-----~ UNIVERSIDAD AUTONO FACULTAD HOSPITAL CENTRAL" DR. DE SAN LUIS POTOSI E MEDICINA NACIO MORONES PRIETO" " Velocidades deflu o sanguíneo cerebral por medio de Do 'Pler transcraneal en pacientes con lupus erit matoso generalizado (LEG), correlación con tos de actividad" QUE PARA LA OBTEN ION DEL DIPLOMA DE SUBESPECIALIDAD EN REUMA TOLOGIA ASESORES CLINICOS: DR. CARLOS ABUD MENDOZA DR. JUAN CARLOS MUÑIz AL VAREZ PRE ENTA DR. VICTOR MANIDEL DlMAS PECINA I SAN LUIS POTOSI,.L.P. FEBRERO 2009
----~----- Nuevamente termina una etapa en mi vida, recuerdo que hace poco mas de 2 años no sabia que iba a ser de mi vida en el aspecto profesional, el día de hoy me siento orgulloso de haber amado la decisión correcta y hacer esta hermosa especialidad que tantas satisfacciones me ha dado y en este momento solo tengo en mi mente a ~ radecimientos: Primero que nada a mi esposa Norm ya mis hijas Andrea y Alejandra por ser mi motivación, lo mejor de mi vida mi inspiración para ser cada día mejor, pero sobre todo por aguantarme d rante estos mas de 7 años, gracias mis tres gra ndes a mores!!!! A Dios le agradezco infinitamente por tenerme como uno de sus hijos predilectos (cada día me lo demuest a), te prometo platicar contigo mas cada día. A mis padres (Luis y Yolanda) por s amor y por ser mi ejemplo (ya quisiera tener una parte de sus cualidades) a mis hermanos por su apoyo total e incondicional, ojala todos tuviéramo la dicha de nacer en una familia así, a seguir unidos y echándole ganas com siempre. A mis maestros de la Unidad de Reu atología (Dr. Enrique Cuevas, Dra. Eva Santillán, Dr. Ricardo Moreno, Dr. Juan Rizo y Dr. Martin Saldaña, Dra. Lourdes Baranda) por enseñarme y g iarme por el camino de la reumatología y por hacerme sentir mas que solo un residente. Especialmente al Dr. Carlos Abud qui n no solo me enseño Reumatología, si no también me ha enseñado a ser m jor persona, a querer al paciente y a la medicina (no a su grado maestro, per seguiremos intentando) A mis amigos y compañeros de resi encia por hacer esto mas agradable y llevadero, no por que no lo sea sino que se necesitan los buenos ratos(especialmente al famosísimo Adolfo Tello). Al Hospital Central por ser mi segund hogar por mas de 6 años.
1.- ANTECEDENTES........................................................................ 2 11.- l'i-j\j'jtej\lvlient() DE l'fl()13i-e~.............................................. 2 111.- JUSTIFICACI()N............................,........................................... 14 IV.- ()13JETIV()S......................................................................... 15 V.- ~ TEFlIAI- Y MET()D()S....................................... 15 VI.- J\J'JAI-ISIS EST ADISTIC()................... J................... 17 VII.- FlESlJI.. T AD()S.................................17 VIII.- DISCUSI()N................................................................... 20 I IX.- C()NSIDEFlACI()NES ETICAS............................................. 22 X.- 13I13I-IOORAFIA......................................................... 24 XI.- ANEX()S.................................................... 27
1 "VELOCIDADES DE FLUJO SAN~UlNEO CEREBRAL POR MEDIO DE DOPPLER TRANSCRANEAL EN P~dCIENTES CON LUPUS ERITEMATOSO GENERALIZADO (LEG), CORRELA,ION CON DATOS DE ACTIVIDAD" AREAS DE INVESTIGACIÓN REUMA TOLOGrA, NEUROLOGIA SUBAREA DE INVESTIGACIÓN VELOCIDADES DE FLUJO SANGUINa:O CEREBRAL MEDIDAS POR MEDIO DE ULTRASONIDO DOPPLER TRANSt RANEAL LINEA DE INVESTIGACION ULTRASONIDO DOPPLER CEREBRA l L EN PACIENTES CON LUPUS ERITEMATOSO GENERALIZADO FECHA DE INICIO AGOSTO 2008 \ FECHA DE TERMINACION \ FEBRERO 2009 \ INVESTIGADOR PRINCIPAL DR. VICTOR MANUEL DIMAS PiE;CINA ADSCRIPCION: Departamento de Reumatología, División Medicina Interna, Hospital Central NIVEL MAXIMO DE ESTUDIOS: Licenciatura medico-cirujano, especialidad Medicina Interna Actualmente residente de 2do. Año f e Reumatología CO-INVESTIGADOR PRINCIPAL DR. CARLOS ABUD MENDOZA ADSCRIPCION: División de Medic na Interna, Unidad de Reumatología y Osteoporosis, Hospital Central Jefe de Servicio y profesor titular de Reumatología NIVEL MAXIMO DE ESTUDIOS: icenciatura, Especialidad y subespecialidad Médica DR. JUAN CARLOS MUÑIZ ALV Z ADSCRIPCION: división de medico a interna, departamento de neurología, Hospital Central, Dr. Ignacio Moron s Prieto, San Luis Potosí NIVEL MAXIMO DE ESTUDIOS: icenciatura, especialidad y subespecialidad medica
