazo accidental con aguja contaminada 31, aunque se han reportado casos de transmisión del VHC por salpicaduras de sangre a los ojos. Aunque no se han realizado estudios prospectivos, el riesgo de transmisión de la infección desde el personal sanitario a los pacientes parece no ser relevante 44 y guarda relación con algunas maniobras intervencionistas. Se cree que las medidas higiénicas habituales pueden ser suficientes para evitar el contagio a pacientes. 5.- Hospitalización De forma similar a lo que ocurre en unidades de hemodiálisis, también se ha demostrado la aparición de nuevos casos de hepatitis C en unidades de onco-hematología o hepatología 45,46. Aunque con una incidencia mucho menor que en unidades de hemodiálisis, el riesgo de transmisión también parece estar relacionado con alteraciones en las medidas de precaución universal. El hecho de que en estas unidades haya pacientes de gran complejidad sometidos a un elevado número de procedimientos médicos (extracción de sangre, colocación de catéteres, curación de heridas quirúrgicas) y que requieran hospitalizaciones largas parecen factores de riesgo para la adquisición de la infección. A pesar del control de los anteriores mecanismos, se sigue comunicando casos de infección C tras estancias hospitalarias e incluso brotes de infección C tras estancia en una sala común, relacionadas con la utilización de viales multidosis o transmisión de paciente a paciente si no se aplican medidas estrictas de asepsia. B.- Vías de transmisión no parenteral: En cerca de la mitad de los pacientes con anti-vhc que se detectan en el cribado de las donaciones sanguíneas no existen antecedentes reconocidos de transmisión parenteral. La detección de ARN-VHC en líquidos corporales puede sugerir transmisión por vías diferentes de la parenteral: vía de transmisión sexual, de transmisión intrafamiliar, no sexual, vertical y no se pueden explicar el elevado número de infecciones C de origen no conocido. Punciones percutáneas inaparentes, el material médico no desechable y el uso de gammaglobulinas son hipótesis barajadas en muchos casos de transmisión no identificada. Estas hepatitis C en las que no se reconoce un contagio parenteral se las ha denominado hepatitis C esporádicas en la comunidad. 1.- Vía sexual Existen evidencias que indican que el VHC puede transmitirse por vía sexual, pero con una prevalencia baja (0-2.7%) y con una frecuencia muy inferior a otros virus que se transmiten por esta vía, incluyendo el virus de la hepatitis B y el VIH 47. Aunque existen estudios epidemiológicos con prevalencia elevada de anti-vhc en parejas de pacientes VHC positivos, estos estudios incluían sobre todo pacientes VIH positivos (que suelen tener una carga viral mayor), con enfermedades de transmisión sexual (ETS) o con conductas de riesgo (drogadicción). Así, el riesgo de transmisión del VHC por vía sexual difiere según el tipo de relación sexual. Las parejas heterosexuales estables presentan un riesgo inferior de adquisición del VHC (0 a 0,6% por año) que las personas con múltiples parejas o con ETS (0,4 a 1,8% por año). La tasa de prevalencia en hombres homosexuales es algo superior a la población general (desde el 4% al 8% cuando se corrige teniendo en cuenta la coexistencia de ADVP). Lo mismo ocurre con las prostitutas, los clientes de las prostitutas y los individuos que acuden a clínicas de ETS. Todas estas observaciones indican que, en comparación con otros virus de transmisión sexual, la propagación del VHC no es muy eficaz por esta vía. La baja carga viral asociada con la infección por el VHC puede explicar parcialmente esta diferencia. 2.- Intrafamiliar En cuanto a la transmisión intrafamiliar no sexual, la mayoría de estudios en los contactos no sexuales en el hogar de individuos infectados por el VHC muestran prevalencias de anti-vhc similares a la población general (1,3-2%) y aunque existe algún estudio que ha demostrado una prevalencia superior de anti-vhc en familiares de personas con infección crónica por el VHC, ninguno ha demostrado ninguna evidencia serológica o virológica entre los miembros de una misma familia 48. 3.- Vertical La transmisión vertical del VHC es la que acontece de madre a hijo durante el parto y afortunadamente no es muy frecuente. La prevalencia de anti-vhc en las mujeres gestantes es del 0,1 al 2,4%. Sin embargo esta transmisión vertical se estima en un 5% en madres VIH negativas y en un 20% en madres VIH positivas 49. Se desconoce cómo influye el tratamiento antirretroviral en la transmisión del VHC, aunque en una serie 106 107

amplia de mujeres coinfectadas y tratadas con antirretrovirales se observó una tasa de transmisión del VHC similar a la referida en mujeres no coinfectadas 50. Si estos datos se confirman, la infección por VIH debería tratarse agresivamente para reducir el riesgo de transmisión vertical. 5.- FACTORES RELACIONADOS CON LA PROGRESIÓN DE LA ENFERMEDAD Se han descrito diversos factores que pueden influir en la evolución de la hepatitis C a formas más avanzadas de la enfermedad como la cirrosis y el CHC. Estos factores pueden clasificarse como factores dependientes del propio virus, factores relacionados con el huésped y factores externos. (Tabla 4) 5.1.- Factores virales: Existen marcadas diferencias en la cantidad de virus que infectaría al huésped según sea la fuente de la infección. Sin embargo, en una investigación en la que se analizó la influencia del tamaño del inóculo en la evolución de la enfermedad, no se apreciaron diferencias significativas con respeto a la tasa de cronificación 12. La influencia del genotipo del VHC en la probabilidad de la progresión de la hepatitis no está en la actualidad totalmente aclarada. Mientras en unos estudios el genotipo 1 parece asociarse a una mayor probabilidad de progresión histológica que la del genotipo 2 23, otras investigaciones no aprecian ninguna influencia del genotipo viral en la evolución de la enfermedad 51,52. Otros autores atribuyen la influencia del genotipo a un efecto cohorte ya que los pacientes de mayor edad y hepatopatía más avanzada presentan una mayor prevalencia de genotipo 1 que la observada en pacientes más jóvenes en los que aumenta la proporción de otros genotipos como el 2 y el 3 53. 5.2.-Factores relacionados con el huésped: Numerosas investigaciones han seña- Tabla 4.