Manejo de la infección por el GT1 del VHC en la era libre de Interferón. Inmaculada Fernández Vázquez Servicio de Aparato Digestivo

Transcripción

1 Manejo de la infección por el GT1 del VHC en la era libre de Interferón Inmaculada Fernández Vázquez Servicio de Aparato Digestivo

2 Historia natural de la Hepatitis C Curación 22-30% Hepatocarcinoma 1-4%/año Exitus Hígado sano Infección aguda Hepatitis Crónica 60-85% Cirrosis Hepática 20% Fibrosis F0 F1 F2 F3 F4 Manifestaciones extrahepáticas : crioglobulinemia, GNMP, linfoma.. Descompensación 4%/año Trasplante hepático años Constituye la primera causa de cirrosis descompensada, carcinoma hepatocelular, trasplante hepático y muerte por causa hepática Vivian and Saab, Clinical Gastroenterol and Hepatol 2011

3 Virus hepatitis C-Epidemiología millones infectados Prevalencia en Europa 3% En España 2,5 % ( personas) Mühlberger et al. BMC Public Health 2009 Vivian and Saab. Clinical Gastroenterol and Hepatol 2011 WHO. Wkly Epidemiol Rec. 2000

4 Hepatitis C en España Distribución de genotipos 2,7% G2 12,3% G3 7,4% G4 0,4% G5 76,6% G1 Distribución del estadio de fibrosis (n=726) F3-F4 (43,3%) F0 F1 F2 F3 F4 27% 16% 10% 24% 23% Buti M, et al. Gastroenterol Hepatol 2013

5 La RVS mejora el pronóstico de los pacientes con fibrosis avanzada por VHC Van der Meer A, et al, JAMA 2012

6 RVS (%) Tratamientos para la hepatitis C genotipo 1 con interferón % % 50 55% % 15 20% IFN 24 sem IFN 48 sem IFN + RBV Peg-IFN + RBV BOC/TVR + PR+RBV Poordad F et al. N Engl J Med 2011 Bacon BR et al. N Engl J Med 2011 Jacobson IM, et al. N Engl J Med 2011 Sherman KE, et al. New Engl J Med 2011 Zeuzem S, et al. New Engl J Med 2011.

7 Eficacia limitada de la triple terapia antiviral en algunos grupos de pacientes SVR (%) [1,2] [3,4] [3,4] [3,4] [1,2] [1,5] [6] * 0 Relapser Naive White/ Nonblack Naive Cirrhotic Naive Black Partial Responder Null Cirrhotic Responder Null Responder Zeuzem S, et al. N Engl J Med 2011 Bacon BR, et al. N Engl J Med 2011 Jacobson IM, et al. N Engl J Med Poordad F, et al. N Engl J Med 2011 Bronowicki J, et al. EASL ABS 11 Zeuzem S, et al. EASL ABS 5 *Pooled TVR arms of REALIZE trial.

8 Hepatitis C De un año a tres meses y sin efectos secundarios Las nuevas moléculas acortan los tiempos de tratamiento y reducen los efectos adversos Actualizado: 27/12/ :12 horas

9 Genoma del VHC, productos protéicos e inhibidores asvir previr buvir ER Feeney and RT Chung. BMJ 2014

10 Fármacos disponibles en España Autorizaciones Sofosbuvir Ledipasvir Harvoni Telaprevir Boceprevir Sofosbuvir Sovaldi Simeprevir Olysio Daclatasvir Daklinza Paritaprevir Ombitasvir Viekirax Dasabuvir Exviera Enero 2012 Julio 2014 Abril 2015 F3, F4 Circunstancias especiales Comité Hepatitis F4 avanzado En lista de Tx Tx mala evolución Plan Nacional F2, F3, F4 Pacientes Tx Circunstancias especiales

11 ESTRATEGIA TERAPÉUTICA PARA LA HEPATITIS CRÓNICA CAUSADA POR EL VIRUS DE LA HEPATITIS C EN EL SISTEMA NACIONAL DE SALUD Recomendaciones generales y pautas actuales de tratamiento Septiembre 2015 Paciente con fibrosis hepática significativa (rigidez hepática >7 kpa o BH F2-F4) Paciente en lista de espera de trasplante hepático o no hepático Paciente trasplantado hepático o no hepático Paciente que no ha respondido a triple terapia con inhibidores de proteasa de primera generación Paciente con fibrosis nula o leve (FO-F1): a. Paciente con manifestaciones extrahepáticas clínicamente relevantes: - Crioglobulinemia mixta con manifestaciones clínicas - Afectación renal - Linfoma no Hodking - Porfiria cutánea tarda - Liquen plano extenso - Diabetes Mellitus b. Mujer menor de 40 años con deseo de embarazo c. Paciente con riesgo elevado de transmisión de infección: - Personal sanitario en contacto directo con pacientes - Usuarios de drogas por vía parenteral - Varones con actividades sexuales de riesgo Pacientes con historia de hepatocarcinoma inactivo