2 CO-INVESTIGADORES DR. ENRIQUE CUEVAS ORTA DRA. EVA NINA SANTILLAN ~UERRERO DR. RICARDO MORENO V ALq EZ DR. JUAN CRUZ RIZO RODRIg UEZ DR. MARTIN SALDAÑA BARNARD DR. ADOLFO TELLO ESP ARZ~ DEPARTAMENTOS P ARTICIP ANT~ S DEPARTAMENTO DE REUMA J OLOGIA, HOSPITAL CENTRAL DR. IGNACIO MORONES PRIETO, t ACUL T AD DE MEDICINA UASLP DEPARTAMENTO MEDICINA TERNA, HOSPITAL CENTRAL "DR. IGNACIO MORONES PRIETO" MARCO TEÓRICO ANTECEDENTES Y PLANTEAMIEN O DEL PROBLEMA El lupus eritematoso generalizado (LEG) es un desorden del tejido conectivo, multisistemico, auto inmune con una ampli variedad de presentaciones clínicas. Existe un pico de inicio en mujeres jóvenes entre a adolescencia tardía y temprano en los 40 's con una relación femenino: masculino e 9: 1. Ciertos grupos étnicos, tales como aquellos con ascendencia africana o as'ática, se encuentran en mayor riesgo de desarrollar esta condición, que puede lleg a ser mas grave que en la raza blanca. Este desorden es una enfermedad crónica que puede amenazar la vida cuando se afectan órganos mayores, pero mas a menudo Jesuita en enfermedad debilitante crónica. Factores tales como exposición a luz solar drogas pueden disparar este desorden, pero no se ha identificado alguna causa específic. 1.2.3, 4,5,6
~------------------------------------------~------------------ -- 3 Epidemiologia, se ha demostrado ~ a producción de auto anticuerpos años antes del desarrollo de características clínica de LEO y síndrome antifosfolipidos. La frecuencia de lupus se ha incrementado d bido al reconocimiento de formas leves de la enfermedad, se ha examinado la incidenci de este desorden en Rochester, MN, USA, Y se observó que más que triplicado de 1.5 por 100,000 en 1950-79 a 5.56 por 100,000 entre 1980-1992. Una revisión de 32 estudios ha resumido la incidencia y prevalencia de LEO, a pesar de una amplia variación I n la prevalencia de LEO a nivel mundial, la prevalencia mas alta se ha informado en Italia, España, Martinica, y población afrocaribeña de Reino Unido. 4, 5,6, La enfermedad es mas común e mujeres con ascendencia africana pero se piensa es rara en áfrica occidental, esto ugiere que los factores ambientales pueden contribuir al desarrollo de lupus en mujere cuyos ancestros migraron de esa región. Incidencia por 100,000 Prevalencia po año por 100,000 USA todas las razas.1 52.2 Blancos.4 7.4 Negros.5 19.5 España todas las razas r ~D 91 Blancos. 2 34.1 Reino Unido todas las.:.8 26.2 razas Blancos ~.O 20.5 Asiáticos 1 ~.O 47.8 Afro-caribeños 21.9 159.4 4
4 La patogénesis de LEO pennanec ~ sin esclarecer, sin embargo existe la noción de que apoptosis pudiera explicar c mo el sistema inmune puede reconocer predominantemente antígenos intracelulares. Auto antígenos son liberados por células tanto apoptoticas como necróticas. Una depuración defectuosa de células apoptoticas ha sido descrita en esta enfennedad y est~ s defectos pueden llevar a una absorción aberrante por macrófagos, que entonces p esentan los antígenos intracelulares previos a linfocitos T y B, estos a su vez maneja\ndo el proceso inmune. Se han examinado posibles defectos en la depuración de cuerpos apoptoticos, incluyendo deficiencias de complemento, defectos en dirección macr fagica, y presentación de estos antígenos al sistema inmune. 