- Factores relacionados con la evolución de la hepatitis C Factores virales Factores de huésped Factores externos Carga viral Genotipos Cuasiespecies Edad de la infección Duración de la infección Sexo (masculino) Estado inmunológico Susceptibilidad genética Co-infección por otros virus Enfermedades asociadas Ingestión de alcohol Dieta Tabaco Fármacos Contaminantes ambientales Figura 5.- Infección por el VHC y su variabilidad de persona a persona lado que la edad del paciente en el momento de la infección se relaciona con la rapidez y gravedad de la evolución de la HCC (Figura 5), en el sentido de que a mayor edad se corresponde una progresión más rápida y agresiva que la observada en sujetos jóvenes 12,18,19,52. Los resultados de recientes estudios sugieren que la predisposición genética y el estado inmunológico del huésped también pueden jugar un papel importante en la persistencia del VHC y en la progresión de la enfermedad crónica 54. La coinfección por otros virus también parece tener consecuencias importantes en la evolución. Los pacientes con hepatitis C que presentan una hepatitis por el virus A (VHA) parecen tener un mayor riesgo de hepatitis fulminante y de muerte 55. Por otra parte, la coinfección por virus B (VHB) parece empeorar el pronóstico de la hepatopatía y aumentar la probabilidad de aparición de un CHC 56. La coinfección por VIH y el VHC es la asociación más frecuente, apareciendo en el 30% de los pacientes portadores del VIH y alcanzando el 70% en el subgrupo de pacientes que adquirieron la infección a través del uso de drogas por vía parenteral (UDVP). La hepatitis C es más grave y rápidamente progresiva en los pacientes con infección VIH 57. Este hecho parece estar en relación con el grado de inmunodeficiencia del paciente, aunque la coexistencia de otros factores capaces de provocar hepatopatía como abuso de alcohol y drogas, la toxicidad farmacológica de los fármacos antirretrovirales y el propio VIH o eventos relacionados con éste, juegan también un importante papel. Finalmente, la coexistencia de otras enfermedades como la sobrecarga primaria o secundaria de hierro y la esteatosis hepática no-alcohólica puede condicionar más rápidamente a formas avanzadas de enfermedad hepática en los pacientes con hepatitis C. 108 109

5.3.- Factores externos Diferentes estudios coinciden en señalar que el consumo de alcohol ejerce una influencia negativa en la historia de la hepatitis C 52,57,58. Tanto el grado de fibrosis en la biopsia hepática como la rapidez de la evolución a cirrosis son muy superiores (58% en 20 años) en pacientes con VHC y un consumo significativo de alcohol. Recientemente, dos estudios han confirmado que el tabaquismo, independientemente del consumo de alcohol, influye también negativamente en la evolución de la hepatitis C asociándose con una mayor actividad y gravedad de las lesiones hepáticas 59. No pudiéndose descartar la posible influencia de otros productos tóxicos, tanto en forma de fármacos como de contaminantes ambientales, en la progresión de la hepatitis C y, especialmente en el desarrollo de CHC. 6.- DIAGNÓSTICO DE LA HEPATITIS C No existe ningún marcador bioquímico específico que diagnostique la HCC. Sin embargo, la elevación persistente y moderada de la ALT puede hacernos sospechar la infección por este virus, y su determinación sí tiene una especial importancia para evaluar la respuesta al tratamiento, ya que un descenso en valores previamente elevados es un importante predictor de respuesta al mismo. El diagnóstico de la infección por VHC, se realiza mediante pruebas serológicas y virológicas. 1- Pruebas serológicas: detectan anticuerpos frente al VHC (Anti-VHC). Están indicados en el screening de la infección: a.- Inmunoenzimoanálisis (ELISA): Las pruebas basadas en ELISA utilizan antígenos específicos del VHC obtenidos por ingeniería genética. Los ELISA de tercera generación (ELISA-3) versus los de primera y segunda generación, se comenzaron a utilizar de forma generalizada a partir de 1996. Para ello se rediseñó el formato de las nuevas técnicas utilizando péptidos modificados de la región core y NS3 combinados con otros pertenecientes a la región NS5. Estas modificaciones contribuyeron al aumento de la sensibilidad del 99% (versus el 80% los de primera generación y el 92-95% los de segunda generación) y especificidad del 99% de estos test en su aplicación diagnóstica sobre grupos de pacientes con alta prevalencia de infección por VHC 60. Además, estos ELISA-3 establecen el periodo de ventana serológico en aproximadamente ocho semanas tras la infección aguda 61. b.- Inmunotransferencia (Recombinat Inmunoblotting Assay o RIBA): Fueron desarrolladas como pruebas complementarias para resolver el problema de la falta de especificidad de los ELISA de primera y segunda generación. Esta prueba, diseñada para la detección de anticuerpos específicos frente al VHC, se basa en la unión de los anticuerpos séricos a diferentes antígenos previamente fijados en una membrana de nitrocelulosa. Después de una reacción enzimática los complejos antígeno-anticuerpo formados son detectados tras la aparición de bandas de color en membrana. Los RIBA de tercera generación fueron aprobados en 1999 y estas pruebas incluyen antígenos recombinantes de las regiones NS3 y NS5, y péptidos sintéticos pertenecientes a las regiones core y Ns4. Es menos sensible que el ELISA-3, pero es más específico, por lo que es útil en la confirmación de ELISA positivo en grupos de bajo riesgo, como en el caso de donantes de sangre (utilizadas habitualmente en las unidades de banco se sangre). A pesar de su utilidad en este ámbito, las técnicas de inmunoblot están siendo reemplazadas por técnicas de diagnóstico directo como ensayos de detección del antígeno core o del RNA del VHC 62. 2.