Estratègia de maneig i tractament de l'hepatitis C: Pacients amb genotipus 1 Dra. Sabela Lens S.Hepatologia Hospital Clínic
Agenda Breve Historia del tratamiento de pacientes con G1 Agentes antivirales directos (AADs) aprobados en G1 Combinaciones basadas en Interferón Combinaciones libres de Interferón (y ribavirina) Tratamiento G1 a partir del 215 Terapia de rescate tras fallos a AADs Conclusiones
Evolución de la eficacia del tratamiento antiviral en G1 RBV Peg-IFN 21 Telaprevir Boceprevir 212 75 SIM SOF DCL 214-9 Combinación DAAS 215 >9-95 6 IFN estandar 1998 55 4 1991 34 42 39 2 16 6 IFN 24 s IFN 48 s IFN/RBV 24 s IFN/RBV 48 s Peg-IFN 48 s Peg-IFN/ RBV 48 s IPS + Peg-IFN/ RBV 24-48 s AAD + Peg-IFN/ RBV 24 s AAD/ IFN free 12 s Adapted from the US Food and Drug Administration, Antiviral Drugs Advisory Committee Meeting, April 27-28, 211, Silver Spring, MD.
AADs aprobados en G1 (Mayo 215) Familia Nombre Presentación Posología Inhibidor NS3 Simeprevir 15 mg 1comp/día Inhibidor NS5B Sofosbuvir 4 mg 1comp/día Dasabuvir 25mg 1comp/12h Inhibidor NS5A Daclatasvir 6mg 1comp/día Combinación NS3A/NS5A Sofosbuvir/Ledipasvir 4/9mg 1comp/día Paritaprevir/r/Ombitasvir 75/5/12.5mg 2comp/día
Combinaciones basadas en Interferón y Ribavirina (PR): Simeprevir+PR Sofosbuvir+PR DATOS EN GENOTIPO-1
Simeprevir+ PR 24-48s Pacientes naïve y recaedores F F4 SMV + PR PR Pacientes parciales y nulos F F4 SMV + PR PR Weeks 4 12 24 48 Stopping rules ARN VHC 25 IU/mL, interrumpir SMV + PR ARN VHC detectable, interrumpir PR La duración total del tratamiento con OLYSIO + PR en pacientes naive y recaedores VHC G1 es SIEMPRE de 24 semanas, independientemente del estadio de fibrosis 1 Excepción: naive y relapser con cirrosis coinfectados VHC/VIH 48 semanas 1. Ficha Técnica de OLYSIO http://www.ema.europa.eu
Simeprevir+ PR 24-48s 85% 75% 79% 65% No recomendado RVS12 (%) 6 4 53% 2 G1a G1b Naive Relapser Partial Null Mutación QK 1a confiere menor sensibilidad al SMV Jacobson et al. Lancet 214 Forns et al. Gastroenterology 214 Zeuzem et al. Gastroenterology 214 Reddy et al. Lancet Infect Dis 215
Sofosbuvir+ PR 12s Estudio NEUTRINO: Pacientes Naïve, 12 semanas 9% 92% 82% 96% 92% % RVS12 (%) 6 4 2 327 225 66 28 66 54 Total G1a G1b G4 F-2 Cirrosis Lawitz et al. N Engl J Med 213 EASL guidelines 214
SOF+PR G1 Estudio TARGET: cohorte práctica real, pretratados, 12 semanas SOF + PR N=29 SVR 4 valorable N=164 SVR 4 14 (85%) BKT Recaida 21 (13%) No respuesta 2 (1.2%) Perdidos 1 (,6%) No cirrosis: 114/127 (9%) Cirrosis: 26/37 (7%) Jensen et al. AASLD 214
Combinaciones libres de Interferón: -Sofosbuvir+Simeprevir -Sofosbuvir+Daclatasvir -Sofosbuvir+Ledipasvir -Paritaprevir/r/Ombitasvir+Dasabuvir DATOS EN GENOTIPO-1
Sofosbuvir+Simeprevir Estudio COSMOS: SOF+SMV 12-24 semanas con o sin ribavirina Cohort 1: F-2 Null Responders 96 93 93 79 Cohort 2: F3/4 Null Responders/Naive 93 93 93 SVR12 (%) 6 4 2 n/n = 26/27 S+S+R 13/14 S+S 19/24 S+S+R 14/15 S+S 25/27 S+S+R 13/14 S+S 28/3 S+S+R 16/16 S+S 12 Wks 24 Wks 12 Wks 24 Wks No influencia fibrosis, respuesta previa, QK, duración ni adición RBV Lawitz et al. Lancet 214