16, 19,20, El patrón de citocinas también puer e ser importante en la patogénesis de LEn Se ha prestado atención a la sobre-expresit n de la vía de interferon tipo 1 en pacientes. Se ha encontrado asociación entre un hr plotipo del factor común regulador 5 de interferon (lrf5), llevando a una expresió incrementada de múltiples isofonnas únicas de IRF5 como un factor de riesgo genétic importante para la enfennedad. Sefiales de traducción anonnales también pudieran ser importantes en su patogénesis, hay expresión disminuida del receptor de oélulas T cadena ~ y proteína cinasa e, disminución en fosforilacion de proteín s dependiente de proteína cinasa e, tras locación alterada de FNKB p65, Y producci n disminuida de IL-2. 19 La susceptibilidad genética se ha infonnado y varlos genes pudieran estar implicados. En particular, un intervalo en 1 brazo largo del cromosoma 1, lq23-24 se ha relacionado con LEO en varias poblaciones. Proteína e reactiva (pe R), complemento y proteína sérica amiloide on importantes en la depuración de restos celulares, el gen para per se ha mapea o en el cromosoma l. Se han examinado polimorfismos del locus de pentraxinas y s ha infonnado un fuerte desequilibrio entre genes de proteína sérica amiloide P y per, se infonnó que un alelo de per4 se asocia con el desarrollo de enfennedad y se asocio con producción de anticuerpos antinucleares. 4,5
5 Factores genéticos en lup s eritematoso generalizado Factor riesgo fr Población Riesgo femenino 3 10 Global Afro-americana sobre Raza 4 europea C4AQO-DR3-DQ2 3 Europea DR3 ~ 3 Europea DR2 1. ~ -4 Europea, Asia, afroamencano DQAI *0501 36 Europea C4AQO/C4AQO* * 1.' - 5 Europea, Asia, afro- I amencano C2QO/C2QO** -4.5 Europea FcyRlIA,R1311R131 u - 4 Afro-americano, europeo FcyRlIA,F176/F176** 2- ~.5 Europeo, coreanos IFN-5 1.6 Nórdicos PDCD-l 2.6 Europea PTPN22 1.5 4 Europea TYK2 l.~ Nórdico I Factores ambientales, de ellos la l z solar es la mas importante que puede exacerbar la enfermedad. Otros factores col~siderados son silica cristalina, así como la exposición a mercurio.
6 El virus de Epstein-Barr también se ha identificado como un factor etiológico posible en LEG, este virus puede residir le interactuar en linfocitos B, se ha informado una alta frecuencia de linfocitos S in~ectados con VES en pacientes con lupus comparado con controles, estas células infectadas fueron predominantemente linfocitos B de memoria, la paradoja permanece d$ido a que a pesar que 90% de la población adulta ha sido infectada por VES, la prevalencia de LEG permanece baja, lo que enfatiza la naturaleza multifactorial en la )atogénesis de esta enfermedad. Factores hormonales, LEG es u?a enfermedad que afecta mujeres en edad reproductiva y han existido informes ane~ 1 dóticos de lupus exacerbado por estrógeno s exógenos o incremento en el riesgo desarrollar la enfennedad. La terapia de remplazo hormonal se asociado con incre lento en el riesgo de desarrollo de LEG. 4,5 Factores asociados con el desarrollo de IU~ S eritematoso generalizado: Luz solar programada Drogas: se han asociado > 1 00 con \IUPUS inducido por drogas Virus Epstein Barr Anormalidades en apoptosis Señales de transducción anormal: r ceptores tipo toll (TLR) I Patrones de citocinas: firma de inte feron, disminución de Il-2 de linfocitos T Genes PCR y proteínas sérica amil ide P, receptores FcyR, muerte celular Exposición ocupacional: sílice, pes1cidas y mercurio 4,5 Características clínicas de lupus eritematoso generalizado pueden ser constitucionales o resultar de inflamación n varios sistemas orgánicos, incluyendo piel y membranas mucosas, articulaciones, riño~ es, cerebro, membranas serosas, pulmones, corazón y ocasionalmente tracto gastroir~testinal, manera solitaria o en combinación. estos pueden estar afectados de La 4fección de órganos vitales particularmente rifiones y sistema nervioso central, lleva a $ a significativa morbi-mortalidad.