-Pruebas virológicas: Las técnicas basadas en la amplificación del genoma del VHC han supuesto una auténtica revolución en el diagnóstico de la infección por este virus. Han permitido conocer datos relevantes desde el punto de vista epidemiológico y patogénico de la infección por el VHC. Además, esta tecnología ha sido aplicada satisfactoriamente en la monitorización y predicción precoz de la respuesta al tratamiento específico en pacientes con infección crónica por el VHC. Las técnicas de detección de ARN- VHC en sangre periférica constituye la evidencia de la replicación activa del VHC. El ARN-VHC es detectable en suero entre la primera y segunda semana después de la infección 63. Si ésta se resuelve, tras la aparición de un pico de máxima concentración, el ARN-VHC tiende a desaparecer. Si la infección progresa a formas crónicas de enfermedad, después de una primera fase en la que los niveles de ARN-VHC fluctúan llegando incluso a ser indetectables, éstos acaban por estabilizarse permaneciendo detectables durante todo el proceso de infección crónica 64. Los niveles de ARN-VHC tienden a disminuir a medida que la infección crónica avanza hacia formas evolucionadas de degeneración hepática debido a depleción masiva de hepatocitos 65. Los sistemas de detección de RNA vírico se basan en la amplificación de secuencias específicas del genoma del VHC para su posterior detección utilizando diferentes formatos de ensayo. Las técnicas de amplificación genética permiten generar a partir de una única copia de DNA o RNA, y mediante un proceso enzimático, millones de copias de ácido nucleico diana facilitando de esta forma la detección de la secuencia diana. Actualmente existen comercializadas diversas técnicas que permiten la amplificación del RNA del VHC 66. Entre los diferentes diseños de amplificación los más utilizados en su aplicación al diagnóstico y monitorización del tratamiento de la infección por el VHC son los basados en la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) y en la amplificación 110 111

mediada por transcripción (TMA). Esta última tiene menos sensibilidad que la primera, pero cuantifica mejor el genoma en viremias elevadas. Estos métodos son equiparables, pero utilizan diferentes unidades de medida, por ello la OMS ha propuesto el uso de un patrón o estándar para el fenotipo 1 con 1.10 5 UI /ml, de forma que 1 UI del mismo, equivale a 2,5 copias/ml en RT-PCR. Los resultados generalmente se expresan en UI/mL. En un mismo paciente se aconseja utilizar siempre el mismo método de medida para una valoración óptima. Las pruebas basadas en la detección del genoma del VHC son actualmente un referente insustituible en determinadas situaciones diagnósticas y clínicas de la infección por el VHC: a.- Determinación cualitativa del genoma viral en suero (RNA-VHC): técnica más sensible y con límite de detección de aproximadamente 50 UI/mL. Se utiliza con fines diagnósticos y ofreciendo un valor añadido a las técnicas convencionales de detección de anticuerpos. B.-Determinación cuantitativa del genoma viral en suero (Carga viral del VHC): presentan un límite de detección de aproximadamente 600 UI/mL. Esta técnica se utiliza en la monitorización y predicción precoz de la respuesta al tratamiento antiviral en pacientes con infección crónica por el VHC 63. 3.- Determinación del genotipo: su reconocimiento sirve para realizar estudios epidemiológicos y es imprescindible conocerlos antes de iniciar el tratamiento, ya que las probabilidades de respuesta, así como la duración y la posología del tratamiento son diferentes en función del genotipo. Además, según el genotipo responsable de la infección la tasa de respuesta a la terapia será diferente. De esta forma, el Tabla 5.- Utilidad de las pruebas diagnósticas Método Detección Confirmación Evaluar la respuesta al ttº ALT ELISA (anti-vhc RIBA (anti-vhc) ARN-VHC cualitativo ARN-VHC cuantitativo Genotipo Predecir respuesta al ttº y la duración ttº - - -- - - - - - - genotipo 1b es el que peor respuesta presenta al tratamiento. Las determinaciones de ARN-VHC cualitativas y cuantitativas, así como la caracterización del genotipo del VHC son de gran valor en su aplicación en la monitorización del tratamiento de la infección por el VHC. De hecho, solo los pacientes con niveles detectables de ARN-VHC son candidatos a iniciar tratamiento específico. Por otro lado, la determinación previa del genotipo del VHC es crucial a la hora de tomar decisiones referentes a la duración del mismo. (Tabla 5) 7.- OBJETIVOS. TRATAMIENTO DE LA HEPATITIS C El principal objetivo del tratamiento de la HCC es conseguir una respuesta virológica persistente (RVP), definida como la ausencia de ARN-VHC detectable en el suero por un método con sensibilidad de 50UI/mL ó 100copias/mL, 24 semanas después del final del tratamiento. Lo que se acompaña en la mayoría de los casos de la normalización de los niveles séricos de transaminasas (AST/ALT). Se ha comprobado que la RVP se asocia con la mejora en la calidad de vida del paciente 67, el mantenimiento de la erradicación viral a largo plazo y una mejora histológica hepática evidente 68. La recidiva virológica tardía es poco frecuente tras una RVP. En un estudio con 400 pacientes con RVP sólo se detectó el ARN-VHC en el 2% de biopsias tomadas 24 semanas después de finalizar el tratamiento 69. Los factores que se asocian a una mayor RVP pueden ser (Tabla 6): a.- de tipo virológico: como el genotipo no-1 y una carga viral baja b.- del estadio de la enfermedad: como ausencia de cirrosis o de fibrosis C.- del huésped: como sexo femenino, menor edad, menor peso y superficie corporal D.- del tratamiento: una mayor adherencia al cumplimiento terapéutico y una respuesta virológica temprana también se asocian a una mayor tasa de la RVP 1.- Tratamientos anteriores: Desde que en 1986 se publicó el primer estudio piloto para el tratamiento de las hepatitis crónicas noa-nob con IFNalfa, durante una década se han realizado y publicado centenares de ensayos clínicos variando las pautas de adminis- Tabla 6.- Factores asociados a mayor RVP Virológicos Genotipo 2 y 3 Carga viral baja Estadio enfermedad Ausencia de cirrosis Paciente Sexo femenino Menor edad Menor peso corporal Tratamiento Mayor adherencia Respuesta virológica temprana 112 113