Sofosbuvir+Simeprevir HCV-TARGET: Prospective Observational Cohort Study: Adjusted SVR4 in GT1 HCV Pts [1] TRIO: Prospective Observational Cohort Study: SVR12 in Tx-Naive GT1 HCV Pts [2] SOF + SMV SOF + SMV + RBV 86 87 89 87 85 86 GT1 GT1a GT1b 92 83 SVR4 (%) 6 4 SVR12 (%) 6 4 2 2 All Pts En pacientes con fallo TVR/BOC: 85% (17/2) no CH 79% (27/34) CH Tx-Naive Pts Tx-Exp d Pts Jenssen et al. AASLD 214 n = 132 85 36 SMV + SOF RBV Dietrich et al. AASLD 214
Sofosbuvir + Daclatasvir: 211 pacientes sin cirrosis, G1-3, TN o G1 con fallo a IP, 12-24 sem, +/-RBV 95% % 98% % % 95% RVS12 (%) 6 4 12 w RIB 24 w RIB 12 w NoRIB 24w NoRIB 2 41 14 41 15 21 2 Naïve Fallos a IP CH child A naïve y pretratados: 9% SVR (11/12) tras 12s SOF+DCV+RBV (ALLY-1) Sulkowsky et al. NEJM 214
Sofosbuvir + Ledipasvir SOFOSBUVIR + LEDIPASVIR ± RBV: G1 sin cirrosis Naïve (ION-1) Treatment-experienced (ION-2) 97 99 99 98 96 99 94 99 6 4 RIB No RIB 6 4 RIB No RIB 2 217 214 217 217 12 w 24 w 16%CH 2 111 19 111 19 12 w 24 w 2%CH Afdhal et al, NEJM 214
Sofosbuvir + Ledipasvir SOFOSBUVIR + LEDIPASVIR ± RBV 8-12 semanas: G1 naive sin cirrosis (ION-3) 94% 93% 95% SVR12 (%) 6 4 2 217 214 217215217 216 26 111 111 19 19 SOF/LDV 8s SOF/LDV +RBV 8s SOF/LDV 12s Treatment may be shortened to 8 weeks in treatment-naïve patients without cirrhosis if their baseline HCV RNA level is below 6 million (6.8 Log) IU/ml. EASL guidelines 215 Kowdley et al. NEJM 214
Paritaprevir/r/Ombitasvir + Dasabuvir PTV/r/OBV + DSV + RBV 12 semanas G1 sin cirrosis SAPPHIRE I: Naive Pts [1] SAPPHIRE II: P/R Failures (49% Nulls) [2] 96 95 98 96 96 97 SVR12 (%) 6 4 SVR12 (%) 6 4 2 n/n = 455/ 473 All 37/ 322 GT1a 148/ 151 GT1b 2 n/n = 286/ 297 All 166/ 173 GT1a 119/ 123 GT1b Feld et al. NEJM 214 Zeuzem et al. NEJM 214
Paritaprevir/r/Ombitasvir + Dasabuvir PEARL: 3D con o sin RBV 12s SVR12 según subgenotipo Pacientes infectados por G1b 3D. Pacientes infectados por G1a 3D + RBV. Vierling et al. AASLD 214
Paritaprevir/r/Ombitasvir + Dasabuvir PTV/r/OBV + DSV + RBV 12-24 semanas 381 G1 con cirrosis 94.2% 98.5% 88.6% % SVR 12% 6 4 G1a G1b 2 12 semanas 24 semanas Pacientes infectados por G1b y cirrosis 3D+RBV 12s Pacientes infectados por G1a 3D + RBV 24 s Poordad F et al, TURQUOISE-II, NEJM, 214
Tratamiento del G1 a partir del 215 DATOS EN GENOTIPO-1
Grazoprevir + Elbasvir Estudio C-EDGE: GZV+EBV 12s pacientes naive G1,4,6 (n=316, 25%CH) 95% 92% 99% % % SVR12 (%) 6 4 2 299/316 144/157 129/131 18/18 8/1 Todos 1a 1b 4 6 Zeuzem et al, Ann Internal Medicine 215 online
Grazoprevir + Elbasvir Estudio C-EDGE: GZV/EBV con o sin RBV 12-16s pacientes pretratados G1,4 (n=42, 35%CH) 92% 94% 92% 97% SVR12 (%) 6 4 2 97/15 98/14 97/15 13/16 12s 12s con RBV 16s 16s con RBV Kwo et al, EASL 215
Grazoprevir+ Elbasvir+ Sofosbuvir Estudio C-SWIFT pacientes naive G1 o 3, CH o no CH n=31 n=3 n=2 n=21 No-CH CH Genotipo 1 N=12 n=15 n=14 n=12 No-CH CH Genotipo 3 N=41 D1 s4 s6 s8 s12 SVR12 Poordad et al. EASL 215
C-SWIFT Genotipo 1 Genotipo 3 94% 87% 93% % 91% % SVR12 (%) 6 4 33% 2 4s 6s 6s 8s 8s 12s 12s No CH No CH CH CH Poordad et al. EASL 215
Terapias de rescate tras fallos a AADs DATOS EN GENOTIPO-1
Fallos a inhibidores de proteasa ION-2: SOF/LDV con o sin RBV 12s para fallos a triple terapia (TVR, BOC) n=231 12 semanas 24 semanas 93% 94% 96% 97% % 98% 98% % SVR12 (%) 6 4 Fracaso PR Fracaso triple 2 n/n = 4/ 43 62/ 66 SOF/LDV 45/ 47 62/ 64 SOF/LDV + RBV 58/ 58 49/ 5 SOF/LDV 58/ 59 51/ 51 SOF/LDV + RBV Estudio SIRIUS CH con fallo TVR/BOC: 96% (74/77) 12s con RBV 97% (75/77) 24s Afdhal N, et al. NEJM. 214.