7 CRITERIOS PARA LA C~ASIFICACION DE LUPUS ERITEMATOSq GENERALIZADO 1. Erupción malar: Eritema fijo, pla no o alto, sobre las eminencias malares, que no suele afectar los surcos m:lsogenianos. 2. Erupción discoide: Placas eritemalosas altas, con descamación queratósica adherente y tapones folículares; yuede haber cicatrices atróficas en las lesiones más antiguas. 3. Fotosensibilidad: Erupción cutánea a causa de una reacción insólita a la luz solar, referida por el paciente u observada por el médico. 4. Úlceras bucales: Ulceración nasof~ ríngea, por lo común indolora, observada por un médico. ~ 5. Artritis: Artritis no erosiva que af cta dos o más articulaciones periféricas, caracterizada por dolor a la palpa ión, tumefacción o derrame. 6. Serositis: Pleuritis o pericarditis d cumentada por electrocardiograma o frote o evidencia de derrame pericárdico. 7. Enfermedad renal: Proteinuria pe sistente mayor a O,Sg/día o 3+ o cilindros celulares. 8. Trastorno neurológico: Convulsio es o psicosis en ausencia de otra causa conocida. 9. Trastorno hematológico: Anemia ~ emolítica o leucopenia «4.000/mm3) o linfopenia: «l.s00/mm3) o tr0nlbocitopenia «100.000/mm3) en ausencia de fármacos que produz5an esta alteración. 10. Trastorno inmunológico: Anti-DN" anti-sm, y/o Anticuerpos antifosofolipídicos (AFL). 11. Anticuerpo antinuclear: Un título ~normal de ANA por inmunofluorescencia o análisis equivalente en cualquier omento y en ausencia de medicamentos relacionados con el síndrome de I pus de origen farmacológico. Cualquier combinación de 4 o más de los 1 criterios, bien documentado durante cualquier intervalo de la historia del paciente, hace el d agnósticos de LES (especificidad y sensibilidad son del 95% y 75%, respectivamente). 32,33 Las aberraciones inmunológicas llevan a ncremento en la producción de cantidades excesivas de anticuerpos, algunos de los cur les causan daño citotoxico, otros participan en la formación de complejos inmunes, llevr do a inflamación inmune. 1, 2, 3,4
-------------- 1 1 8 Frecuencia de manifest1ciones de lupus en series grandes (%) Europa GLADEL Manifestación Inicio En el tiempo Inicio En el tiempo 1 No. Pacientes 1000 1000 1214 1214 Constitucional 36 52 27 57 Artritis 69 84 67 93 Cutáneo 40 158 25 61 I Ulceras orales 11 24 11 42 Pleuresía 17 136 4 22 Pulmón 3 7 0.2 2 Pericarditis 7 17 3 17 Miocarditis 7 7 0.3 3 Raynaud 18 ~ 4 10 28 Tromboflebitis 4 14 1 6 Vasculitis 7 7 7? Renal 16 l39 5 52 Sd. Nefrotico 7? 1 7 Hiperazoemia 7 7 1 5 SNC 12 P 4 26 Cuerpos 7 7?? citoides Gastrointestinal 7,7 0.1 1.3 Pancreatitis? 1 7?? Linfadenopatia 7 2 5 15 Miositis 4 9 8 18 1.2 Auto anticuerpos en LEG prirnaria~ente tienen el objetivo de ácidos nucleicos, proteínas y complejos nucleoproteicos y a menudo son referidos como anticuerpos antinucleares (AAN). Auto anticuerpos t n LEO también se unen a antígenos de superficie celular que son expresados e, ciertos tipos celulares, así como varios componentes del plasma y extracelulares.