tración de IFN, los porcentajes de respuesta no superaron el 20% en el mejor de los casos evidente 70.71. Desde 1991 se sabe que la RBV reduce las transaminasas en pacientes con hepatitis crónica C, aunque no modifica la virémia ni mejora la histología 72, por lo que su utilidad en monoterapia quedó descartada. En 1998 se publicaron simultáneamente los resultados de dos estudios amplios diseñados para evaluar la eficacia y tolerancia de la combinación de IFN y RBV 73,74. Posteriormente se publicó una revisión conjunta de ambos estudios75 en la que se compararon tres regímenes terapéuticos distintos (IFN en monoterapia durante 48 semanas, IFN asociado a RBV durante 24 y 48 semanas) con IFN (3 millones de unidades tres veces por semana por vía subcutánea) y RBV (dosis de 1.000 a 1.200mg/día según peso corporal); antes de la aleatorización los pacientes fueron estratificados según genotipo, 70 60 50 40 30 20 10 0 22 33 24 semanas 48semanas 10 27 < 2 mill > 2 mill < 2 mill > 2 mill Genotipo 2/3 Genotipo 1 Figura 6.- RVP con IFN y RBV según genotipo y carga viral. 61 64 62 60 carga viral y presencia o no de cirrosis. La RVP global en ambos estudios fue superior en el grupo de terapia combinada durante 48 semanas (38% y 43%), que en el de 24 semanas (31% y 35%) y que en los tratamientos con IFN en monoterapia durante 48 semanas (13% y 19%). En los dos estudios se observó que la recidiva tras finalizar el tratamiento era claramente inferior en los pacientes tratados con RBV. Los resultados conjuntos de ambos estudios que demuestran claramente la superioridad del tratamiento combinado con IFN y RBV se expresan en la figura 6 75. Si bien prolongar el tratamiento de 24 a 48 semanas mejoró la RVP en los pacientes con genotipo 1 y carga viral superior a 2 millones de copias, en los pacientes infectados por genotipos diferentes de 1 (2 y 3) y por genotipo 1 con carga viral más baja, la RVP con la pauta de 24 semanas de tratamiento fue similar a la de 48 semanas. En base a estos resultados, en la Conferencia de Consenso de París de 1999 se acordó que el tratamiento combinado con IFN-alfa y RBV era el de elección en los pacientes con HCC no tratados previamente, así como que la duración del mismo debía ser de 24 semanas, salvo en los pacientes infectados por el genotipo 1 y carga viral alta, en los que el tratamiento debería prolongarse hasta 48 semanas. Los efectos adversos del tratamiento combinado con IFN y RBV son superiores que con IFN solo (19 frente 14%) y requieren reducción de dosis o suspensión del tratamiento en un 10% de los casos. 2.- Tratamiento actual VHC: La eficacia del tratamiento del VHC ha mejorado considerablemente en los últimos años. En este período han sido reconocidos parte de los factores de los que depende el resultado del tratamiento como son: el genotipo, el sexo, la edad del paciente, la carga viral, la existencia de cirrosis, la coinfección con otros virus y el peso del paciente 76. El tratamiento actual de la hepatitis C consiste en la combinación de IFN alfa pegilado y RBV 77. La unión de una molécula de IFN polietilenglicol (PEG-IFN) confiere al IFN nuevas características farmacocinéticas que consiguen mantener niveles séricos estables de IFN durante 7 días. Existen dos tipos de PEG-IFN que difieren entre sí en el tipo de molécula de polietilenglicol utilizado. El PEG- IFN alfa 2a tiene una molécula de 40 kilodaltons, de tipo ramificado, que determina una vida media más larga con un bajo volumen de distribución que permite la administración semanal sin necesidad de ajustar la dosis por vía subcutánea. El PEG-IFN alfa 2b tiene una molécula de 12 kilodaltons, de tipo lineal, con vida media algo más corta y un volumen de distribución similar al IFN, que permite la administración semanal con dosis ajustadas al peso del paciente. Dosis: IFN: - PEG-IFN alfa 2a: 180mg por semana, vía subcutánea - PEG-IFN alfa 2b: 1,5mg/Kg por semana, vía subcutánea La RBV es un análogo de un nucleósido con actividad antiviral e inmunomoduladora que puede ser administra por vía oral, con buena tolerancia salvo la hemólisis que produce y que puede ser teratogénico en animales. Dosis RBV: Genotipo 1 y 4. Peso 75 Kg 1.000mg/día Peso > 75 Kg. 1.200mg/día Genotipo 2 y 3. Todos 800mg/día Para los pacientes con genotipo 1 y 4 el tratamiento tendrá una duración de 48 semanas, siempre que a las 12 semanas de tratamiento exista una disminución en la carga viral de al menos 2log10 (respuesta virológica temprana o precoz) y en cualquier caso no más de 24 semanas si el ARN sigue siendo positivo, y una duración de 24 semanas para los genotipos 2 y 3. Se considerará que existe una RVP cuando el ARN del VHC se mantenga negativo 24 semanas después de finalizar el tratamiento (Figura 7). Mediante la determinación de la carga viral a las 12 semanas del inicio y su comprobación cuantitativa con la carga basal, puede predecirse con gran exactitud la ausencia de respuesta al final del tratamiento (RFT), lo que permite la suspensión del tratamiento con el consiguiente ahorro económico y mejoría de la calidad de vida del paciente 79. El tratamiento con PEG-IFN y RBV consigue tasas globales de RVP del 54-114 115

Tabla 7.- Tratamiento combinado PEG-IFN y RBV. Dosis, vía y duración según genotipo DETERMINACIÓN BASAL ARN-VHC CUALITATIVO ARN-VHC CUANTITATIVO GENOTIPO VHC Fármaco Dosis Vía Duración PEG-IFN alfa 2a 180mg / semana Subcutánea PEG-IFN alfa 2b 1.5mg /Kg / semana Subcutánea GENOTIPO 1 Y 4 12 SEMANAS ARN-VHC CUALITATIVO SI ARN-VHC CUALITATIVO +: ARN-VHC CUANTITATIVO OTROS GENOTIPOS 24 SEMANAS ARN-VHC CUALITATIVO RESPUESTA FINAL TTO- RBV: - Genotipo 1 y 4 - Genotipo 2 y 3 75 Kg: 1.000mg / día > 75 Kg: 1.200mg / día Todos: 800mg / día 61%, que disminuyen al 42-48% en pacientes con genotipo 1 y aumentan al 82-88% en los casos de genotipo 2 y 3 78,79,80. La tasa de RVP en pacientes con genotipo 4 está menos definida y varía entre el 50 y el 82%. 