12 Opciones libres de interferón en pacientes con GT Sofosbuvir + Simeprevir Sofosbuvir + Daclatasvir Sofosbuvir + Ledipasvir RBV (12-24 sem) RBV (12-24 sem) RBV (8-24 sem) Paritaprevir/R + Ombitasvir + Dasabuvir RBV (12-24 sem)

13 Lawitz et al. Lancet 2014 Sofosbuvir + simeprevir RBV en pacientes con GT1 Estudio COSMOS RVS 12

14 RVS 4 (%) Sofosbuvir + Simeprevir ± RBV en la vida real Estudio HCV-TARGET - pacientes con GT1 Jensen et al. AASLD 2014, ABS 45

15 Daclatasvir + Sofosbuvir ± RBV Pacientes naïve con genotipo pacientes. Cirrosis <20% Sem. N=41 N=41 N=14 N=14 N=15 DCV + SOF + RBV DCV +SOF SOF 7 días y DCV + SOF DCV + SOF DCV +SOF + RBV RVS12 : 95%* RVS12 : 100% RVS12 : 100% RVS12 : 100% RVS12 : 100% EAs más comunes: fatiga (29%-50%); náuseas (16-32%); cefalea (16-38%). No retiradas del tratamiento por EAs relacionados con los fármacos *: 1 relapse por probable reinfección Sulkowski et al. New Engl J Med 2014

16 Daclatasvir + Sofosbuvir RBV Pacientes con fracaso a PR+BOC o PR+TVR GT 1a 80% F4 23% N = 21 N = 20 SOF + DCV SOF + DCV + RBV 0 24 semanas Sulkowski et al. New Engl J Med 2014

17 SVR12 (%) Sofosbuvir + Ledipasvir ± RBV Pacientes naïve y con fracaso a PR o PR+IP 1ª generación ION-1 ION-2 ION n/n = 0 211/ 212 S/L 211/ 217 S/L+R 212/ 217 S/L 215/ 217 S/L+R 102/ 109 S/L 107/ 111 S/L+R 108/ 109 S/L 110/ 111 S/L+R 202/ / / 216 S/L S/L+R S/L 12 Wks [1] 24 Wks [1] 12 Wks [2] 24 Wks [2] 8 Wks [3] 12 Wks [3] Pac. naive Pac. Pretratados (PR y PR+IP) 8 semanas adecuado para pacientes no cirróticos naïve. RBV no aporta eficacia (ION-3) No se observaron resistencias a SOF; la mayoría de los fracasos mostraron resistencia a LDV Afdhal N, et al. N Engl J Med 2014 Afdhal N, et al. N Engl J Med 2014 Kowdley KV, et al. N Engl J Med 2014

18 Sofosbuvir + Ledipasvir ± RBV Pacientes fracaso a PR+IP cirróticos - SIRIOUS Fracasos a IP + cirrosis Brouliere M et al. Lancet Infect Dis 2015

19 RVS12, % de pacientes Paritaprevir/R + Ombitasvir + Dasabuvir Estudios SAPPHIRE I y II; PEARL II y III RBV - GT1b sin cirrosis ,3 98,9 98,5 98,1 95, Overall Naïve* Recidiva Respuesta parcial Respuesta nula Previamente tratados con PegIFN/RBV Feld J, et al. N Engl J Med 2014 Zeuzem P, et al. N Engl J Med 2014 Ferenci P, et al. N Engl J Med 2014

20 RVS12, % de pacientes Paritaprevir/R + Ombitasvir + Dasabuvir Estudios SAPPHIRE I y II; PEARL IV RBV - GT1a sin cirrosis p=0.004 p= ,4 90, ,1 Mayor tasa de RVS12 en pacientes naïve tratados con 3D + RBV vs 3D RVS12 del % en pacientes pretratados sin cirrosis tratados con 3D + RBV Overall Naïve Recidiva RP RN RP: respuesta parcial; RN: respuesta nula. Previamente tratados con PegIFN/RBV Feld J, et al. N Engl J Med 2014 Zeuzem P, et al. N Engl J Med 2014 Ferenci P, et al. N Engl J Med 2014