9 Presencia de auto anticuerpos en lqpus eritematoso generalizado DNAds 50-90% ++ Nefritis Lupica (NL) Cromatina 50-70 + NL,gravedad Nucleosomas 80> + Drogas I Ro(SS-A) 20-60 + Lupus Eritematoso La (SS-B) 15-40 + BCC Cutáneo Subagudo Sm 3-30 ++ RNP 10-30 + UIRNP 10 + EMTC P-ribosomal 10-20 ++ Lupus N europs iquiatrico Ku 10-40 + Sobre posición PCNA 1-10 ++ Cardiolipina 10-30 trombosis
10 Riesgo cardiovascular en los 5 años pasados ha habido un incremento en trabajos publicados evaluando la prevalencia y factores de riesgo para el desarrollo de aterosclerosis acelerada en pacientes on LEG. 3 estudios de casos y controles informaron que aterosclerosis se desarro ~la prematuramente. LEG por si mismo parece ser un factor de riesgo para el desarrollo de aterosclerosis, una teoría razonable sugiere que la actividad inflamatoria de la enfermedad en periodos prolongados de tiempo resulta en daño vascular y endotelial, que pone el escenario para el desarrollo de aterosclerosis. La contribución de sd. Antifosfo ~ ipidos permanece no esclarecida, también el papel de glucocorticoides parece ser relevl,ulte y a la vez controversial. Se ha demostrado que pacientes con LEG con un evento cardiovascular previo tienen un patrón distinto de factores de riesgo, incl yendo incremento en engrosamiento intimocarotideo, incremento en concentraciones de LDL oxidado, triglicéridos y lipoproteína (a), incremento en al-antitripsina y con entraciones de homocisteina así como HDL disminuido. 4,9,21,23,25,26 Funcion en10telial en lupus N Técnica Distrito EDV EIDV Comentarios vascular 62 FMD macro circulación \ Alterada Alterada Incremento intima-media relacionado con I 69 FMD macro Alterada Alterada EIDV reducido circulación EOV con AcL 61 FMD macro Alterada Normal EOV correlación edad y TA circulación I 36 FMD macro Alterada normal No correlación circulación, con ECV a 5 EDV: vasodilatación dependiente de endote lid, EIDV: vasodilatación independiente de endotelio FMD: Vasodilatación mediada por flujo. 3,36,37.38 aflos
11 El endotelio vascular es un elemt nto clave en la regulación de homeostasis vascular y su alteración es un precursor de enfennedad vascular. Recientemente se estudiaron 26 pa ientes con LEO y 21 controles pareados para edad y genero, se les realizo historia clínic ~, antropomorfometria, índice de actividad de LEO y se evaluó disfunción endotelial por medio de dilatación mediada por flujo (DMF) de arteria braquial, la presencia de aterosclerosis subclinica se evaluó por promedio de engrosamiento intima-media ~ MT) en ultrasonido carotideo. Los pacientes y controles tuvieron rpismo grado de IMT y prevalencia similar de placa carotidea, sin embargo los paciente con lupus tuvieron pero función endotelial que los controles. Esta diferencia pennaneqió después de ajustes para edad, tabaquismo, IMC, circunferencia cadera, colesterol touh, triglicéridos, HDL, apolipoproteina A 1 Y B 1 OO. Se encontró correlación significativa entre dilatación mediada por flujo e índice de actividad. 8 Inmunopatologia vascular, en LEO varios tipos de lesiones vasculares pueden ocurrir. La lesión mas común es por depó "ito de inmuno-complejos en las paredes de arterias pequefias y arteriolas, en alguno casos, los depósitos vasculares inmunes ocurren sin respuesta inflamatoria asoci da y solo pueden ser demostrados por inmunofluorescencia o microscopia electró ica La afección de SNC es una manifest~ción clínica bien conocida de pacientes con lupus y convulsiones y/o psicosis son criterf s de clasificación para LEO, la prevalencia de afección de SNC por LEO va del 20- ~0%, las variadas manifestaciones clínicas sugieren que diferentes, y no necesariamf nte mecanismos patogénicos alternativos pueden estar activos. Al respecto, se ha p~esto atención a eventos inflamatorios y no inflamatorios que afectan la integridad de laf ared vascular y favorecen la aparición de Vasculitis y/o vasculopatía en vasos cerebra es. 14,15,17,18 La respuesta auto inmune en LEO p ede afectar las células endoteliales (CE) a través de varios mecanismos y diferentes mediadores 1) activaciónldafio endotelial puede ser mediado por inmuno-complejos que fijan C 1 q a través de la afección del receptor de Clq expresado en membrana \endotelial, mas aun CSa pueden inducir liberacion de heparan-sulfato de membranas de CE promoviendo un estado de actividad pro-coagulante; y el complejo ataque de me~brana (MAC) puede mediar secreción de vwf y expresión de factor tisular.