2.1- Tratamiento pacientes coinfectados VIH/VHC: El aumento de la supervivencia de los pacientes infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) desde la introducción del tratamiento antirretroviral de gran actividad (TARGA), la alta prevalencia de la coinfección por el VHC (33% y llegando al 60-90% en los pacientes con hemofilia o ADVP), el mayor riesgo de hepatotoxicidad secundaria al TARGA en los pacientes coinfectados por el VHC 81 y el hecho de que la enfermedad hepática terminal es la principal causa de muerte en estos pacientes, justifica la incorporación del manejo de la infección por el VHC en el algoritmo clínico y terapéutico de los pacientes infectados por el VIH. Oral: (con alimentos) 2-0-3 3-0-3 2-0-2 48 semanas 48 semanas 24 semanas En las dos últimas Conferencias de Consenso sobre el manejo de la hepatitis C celebradas en Europa (1999) 82 y EE.UU. (2002) 83, se concluyó que : los pacientes con hepatitis crónica por VHC e infección por VIH tienen un curso más acelerado de la enfermedad hepática y que por tanto, debe valorarse el tratamiento de la hepatitis C en los que presenten una buena situación clínica y funcional, sin evidencia de deterioro inmunológico grave. Dos estudios multicéntricos, aleatorizados publicados recientemente, constituyen el máximo grado de evidencia 84,85 donde las tasas de RVP varían según el estudio evaluado y se sitúan entre el 27 y el 44% en global, entre el 14 y el 38% en el genotipo 1 y entre el 44 y el 73% en el genotipo 3. El estándar del tratamiento en este grupo de pacientes es el mismo que en los pacientes monoinfectados, combinación de PEG-INF y RBV. La duración del tratamiento para el genotipo 1 es de 48 semanas, al igual que en la población ARN-VHC: POSITIVO DESCENSO < 2 log ARN-VHC INTERRUMPIR TRATAMIENTO ARN-VHC: POSITIVO INTERRUMPIR TRATAMIENTO ARN-VHC: NEGATIVO DESCENSO > 2 log ARN-VHC 24 SEMANAS ARN-VHC CUALITATIVO ARN-VHC: POSITIVO FRACASO TERAPÉUTICO Figura 7.- Esquema general de monitorización del tratamiento antiviral VHC monoinfectada por el VHC. Los genotipos 2 y 3 existen datos de mayor eficacia cuando se tratan 48 semanas. Algunos estudios observacionales han demostrado un porcentaje de recidivas en los genotipos 3 cuando se tratan únicamente durante 24 semanas 86 sin embargo, este aspecto debería ser evaluado en ensayos clínicos aleatorizados. 2.2.- Tratamiento en pacientes con insuficiencia renal: El tratamiento del VHC en los pacientes con insuficiencia renal terminal en programa de hemodiálisis y/o receptores de un transplante renal, aunque indicado en algunas situaciones, plantea varios problemas. En primer lugar, aun ARN-VHC: NEGATIVO 48 SEMANAS ARN-VHC: CUALITATIVO ARN-VHC: POSITIVO FRACASO TERAPÉUTICO ARN-VHC: NEGATIVO 24 SEMANAS (POST TRATAMIENTO) ARN-VHC: CUALITATIVO -RESPUESTA VIROLÓGICA SOSTENIDA- ARN-VHC: NEGATIVO 24 SEMANAS (POST TRATAMIENTO) ARN-VHC: CUALITATIVO -RESPUESTA VIROLÓGICA SOSTENIDA- cuando la tasa de respuesta no difiere significativamente de la observada en la población general, la tolerancia al IFN es peor, y el porcentaje de abandonos del tratamiento por la incidencia de efectos adversos graves es notablemente superior 87. Además, el uso de RBV está contraindicado en los pacientes que presentan un aclaramiento de creatinina inferior a 50ml/min. debido al riesgo de anemia hemolítica grave por la acumulación del fármaco o sus metabolitos en los hematíes. En la actualidad no se dispone de datos de eficacia del tratamiento con PEG- IFN en pacientes con VHC positivos y en hemodiálisis, pero los resultados de un estudio farmacocinético de 116 117

dosis escalonadas en pacientes con insuficiencia renal terminal han demostrado un aceptable perfil de seguridad en estos enfermos 88. 8.- IMPORTANCIA DE LA ADHEREN- CIA AL TRATAMIENTO Se ha demostrado que uno de los aspectos claves para conseguir una RVP lo constituye un buen grado de adherencia o cumplimiento terapéutico. Iniciar el tratamiento y mantener la adherencia es en algunas ocasiones difícil, debido fundamentalmente a los efectos adversos o a la mala tolerabilidad de ambos fármacos, y a menudo es necesario reducir la dosis de uno o de ambos fármacos o, más raramente, suspender el tratamiento. Diferentes estudios han confirmado el impacto de la adherencia al tratamiento, tanto en términos de reducción de dosis como de retirada completa, en la eficacia de esté. Las tasas globales de RVP en pacientes con adherencia (Figura 8), aumentan del 52% al 63% 78,79,80. Definiéndose como adherencia él haber 100% 90% 89% 90% 80% 70% 63% 60% 52% 51% RVP 50% 40% 34% 30% 20% 10% 0% Global Genotipo 1 Genotipo 2/3 Figura 8. -RVP global y por genotipos según adherencia o no al tratamiento (McHutchison) Adherencia No adherencia tomado más del 80% de la dosis total prescrita de ambos fármacos durante más del 80% del tiempo prescrito. En caso de intolerancia al tratamiento es preferible reducir las dosis que interrumpirlo, dado que con la reducción la tasa global de RVP en los pacientes con respuesta virológica temprana ( a las 12 semanas) se mantiene en el 67%, mientras que desciende al 12% si se interrumpe (Figura 9) RVP (%) 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 65 75 67 Global 12 57 67 56 Geno1 Geno 2/3 Figura 9.- RVP global, según adherencia o no e interrupción del tratamiento Todos > 80% < 80% Interrupción El grado de adherencia del paciente en la toma de medicación mejora cuando: 7 - Existe una buena relación médicopaciente, con una predisposición clara por ambas partes para iniciar el tratamiento. - Se han explicado con claridad las posibilidades de éxito del tratamiento y las consecuencias de no seguirlo adecuadamente. - El paciente tiene acceso fácil con el médico y/o con otros sistemas de apoyo 101,102 para realizar una consulta determinada acerca del tratamiento o 77 88 85 16 ante la eventual aparición de un efecto secundario. Lógicamente, una menor frecuencia en la aparición de efectos secundarios y una mejor tolerabilidad al fármaco se relaciona directamente con una mayor adherencia (Figura 10) Paciente Motivación Enfermedades asociadas Programas de apoyo al tratamiento El cumplimiento terapéutico depende de: Médico Fármaco Tipo y dosis del fármaco Vía de administración Duración del tratamiento Desarrollo de efectos secundarios Relación médico-enfermo Calidad de la información recibida Predisposición del médico a tratarle Experiencia del médico en este tratamiento Figura 10.- Factores dependientes para la adherencia 9.- REACCIONES ADVERSAS DEL TRATAMIENTO DE LA HEPATITIS C El IFN es una citocina con una acción pleotrópica que incluye efectos antivirales directos, inmunomoduladores, antiproliferativos y antifibrogénicos. Los efectos secundarios del PEG- IFN y que ya se atribuyan al IFN estándar son: - Sintomatología general: síndrome seudogripal (astenia, mialgias, febrícula, cefalea), alopecia, náuseas, dolor lumbar o abdominal cólico, pérdida de peso. - Neuropsiquiátricos: ansiedad, depresión, disminución de la libido, trastornos del sueño, delirio, falta de motivación y concentración, alteración de la personalidad, síndrome confusional, exacerbación de síntomas previos. Infecciones: Aumento de la susceptibilidad para las infecciones bacterianas (infecciones urinarias, sepsis, abscesos, peritonitis) - Autoinmunes: hepatitis autoinmune, hipo e hipertiroidismo. Hematológicos: descenso de leucocitos, plaquetas y hematocrito. La RBV es un nucleósido purínico sintético. Es un fármaco hidrosoluble, por lo que penetra rápidamente en las células interfiriendo la síntesis de nucleótidos y la formación de ARN mensajero, impidiendo la replicación viral y su propagación a otras células. Presenta una seguridad aceptable, tóxicidad baja y efectos secundarios en general leves, que en pocas ocasiones obligan a la suspensión. Los efectos secundarios más frecuentes de la RBV son: anemia, alteraciones gastrointestinales leves, mialgias, prurito, tos, cefalea, sequedad de boca, sabor metálico, disnea, degeneración retiniana, discreto aumento del nivel sérico del ácido úrico. 118 119