21 RVS12, % de pacientes Paritaprevir/R + Ombitasvir + Dasabuvir Estudios TURQUOISE-II RBV - GT1a con cirrosis compensada 3D + RBV Brazo de 12 semanas Brazo de 24 semanas La estratificación de pacientes con GT1a según la respuesta terapéutica previa muestra que los sujetos con GT1a con respuesta nula anterior son los que logran una RVS inferior Sin tratamiento previo Respuesta de recidiva previa Respuesta parcial previa Respuesta nula previa 12 sem 24 sem Nº respondedores al final del tratamiento AFP* < 20 ng/ml + plaquetas 90 x 10 9 /l + albúmina 35 g/l Sí 1% 0% Poordad F et al. N Engl J Med 2014 No 21% 2%

22 % Pacientes % Patients con RVS Paritaprevir/R + Ombitasvir + Dasabuvir Estudios TURQUOISE-III RBV - GT1b con cirrosis compensada Los 60 pacientes eliminaron el ARN del VHC (<LLOQ) en la semana 4 de tratamiento 60 Todos los pacientes completaron el tratamiento n N RVR EOTR RVS4 RVR EOTR SVR4 SVR12 RVS12 El 100% de los pacientes alcanzaron RVS12 Feld J, et al. 15th International Symposium on Viral Hepatitis and Liver Disease, 2015

23 Efectos adversos AADs Cefalea 20-30% Astenia 30% Simeprevir Fotosensibilidad 4% Insomnio 12-20% Nausea 11-18% Diarrea 10% Prurito 10% Irritabilidad 8% Ribavirina Anemia 10-30% Hiperbilirrubinemia 8% Excepcional la suspensión por AEs relacionados con el tratamiento en los grupos sin ribavirina La ribavirina incrementa el nº de AE y la modificación/interrupción de la medicación, especialmente en los pacientes con cirrosis Gane EJ. N Engl J Med 2013 Jacobson IM, et al. N Engl J Med 2013 Lawitz E, et al. N Engl J Med 2013 Lawitz E, et al. Lancet 2014 Hézode C, et al. Gut 2014 Sulkowski MS, et al. N Engl J Med 2014 Feld J, et al. N Engl J Med 2014 Zeuzem P, et al. N Engl J Med 2014 Ferenci P, et al. N Engl J Med 2014

24 Interacciones Farmacológicas Sofosbuvir Simeprevir* 3D/2D* Daclatasvir Metabolism o vía CYP3A4 No Sí Múltiples fármacos no recomendados Sí Múltiples fármacos no recomendados Sí Ajustar dosis de atazanavir/ritonavir efavirenz Metabolism o vía P-gp Sí Evitar: rifampicina, carbamacepina, fenitoína Sí *Necesario ajustar la dosis de inmunosupresores (ciclosporina o tacrólimus) EASL Recomendations. J Hepatol 2014

25 Poblaciones especiales Pacientes VIH Pacientes con cirrosis descompensada Pacientes trasplantados hepáticos Pacientes con insuficiencia renal

26 50 th International Liver Congress 2015, April 22-26, Vienna, Austria. P-835

27 Pts (%) Paritaprevir/R + Ombitasvir + Dasabuvir + RBV - GT1 en coinfección VHC/VIH Estudios TURQUOISE-I OMV/PTV/RTV + DSV + RBV 12 wks OMV/PTV/RTV + DSV + RBV 24 wks n/n = 0 30/31 31/32 29/31 29/32 EOTR SVR12 65% pacientes naives en grupo de 12 sem y 69% en el de 24 sem 19% pacientes con F4 Sulkowski M, et al. JAMA. 2015

28 Pacientes concirrosis descompensada y pacientes con trasplante hepático Sofosbuvir + Ledipasvir + RBV SOLAR-2 50 th International Liver Congress 2015, April 22-26, Vienna, Austria

29 50 th International Liver Congress 2015, April 22-26, Vienna, Austria

30 50 th International Liver Congress 2015, April 22-26, Vienna, Austria

31 Función hepática tras el tratamiento antiviral SOF/LED + Ribavirina SOLAR 2 SOF/DACLA + Ribavirina ALLY 1 50 th International Liver Congress 2015, April 22-26, Vienna, Austria

32 Pacientes con insuficiencia renal Paritaprevir/R + Ombitasvir + Dasabuvir RBV RUBY-I Inclusion Criteria Chronic kidney disease with estimated glomerular filtration rate (egfr) <30 ml/min/1.73 m2 Treatment-naïve patients with HCV genotype 1 infection Open-label Treatment SVR4 SVR12 GT1b 3D GT1a 3D + RBV Day 1 Week 12 Week 24 3D: Co-formulated OBV/PTV/r (25/150/100 mg QD) and DSV (250 mg BID) For GT1a: RBV 200 mg QD (RBV was dosed 4 hours prior to start of hemodialysis) For GT1b: No RBV 50 th International Liver Congress 2015, April 22-26, Vienna, Austria