I - 12 2) anticuerpos circulantes contra moléculas constitutiva~ o adheridas a células endoteliales han sido detectados en suero de pacientes con LEG y han mostrado ser capaces de inducir activación endotelial, 3) la interacción incrementada de CD40 y su ligando CD40L informados en IlWuS pueden estar implicados. Citocinas proinflamatorias y factores de crecimiento se retados por células adyacentes o por CE activadas pueden actuar en el endotelio or si mismas de una manera paracrina o autocrina incrementando la activación celula. Las células endoteliales micro vas ulares cerebrales humanas (HBCE) tienen características funcionales y morfológica distintas comparadas con CE de otros distritos anatómicos. 13 La mortalidad en LEG muestra una distribución bimodal, mientras enfermedad infamatoria activa, infección y falla renal on por mucho la mortalidad temprana, el segundo pico de mortalidad ocurre como ~esultado de infarto agudo de miocardio y eventos cerebro vasculares. Los pacientes con LEG con edades entre 35 y 44 años tienen un incremento de 50 veces en la ta a de infarto de miocardio comparado con población control pareada. Los factores de riesgo tradicionales no pueden explicar la prevalencia incrementada de enfermedad ate, osclerótica en pacientes con LEG. La lesión vascular endotelial ampli mente relacionada como un importante y evento temprano en aterosclerosis. La fun ión endotelial puede ser evaluada con una técnica bien validada no invasiva usando Itrasonido para estudiar la reactividad de arteria braquial para stress, se ha demostrad1o que pacientes con LEG tienen disfunción endotelial, además la actividad endotelial ~ a correlacionado de manera negativa con engrosamiento intima-media carotidea. 9
3 Trombomodtu lina (TM), un receptor endotelial para trombina de alta a~ nid a d, activa el sistema de proteína y ejerce su efecto anticoagulante. TM soluble puede ser medido en la circulación donde e relación como marcador de lesión endotelial. Molécula de adhesión vascular celular (VCAM-l ) es otro receptor endotelial e presado en endotelio activado. u tarea primaria es reclutar monocitos y linfocit s, jugadores clave en todas las fases de aterogenesis. Cuando el endotelio esta activado, sycam-l se libera a la circulación. Esto y la dilatación mediada por flujo, una medida no\ invasiva de función endotelial, este método se valida en la habilidad del endotelio sano de generar y liberar oxido nítrico (ON), un potente vasodilatador, en respuesta a hiper mia reactiva, se ha sugerido que no 0 10 precede a las manifestaciones clínicas aterosclerosis. 11 e afección cardiovascular sino también Más allá de sus propiedades vasodil tadoras ON mantiene la pared va cular en un estado quiescente inhibiendo la inflama ión, proliferación celular, aterosclerosis y trombosis. En condiciones patológicas, la disponibilidad de ON esta reducida, el endotelio produce como mecanismo COI pensatorio EDHF (endothelium derived hiperpolarazing factor), cuyo efecto vasodil tador es mediado por hiperpolarizacion de células de músculos liso vascular. La reducc ón en ON interfiere con la movi lización de células progenitoras endoteliales circul ntes, un mecanismo altemati o para mantenimiento y reparación del endotelio.
T ~ 4 JUSTIFICACION Se han descrito cambios en dilataci(m mediada por flujo después de tratamiento (omega 3, estatinas, IECAS), sin embargo ~ o existe una clara correlación con variables clínicas y serológicas. 23.24.25,26 Recientemente se ha descrito la util~zación por Doppler transcraneal de señales microembolicas (MES) de frecuencia y ~valuar su asociación con infarto cerebral, disfunción neurológica y bioquímica, en n grupo no seleccionado de pacientes con LEG. Se incluyeron 55 pacientes, se detec ó MES en 5 (9%) e infartos cerebrales en 9 (18%). Se encontró una asociación signi cativa entre MES e infartos cerebrales y considerablemente mas déficits neurológico en pacientes MES +. 