Los efectos secundarios son frecuentes y ocasionalmente graves durante el tratamiento combinado con RBV, y en la mayor parte de los casos, secundarios al IFN pudiéndose presentar de forma precoz o tardía. Casi en el 25% de los casos es necesario proceder a un reajuste de dosis y en el 5-10% suspender el tratamiento por este motivo 101,102. Los efectos secundarios del tratamiento combinado con PEG-IFN y RBV son: - Síndrome seudogripal: Entre 2 y 12h después de las primeras inyecciones de PEG-INF, la mayoría de los pacientes describen el desarrollo de un cuadro clínico caracterizado por malestar general, fiebre, escalofríos, artralgias, mialgias, cefalea y taquicardia que dura entre 2 y 8h8 9,90. Este efecto secundario, denominado síndrome influenzalike, flu-like o seudogripal, se debe a la inducción de citocinas proinflamatorias como IL-1, TNF-alfa, histamina y prostaglandinas. Esté síndrome desaparece de forma completa en la práctica mayoría de los pacientes después de las primeras semanas de tratamiento. - Hematológicos: Los efectos adversos hematológicos son muy frecuentes en los pacientes sometidos a tratamiento antiviral; sin embargo, antes de mencionarlos debemos recordar que el propio VHC se puede asociar a manifestaciones hematológicas. Tanto la leucopenia, y sobre todo la neutropenia y la trombopenia, son una causa frecuente tanto de reducción de la dosis de IFN como de abandonos del tratamiento. - La anemia hemolítica es el efecto secundario más significativo de la RBV siendo reversible y autolimitada, apareciendo en la mayoría de pacientes, siendo más frecuente en los de mayor edad. Habitualmente es leve y cursa de forma asintomática excepto en pacientes con antecedentes de patología cardiovascular y en pacientes con insuficiencia renal que pueden precisar transfusiones sanguíneas y eritropoyetina. Induce una reducción de la hemoglobina de 0.8 a 3,5mg/dL, que suele ser tolerable en la mayoría de los pacientes 91, la anemia es dosis dependiente ( reducción de dosis si Hb <10mg/dL y suspensión si Hb <8.5mg/dL ) y sé objetiviza de forma típica a las 2-4 semanas del inicio del tratamiento, estabilizándose posteriormente y con recuperación de los niveles basales al cabo de 4-8 semanas de finalizar el tratamiento. - La neutropenia, con un descenso medio del recuento total de células del 34% y la plaquetopenia con un descenso medio del 10-50%, puede obligar a modificar la dosis de PEG-IFN en un 18-20% y 4-5% de pacientes respectivamente 92 (si descenso de neutrófilos < 750/mm 3 y/o plaquetas < 50.000/mm 3 ) o suspender el tratamiento (si neutrófilos <500/mm 3 y/o plaquetas < 25.000/mm 3 ) ya que la RBV no es efectiva en monoterapia. - Metabólicos: El IFN inhibe la acción de la lipoproteína lipasa y aumenta los niveles de apoproteínas CIII y E, disminuyendo el aclaramiento de triglicéridos, lo que contribuye a que un porcentaje de pacientes puedan desarrollar hipertriglicidemia. Este incremento es transitorio y habitualmente carece de relevancia clínica. Con el colesterol, en general no hay cambios significativos, aunque suele observarse una hipercolesterolemia leve. Tanto la hipofosfatemia como la hiperuricemia son frecuentes, pero sólo excepcionalmente suponen un problema clínico relevante. - Psiquiátricos: Las alteraciones psiquiátricas son frecuentes durante el tratamiento de cualquier tipo de IFN, siendo uno de los motivos por lo que éste se debe interrumpir 93. Destacan la ansiedad, leve desorientación, irritabilidad que puede llegar a ser intensa, pérdida de concentración, alteración del ritmo del sueño, depresión e ideación suicida. El mecanismo por el cual el IFN induce estas manifestaciones es poco conocido, habiéndose demostrado una disfunción subcortical frontal y una alteración en el metabolismo de la serotonina en los pacientes tratados con IFN que desarrollan una depresión durante el tratamiento. Presentándose aproximadamente en un 20-30% de los pacientes con el tratamiento combinado de PEG-IFN y RBV 92. En la actualidad se tiende a valorar de forma exhaustiva la situación mental antes de iniciar el tratamiento. - Endocrinos: Las alteraciones tiroideas son frecuentes en los pacientes con HCC, pudiéndose presentar en 1% al 6% 92 de los pacientes en tratamiento, particularmente en las mujeres de edad media, si bien no está definitivamente probado un incremento de estas alteraciones con respecto a poblaciones control 94. - Autoinmunes 95 : - Autoanticuerpos antes del inicio del tratamiento: Se han descrito anticuerpos antinucleares, antimúsculo liso, factor reumatoide, antitiroideos. En principio, la presencia de autoanticuerpos no contraindica el tratamiento de una HCC con inmunomoduladores, pero exige una monitorización del tratamiento más cuidadosa. - Inducción de autoanticuerpos durante el tratamiento: Los más frecuentes son los anticuerpos antitiroideos y los antinucleares, aunque se puede detectar prácticamente cualquier autoanticuerpo. La presencia de positivización de uno o más autoanticuerpos en un paciente no se asocia al desarrollo de enfermedad autoinmune alguna, por lo que no suele ser necesaria ninguna medida terapéutica adicional - Inducción de enfermedades autoinmunes por IFN-alfa: Una vez descartada la existencia de una enfermedad autoinmune asociada a HCC, se han descrito la aparición de diferentes enfermedades autoinmunes en el transcurso del tratamiento con PEG-IFN en monoterapia o asociado a RBV. Entre ellas destacan la artritis reumatoide y el síndrome lupus-like. 120 121