33 Pacientes con insuficiencia renal Paritaprevir/R + Ombitasvir + Dasabuvir RBV RUBY-I La carga viral descendió rápidamente durante el tratamiento No ha habido fallos virológicos hasta la fecha Todos los pacientes que alcanzaron RV sem 4 tuvieron RVS en sem 4 Patient GT* 1a 1a 1a 1a 1b 1a 1a 1a 1a 1a 1b 1a 1a 1a 1b 1b 1b 1b 1b 1a Renal Stage BASE (x1000) W1 W2 W4 W8 W12EOT PTW4 PTW12 PTW24 *3D: GT1b; 3D+RBV: GT1a HCV RNA: 25 IU/mL < 25 IU/mL No detectable 50 th International Liver Congress 2015, April 22-26, Vienna, Austria

34 Change from Baseline (g/dl) Pacientes con insuficiencia renal Paritaprevir/R + Ombitasvir + Dasabuvir RBV RUBY-I Niveles de Hgb [g/dl] durante el tratamiento 3 2 Interrupción RBV BASE W2 W4 W6 W8 W12/EOT PTW4 8/13 GT1a pacientes suspendieron RBV durante el tratamiento 1 hemoglobina < 8 g/dl No hubo ninguna trasfusión De los 8 pacientes que suspendieron RBV, 4 recibieron EPO 50 th International Liver Congress 2015, April 22-26, Vienna, Austria

35 EASL Recommendations on Treatment of Hepatitis C 2015 Genotipo 1 European Association for the study of the liver- Pacientes monoinfectados o coinfectados VHC/VIH, sin cirrosis, naives o no respondedores a biterapia Pacientes Sofosbuvir + Ledipasvir Paritaprevir-Rt + ombitasvir + dasabuvir Sofosbuvir + simeprevir Sofosbuvir + daclatasvir Genotipo 1a 8*-12 semanas sin RBV 12 semanas con RBV 12 semanas sin RBV 12 semanas sin RBV Genotipo 1b 12 semanas sin RBV * La guía americana no contempla 8 semanas de tratamiento con SOF + LED EASL Clinical Practice Guidelines. J Hepatol 2015

36 EASL Recommendations on Treatment of Hepatitis C 2015 Genotipo 1 European Association for the study of the liver- Pacientes monoinfectados o coinfectados VHC/VIH, con cirrosis compensada, naives o no respondedores a biterapia Pacientes Sofosbuvir + Ledipasvir* Paritaprevir-Rt + ombitasvir + dasabuvir Sofosbuvir + simeprevir Sofosbuvir + daclatasvir Genotipo 1a Genotipo 1b 12 semanas con RBV o 24 semanas sin RBV o con RBV (fact pronósticos -) 24 semanas con RBV 12 semanas con RBV* 12 semanas con RBV O 24 semanas sin RBV 12 semanas con RBV O 24 semanas sin RBV *: AASLD recomienda en los pacientes naives cirróticos 12 sem de sofosbuvir + ledipasvir (sin ribavirina) y en cirrosis 1b (navive o retratados) recomienda 3D sin ribavirina. EASL Clinical Practice Guidelines. J Hepatol 2015

37 EASL Recommendations on Treatment of Hepatitis C 2015 Genotipo 1 European Association for the study of the liver- Pacientes monoinfectados o coinfectados VHC/VIH no respondedores a los AADs Tratamiento previo Sofosbuvir + Ledipasvir Paritaprevir-Rt + ombitasvir + dasabuvir Sofosbuvir + simeprevir Sofosbuvir + daclatasvir PEG-RBV TEL o BOC PEG-RBV Sofosbuvir Simeprevir Ledipasvir Daclatasvir Paritaprevir-Rt + ombitasvir + dasabuvir Pauta recomendada: 12 semanas con RBV o 24 semanas con RBV si F3-F4 EASL Clinical Practice Guidelines. J Hepatol 2015

38 AASLD/IDSA Guidance for Pts With Decompensated Cirrhosis Referir al paciente a centros con experiencia (idealmente, centros con trasplante hepático) Evitar IFN, TVR, BOC, SMV, OMV/PTV/RTV + DSV, o monoterapia con RBV or AAD Paciente RBV Eligible RBV Ineligible DCV + SOF LDV/SOF DCV + SOF GT1 12 sem + Dosis baja de RBV* 12 sem + Dosis baja de RBV* 24 sem GT1, fallos SOF No recomendado 24 sem + Dosis baja RBV* No recomendado *Dosis inicial of 600 mg/d, aumentar si se tolera AASLD/IDSA. HCV guidelines. HCVguidelines.org

39 Por vuestra atención