10 Posterior a este estudio aparece un del grupo de neurología del INNCMSZ donde detenninan prevalencia de MES y v ocidades de flujo por Doppler transcraneal en 15 pacientes con afección neuropsiquia ica por LEG y 30 pacientes con lupus sin afección neuropsiquiatrica, no se encontró iferencia en MES en ambos grupos (13%), sin embargo en el grupo con actividad europsiquiatrica un promedio mayor de velocidades de flujo promedio en 67 vs 17O/ Y concluyen que esto pudiera traducirse en un marcador de vasculopatía cerebral difusa guda. 12 Salvo este estudio previamente me cionado no se tiene mayor conocimiento sobre la utilidad de medición de velocida es de flujo por Doppler transcraneal en pacientes con LEG tanto en México como enlel extranjero. Ultrasonografia por Doppler transcra eal es la única modalidad de neuroimagen en tiempo real, evalúa características de ~UjO sanguíneo en vasos intracerebrales, adiciona información fisiológica a la imag n estructural, con las ventajas de ser un método no invasivo y de fácil disponibilida y sin ningún evento adverso relacionado. 27,28
5 OBJETIVOS: 1) Determinar velocidades de flujo s ~nguíneo cerebral medidas por ultrasonido Doppler en pacientes con LEG y co~parar estas mediciones con personas sanas, Así como determinar la utilidad de ~stas mediciones en pacientes con LEG 2) Correlacionar las velocidades de flujo medidas por Doppler con datos de actividad de enfermedad ( LEG) MATERIALES y MÉTODOS 1) Tipo de Estudio: Prospectivo, longitudinal, comparativo. 2) Lugar de Realización Hospital Central "Dr. Ignacio Morones Prie~ " Departamento de Reumatología y Medicin Interna del Hospital Central Dr. Ignacio Morones Prieto, San Luis Potosí. 3) Universo de Estudio Pacientes con diagnostico de lupus eritematbso generalizado de acuerdo a criterios de clasificación del Colegio Americano de Reumatología (ACR) y que estén bajo seguimiento en consulta externa de Reumato ogía 4) Criterios de Selección de la Muestra Criterios de inclusión. Adultos mayores de 18 años Diagnostico de LEG Criterios de exclusión. \ No aceptar participar en el estudio Pacientes con historia de y/o tabaquisk o activo Cumplir criterios de clasificación para otra enfermedad del tejido conectivo Procesos infecciosos graves Anemia moderada-grave Hipertensión arterial sistémica descontrolada Pacientes con desequilibrio acido-bas y/o electrolítico Afección neurológica atribuible a cau$a diferente de su enfermedad de base
T 5) Criterios de eliminación. Ninguno 6) Variables a Medir. Velocidad pico sistólica Velocidad pico diastólica Velocidad media Índice de pulsatilidad Índice de resistencia MEX-SLEDAI I I 1 METODOLOGIA Los participantes serán aquello q I e cuenten con el diagnostico de lupus eritematoso generalizado de acuerdo a crite ios de clasificación del colegio americano de reumatología ACR (1997) y con seguimi ~ nto por nuestra unidad. A cada paciente se le realizara eva~uación como se lleva a cabo de manera rutinaria y que incluye: datos clínicos relacionados con actividad de enfermedad medido por escala MEX-SLEDAl, además de evaluación de exámenes de laboratorio rutinarios que íncluyen: biometría hematica (BH), veiocidad de sedimentación globular (YSG), proteína C reactiva (PCR), pruebas de funcionamiento hepático, examen general de orma. De acuerdo a evaluación se hará la respectiva modificación de tratamiento a criterio del medico Reumatólogo a cargo del paciente. A todos estos pacientes se les realizara ultrasonido Doppler transcraneal por medio de ventana transtemporal en arteria cerebral media de manera bilateral, en el departamento de Reumatología dentro del espacio específicamente diseñado para realizar estudios de ultrasonido, por medio de equipo portátil con sonda de 2 MHz, el estudio se realiza manteniendo al paciente en posición adecuada (cama a 30 y cabeza en posición central) con el fm de mantener estabilidad hemodinámica cerebral y facilitar el acceso del transductor a la ventana ósea en la que se realiza el estudio.