Fallos a inhibidores de proteasa Grazoprevir+ Elbasvir+ RBV 12s para fallos a triple terapia (TVR, BOC, SIM, FDV), 34%CH 96% 95% % SVR12 (%) 6 4 2 76/79 63/66 13/13 Todos Fracaso Virológico Fracaso No virológico Forns et al, J Hepatol 215,online
Conclusiones en G1 Opciones en pacientes G1 sin cirrosis naive o pre-tratados con PR : SOF/LDV 12s (8s naive sin cirrosis y carga viral baja) PTV/r/O+D 12s (+RBV si G1a) SOF+SMV 12s SOF+DCV 12s Opciones en pacientes G1 con cirrosis naive o pre-tratados con PR : SOF/LDV +RBV 12s o SOF/LDV 24s PTV/r/O+D +RBV 12s (24s si G1a) SOF+SMV +RBV 12s SOF+DCV+RBV 12s Opciones en pacientes G1 con fallo a IPs: Régimen basado en SOF SOF/LDV+RBV 12s SOF+DCV 24s (SOF+DCV+RBV 12s) SOF+SMV+ RBV 12s
GRACIAS
Variantes resistentes (RAVs) Tratamiento Presión farmacológica insuficiente Selección PRESIÓN FARMACOLÓGICA INSUFICIENTE virus wild type Carga viral Virus con polimorfismos basales Tiempo
Variantes resistentes (RAVs) CARACTERISTICA INHIBIDORES DE LA PROTEASA NS3 (-previr) INHIBIDORES DE LA POLIMERASA NS5B (-buvir) 2ªG Nucleósidos No-nucleósidos INHIBIDORES DE NS5A (-asvir) Potencia antiviral Variable entre genotipos Todos los genotipos Variable entre genotipos Múltiples genotipos Barrera genética Baja Alta Muy baja Baja Variantes Resistentes Poco duraderas No conclusiones claras Duraderas Muy duraderas Interacciones farmacológicas Alta Baja Baja Baja
Sofosbuvir + Ledipasvir Análisis integrado estudios fase 2/3: 513 pacientes GT 1, cirrosis compensada SOF/LDV NAÏVE SOF/LDV+RBV SVR12 GLOBAL 96% TRATAMIENTO PREVIO 12 96 98 92 9 96 98 SVR 12 (%) 6 4 2 12 semanas 24 semanas 12 semanas 24 semanas Bourliere et al. AASLD 214
Fallos a NS5B/NS5A Estudio RAVs NS5A en pacientes con cirrosis y tratamiento con SOF/LDV (n=513) 88% 95% 94% 97% 85% % % % SVR12 (%) 6 4 RAVs No RAVs 2 23/26 88/91 32/34 164/ 169 17/2 113/ 113 14/14 44/44 SOF/LDV 12s SOF/LDV +RBV 12s SOF/LDV 24s SOF/LDV +RBV 24s Sarrazin et al. EASL 215
Fallos a NS5B/NS5A Retratamiento con SOF/LDV 24 sem en fracasos previos a SOF/LDV 8-12 sem % SVR12 (%) 6 4 71% 68% 74% % 46% 6% 2 29/41 15/22 14/19 24/3 5/11 11/11 18/3 Todos No CH vs CH 8s vs 12 s No RAVS vs SI (NS5A) * BKT s16 Todos los pacientes sin RAVs recibieron 8s de tratamiento Lawitz et al. EASL 215
OPTIMIST-1 Simeprevir+ Sofosbuvir en pacientes G1 no CH, naive o pre-tratados (n=31) 92 (82.7;) 97 (91.2;) 93 (83.5;) (98.8;) 96 (89.1;) 96 (9.7;) SVR12 (%) 36/39 38/39 38/41 43/43 46/48 54/56 GT1b SMV+SOF 12 semanas CC SMV+SOF 8 semanas ARN-VHC basal <4 IU/mL Kwo et al. EASL 215