- Otros efectos secundarios: - Cardiovasculares. Las alteraciones cardiovasculares potencialmente atribuibles al IFN-alfa son de tres tipos: arritmias, enfermedad coronaria isquémica y cardiomiopatía 96. Se ha demostrado una relación entre el tratamiento con IFN y el desarrollo de HTA o agravamiento de la misma. - Dermatológicos. Durante el tratamiento con IFN-alfa pueden surgir múltiples reacciones cutáneas no deseadas, que hay que diferenciar de las que puede inducir el VHC. Sin duda el prurito (que puede llegar a ser incapacitante y causa de la suspensión del tratamiento), el eritema en el lugar de la inyección y una discreta caída de pelo son los efectos secundarios más frecuentes. También se han descrito reacciones graves de una soriasis preexistente, eritema multiforme y vitíligo. - Hepáticos. Existe la posibilidad de un incremento de los niveles de las transaminasas durante el tratamiento, siendo el mecanismo de acción desconocido 95. - Neurológicos. En los pacientes con VHC no tratados se han descrito síndrome de Guillén Barré y leucoencefalopatia multifocal progresiva, aunque la asociación no es definitiva. La disminución de la capacidad de conducción retiniana y la existencia de una retinopatía son posibles durante el tratamiento con IFN 97. - Pulmonares. Se ha descrito el desarrollo de neumonitis que puede aparece entre 8 y 12 semanas después de iniciado el tratamiento. La tos como síntoma aislado también se ha documentado durante el tratamiento, así también la sarcoidosis 98. - Efectos secundarios en pacientes VHC/VIH: Tanto la tolerancia como los efectos secundarios no difieren de forma significativa entre los pacientes con una HCC con o sin VIH, aunque se debe prestar una especial atención a una serie de hechos puntuales 99 : 1.- descartar la presencia previa o actual de episodios depresivos; hay autores que recomiendan evitar el uso concomitante de efavirenz (inhibidor no nucleósido de la transcriptasa inversa) por la elevada frecuencia de efectos secundarios psiquiátricos, 2.- evitar la zidovudina por el riesgo de incrementar la anemia inducida por la RBV, 3.- prestar atención a las potenciales interacciones farmacocinéticas o farmacodinámicas entre IFN, RBV y la terapia HAART aunque la relevancia de estas interacciones parece escasa 100. - La acidosis láctica y la hiperlactemia 107 sintomática durante el tratamiento con PEG-IFN y RBV se han asociado durante el tratamiento con didanosina (ddi). A pesar de que su incidencia es baja (2-6%) 84,85 la gravedad de sus manifestaciones y la ausencia de factores predictores de su aparición hacen prudente evitar este fármaco si es posible. 10.- RECOMENDACIONES Y CONSE- JOS SOBRE EL TRATAMIENTO Algunos factores pueden incrementar o disminuir la intensidad y/o la incapacidad del paciente al tratamiento. Una vez conocidos los efectos adversos y los factores que influyen en su gravedad, las medidas terapéuticas encaminadas a disminuir la morbilidad del mismo son muy importantes, así pues, una adecuada información médica de los posibles efectos secundarios tanto en calidad como en tiempo, una premedicación correcta o unos consejos adecuados a cada situación parece aportar una tolerancia subjetiva superior al paciente 103,104. Generales al inicio del tratamiento: - Elegir el momento más adecuado para iniciar el tratamiento en razón de las circunstancias personales y particulares de cada paciente, en orden a que interfiera lo menos posible en su vida personal y profesional. Evitando totalmente la posibilidad de un embarazo, por la teratogenia de la RBV, durante el tratamiento y hasta 6 meses después de finalizarlo, tanto en las mujeres en tratamiento como para la pareja del hombre en tratamiento. - Es importante en los primeros meses seguir estrechamente los controles analíticos. Fundamentalmente para evaluar la anemia, neutropenia y plaquetopenia. Controles a las 2 y 4 semanas de inicio y luego periódicamente según clínica. En los pacientes con genotipo 1y 4 se debe determinar a los tres y seis meses el ARN-VHC para valorar si existe respuesta viral temprana y decidir si se prosigue el tratamiento. - Administrar la inyección a última hora de la tarde o por la noche, ya que los efectos secundarios suelen aparecer a las 4-6h después de la inyección. - Para el control del cuadro seudogripal y de los dolores que puedan presentarse pueden administrarse analgésicos (paracetamol o ibuprofeno) y tomar líquidos en abundancia (sin alcohol ni cafeína). - La higiene dental es necesaria dado que el tratamiento favorece la sequedad de boca, lo que puede afectar las encías. - Medicación concomitante: la función hepática es prácticamente normal en los pacientes con HCC, por lo que el consumo de fármacos tiene el mismo riesgo que la población general. Únicamente cuando la enfermedad se encuentra en fase de cirrosis, especialmente si hay descompensación ascítica, es conveniente evitar algunos fármacos como los AINE. No se ha comprobado que los protectores hepáticos sean beneficiosos. Es importante recordar, como al resto de la población, que no deben automedicarse y que ante cualquier dolencia deben acudir a su médico. Específicos en el momento de su aparición - La anemia, neutropenia y plaquetopenia se presentan frecuentemente al inicio del tratamiento y aunque tiende a estabilizarse, son causa de reducción 122 123