- ------------------ 17 El acceso a las estructuras vasculares del polígono de Willis realiza a través de las denominadas ventanas acústicas, que son las zonas del cráneo donde el grosor del hueso es menor y por tanto dejan penetrar con mayor claridad a las ondas sónicas, la ventana preferida para a. cerebral media es la transtemporal. La cual será realizada e interpretada por el neurólogo endovascular certificado haciendo énfasis en los siguientes parámetros: a) Velocidad pico sistólica b) Velocidad pico diastólica c) Velocidad media (normal 60 +-12 cmlseg) d) Índice de pulsatilidad (VS-VDNM) e) Índice de resistencia (VS-VDNS) Estas mismas mediciones se realizaron a 20 personas sanas pareadas para edad y genero con los pacientes y sin presencia de comorbilidades. ANALISIS EST ADISTICO Para el análisis estadístico se realizó: Medidas de tendencia central Prueba de significación por U de Mann - Whitney Correlación por rangos de Spearman RESULTADOS Al fmalizar incluimos 20 pacientes con diagnóstico de LEG de acuerdo a criterios del colegio americano de Reumato ~ogía (ACR), con promedio de edad 31.4 años (19 a 48), 18 pacientes del género ferenino (94.4%), tiempo de evolución de enfermedad promedio de 51.3 meses, datos ~e afección neuropsiquiátrica presentes en 8 pacientes (42%), 4 de ellos al momento del estudio y 4 de ellos por historia clínica pero sin afección aparente actual, pro~edio ~x- SLEDAl 6 puntos (2-14) Cuatro pacientes hospitalizados al momentol del estudio
~ ------~ 18 LEO Controles P FemeninolMasculino 18/2 18/2 Promedio Edad 31.4 31.4 Promedio Tiempo de evolución 51.3 m ~ ses Afección neuropsiquiatrica 4 Afección neuropsiqtrica por HC 4 Promedio MEX-SLEDAI 6(2-14) Promedio VPS 96.57 omlseg 83.57 0.0166 Promedio VPD 47.05 39.8 0.0308 Promedio VM 63.46 54.35 0.0207 Promedio IP 0.79 0.81 0.8765 Promedio IR 0.51 0.51 0.9348 Sd. Antifosfolipidos seco 3 Fumadores O O HT A descontrol O Sd. Anémico O Infecciones graves O Tratamiento: CLQ 18 E statinas 16 AAS 13 MTX 14 OC 17 MMF 3 leca 16 Omega 3 O Tabla 1 características de pacientes c n LEO y controles
---------- - -- 19 Hallazgos por D±pPler transcraneal VPS VPD VM IP IR Pacientes 96.57 47.05 63.46 0.79 0.51 Controles 83.57 39.8 54.35 0.81 0.51 P 0.0166 0.0308 0.0207 0.8765 0.9348 VPS VELOCIDAD PICO SISTOLlCA VD VELOCIDAD DIASTOLlCA VM VELOCIDAD MEDIA ~ IP INDICE DE PULSATILlDAD (VS-VDN ) IR INDICE DE RESISTENCIA (VS-VDN ) Coeficiente de correlación entre S EDAI Y velocidades de flujo MEX-SLEDAI r-= P= (lc<; 5%) VPS 0.4 77 P=0.0015 (lc 95%, 0.2 )22-0.7101) VPD 0.6 39 P<O.OOOI (IC 95%,0.3 r 16-0.7904) VM 0.5 95 P<O.OOOI (IC 95%,0.3237-0.7691)
20 DISCUSION y CONCLUSIONES De acuerdo a los hallazgos en ~ ste estudio es evidente la diferencia de velocidades de flujo sanguíneo cerebral entre pacientes con lupus y personas sanas, esto nos habla de la presencia de vasculopatía y ~ as allá encontramos correlación lineal con datos de actividad, estos hallazgos fueron aun mas pronunciados en pacientes con afección neuropsiquiatrica aguda, es muy probable que la afección encontrada en este estudio sea de utilidad a futuro tanto tener implicaciones terapéuticas, como pronosticas debido al seguimiento que se pudiera proporcionar con este estudio, además se podría evaluar por este medio la respuesta de actil ación endotelial como por ejemplo con el uso de estatinas, inhibidores de enzima convertidora de angiontensina, omega 3, entre otros fármacos. Los resultados de este estudio indi an claramente que los pacientes con LEO tienen anormalidades en función endotelibl, de acuerdo esto con estudios previos realizados pero ninguno por medio de D ppler transcraneal, la causa o causas aun permanecen desconocidas, una teoría es la e proceso inflamatorio crónico que lleva a esta disfunción y esta a su vez a ateroscleros s. Esta bien reconocido que el riesgo (le enfermedad cardiovascular se encuentra significativamente incrementado en pacient s con lupus eritematoso generalizado y que esto no puede ser explicado por factores de esgo tradicionales. En paralelo, la hipótesis que aterosclerosis es una enfermedad flamatoria que es iniciada por cambios endoteliales ha ganado apoyo. La activación/daño de CE cerebr les pudiera estar relacionado con tanto a isquemia secundaria al fenotipo trombofilicp consecuente a activación o a la liberacion de factores solubles (ej citocinas pro-inflam, torias) que pueden mediar daño neuronal. La unión de auto anticuerpos a af ígenos de células endoteliales cerebrales diferentes a los reconocidos por antifos olipidos, pueden terminar en alteración endotelial que eventualmente es responsal~le de un proceso vasculitico y eventos trombofilicos no relacionados a antifosfolipitlos. Nuestro resultados apoyan la existencia de disfunción endotelial en pacientes con LEG, se encontró una fuerte correlación estadísticamente significativa entre disfunción endotelial y actividad de enferme ~ ad