de dosis. La eritropoyetina 104,107 y los factores estimulantes de granulocitos 104,107 han sido utilizados respectivamente para mantener los niveles de hemoglobina y de neutrófilos con el fin de evitar la reducción de uno o ambos fármacos, o suspensión del tratamiento. No hay estudios que evalúen la eficacia o el impacto sobre la RVP. - La astenia suele presentarse en las primeras semanas del tratamiento y puede ser intensa y prolongarse durante gran parte de la duración del tratamiento. Puede ser útil establecer pequeños periodos de descansos repartidos a lo largo del día, y procurar una actividad física regular aunque disminuya el rendimiento. - La depresión hay que saberla detectar y puede solucionarse con la administración de antidepresivos, así como apoyo médico 105 y familiar. Los fármacos inhibidores de la recaptación de serotonina (ISRS) son particularmente eficaces en el tratamiento de la depresión asociada al IFN (preferible los ISRS estimulantes 92 fluoxetina, citalopram). El insomnio también es importante tratarlo (ansiolíticos) ya que el lograr dormir bien todas las noches de la semana asegura el descanso necesario para hacer frente al cansancio, la irritabilidad o la depresión. - Las alteraciones tiroideas pueden ser corregidas y no llegar a manifestarse clínicamente con terapia sustitutiva o correctora. Determinar los niveles de hormona tiroestimulante (TSH) durante el curso del tratamiento. - Para evitar la sequedad de la piel y los problemas secundarios dermatológicos, es conveniente utilizar jabones y cremas hidratantes. Si apareciera prurito y no fuera suficiente con la hidratación, en ocasiones requiere la administración de antihistamínicos y eventualmente, si se producen reacciones urticariformes, corticoides a dosis bajas. - Para evitar la pérdida de apetito o de peso se recomendará comidas frecuentes en cantidades pequeñas y con alto contenido calórico y proteico. El sabor metálico producido por la RBV puede contrarrestarse con piña o con el sabor amargo de la agua tónica. - La dieta no ejerce ninguna influencia sobre la infección ni sobre la enfermedad, por lo que no es necesario recomendar dietas especiales que no respondan a otros problemas de salud (como: diabetes, dislipemias o sobrepeso). Si aparecieran vómitos o nauseas: evitar las comidas ricas en grasas y especias. En caso de diarreas: dieta astringente y si no cesara a los 3-4 días, podría requerir la administración de inhibidores de la motilidad intestinal. 11.- CONTRAINDICACIONES Existen múltiples contraindicaciones para el tratamiento con el IFN-alfa, siendo raras las contraindicaciones absolutas para iniciar tratamiento con RBV. Estas contraindicaciones se fundamentan en el conocido perfil toxicológico y efectos secundarios de ambos fármacos. Sólo excepcionalmente se trata de contraindicaciones absolutas; en la mayoría de los casos habrá que establecer un equilibrio riesgo-beneficio individualizado. 1.- Contraindicaciones absolutas 107 : - Embarazo o planteamiento de embarazo durante el tratamiento o 6 meses después de finalizado el mismo. - Neutropenia (leucocitos < 1.500/mm 3 ) o trombocitopenia graves (plaquetas <50.000/mm 3 ). - Cardiopatías graves. - Anemia hemolítica independiente de su grado. - Enfermedad psiquiátrica grave actual o reciente (psicosis o depresión), incluyendo el intento de suicidio en cualquier momento. - Cirrosis hepática descompensada. - Insuficiencia renal severa. - Toxicomanía activa (alcoholismo o drogadicción). Menores de 3 años. 2.- Contraindicaciones relativas: - Diabetes mellitus mal controlada. - Enfermedad autoinmune concomitante. - Hipertensión arterial mal controlada. - Edad avanzada. Menores de 18 años Inherentes al VIH, hay que destacar la cifra de CD4, la inestabilidad del tratamiento antirretroviral y el tratamiento conjunto con esquemas terapéuticos que incluyan didanosina. 12.- INTERACCIONES 106 - Teofilina: en un estudio en voluntarios sanos, se observó un aumento del 25% en el AUC de teofilina (marcador de la actividad del citocromo P450 la2). Las concentraciones séricas de teofilina deben monitorizarse y es necesario realizar ajustes apropiados de la dosis en aquellos pacientes que tomen teofilina y PEG-IFN concomitantemente. - La administración conjunta de RBV con análogos de nucleósidos inhibidores de la transcriptasa inversa (abacavir, didanosina, estavudina, lamivudina, zalcitabina) han presentado resultados de acidosis láctica que pueden ser graves. Con didanosina también se ha presentado fallo renal grave, neuropatía periférica y pancreatitis. In vitro, la RBV demostró inhibir la fosforilación de la zidovudina y asociado a IFN puede incrementar el riesgo de la toxicidad hemática. Se desconoce la significación clínica de estos hallazgos, aunque ello pudiera resultar en un aumento de la viremia plasmática del VIH, por lo que se recomienda el control estrecho de los niveles plasmáticos del ARN del VIH. Si los niveles del ARN del VIH aumentan, debe revisarse el empleo de RBV concomitantemente con inhibidores de la transcriptasa inversa. No existe evidencia que señale que la RBV interaccione con los inhibidores de la transcriptasa inversa de tipo no nucleósido o con los inhibidores de la proteasa. - Acenocumarol: se ha descrito que el IFN puede incrementar los niveles anticoagulantes inducidos por acenocumarol. 13.- PERSPECTIVAS FUTURAS DE TRATAMIENTO A pesar de la mejora espectacular en 124 125

el tratamiento de la hepatitis C que se ha producido en los últimos años, alrededor del 40% de los pacientes infectados no responden a los tratamientos actuales. Se están siguiendo diversas líneas en el desarrollo de nuevos fármacos para el tratamiento del VHC108 (Tabla 8). Aunque su posible aplicación clínica habría que contemplarla a medio y largo plazo (5-10 años). En los próximos años la combinación de PEG-IFN y RBV parece la opción óptima, tratando de mejorar las tasas de respuesta y la eficacia con una adecuada aplicación del tratamiento, con un control exahustivo para el manejo de los efectos advesos y apoyo para una adherencia máxima. Tabla 8. Nuevos fármacos en ensayos para el VHC Estrategias para mejorar y reducir los efectos adversos indeseables de los fármacos actuales -Modificación dosis y pautas de IFN -Asociación otros fármacos: amantadina, antiinflamatorios -Otros IFN: albuferon, Multiferon. IFN-omega, -IFN orales -Fármacos alternativos a RBV: Levovirina, Viramidina Inmunoestimulantes e Inmunomoduladores -Histamina. IL-12. Timosins-alfa 1. Anticuerpos frente al VHC -Inmunoglobulinas hiperinmunes. -Anticuerpos monoclonales Vacunas preventivas y terapéuticas -Vacuna ADN. -Vacunas basadas en proteínas víricas - Vacunas con partículas VHC-like. -Vacunas con bacterias atenuadas Fármacos acción antiviral directa -Diana enzimas virales: Proteasa, helicasa -Diana el propio ARN: Ribozimas -Análogos de nucleósidos/nucleótidos Estrategias para reducir la preagresión de la fibrosis -Antifibróticos: IL-10, gamma-ifn, IP 501 -Mantenimiento IFN a largo plazo: estudios HALT-C, COPILOT y EPIC 126

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