ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL RESISTENTE Grant Guilford BVSc, PHD, Dip ACVIM, FACVSc Instituto de Ciencias de Veterinaria, Animales y Biomedicina Universidad de Massey, Nueva Zelanda INTRODUCCIÓN Las enfermedades inflamatorias intestinales idiopáticas (EII) son un grupo de alteraciones caracterizadas por la persistencia de los síntomas clínicos de enfermedad gastrointestinal asociada a la evidencia histológica de inflamación de origen desconocido en la lámina propia del intestino delgado o grueso. Este grupo de enfermedades es la causa más frecuente de vómitos y diarreas crónicas tanto en gatos como en perros. El diagnóstico de estas alteraciones implica unas obligaciones diagnósticas rigurosas, entre las que es no menos importante establecer su naturaleza idiopática. Por definición, esto implica descartar las causas conocidas de inflamación gastrointestinal, de las que existen muchas. Sí los clínicos diagnostican EII sin descartar dichas causas, el término EII se convierte en un cubo de basura de diagnóstico sin sentido, en el que se pueden introducir casi todas las enfermedades gastrointestinales. La EII puede afectar al intestino delgado, grueso o a ambos. En los gatos, la enfermedad suele afectar con mayor frecuencia al intestino delgado. En los perros es frecuente que afecte tanto al intestino delgado como al grueso. CLASIFICACIÓN Normalmente, las enfermedades inflamatorias intestinales se clasifican en función del tipo de inflamación presente y de la zona del tracto gastrointestinal en la que predomina la inflamación. Es importante considerar que esta clasificación es un sistema arbitrario impuesto para procesos patológicos con características clínicas y anatomopatológicas que se superponen. Por ello, puede ser normal que se encuentren enfermedades inflamatorias intestinales que no encajen fácilmente en las clasificaciones estándar. Las clasificaciones que se utilizan con frecuencia son la enteritis linfocítico-plasmocítica, enteritis crónica (linfocítico-plasmocítica), gastroenteritis eosinofílica, colitis eosinofílica, colitis histiocítica, enteritis granulomatosa, colitis granulomatosa y colitis supurativa. ETIOPATOGENIA A pesar de las investigaciones exhaustivas, aún se desconoce la causa o causas de la EII en los animales y en las personas. Las causas propuestas incluyen un defecto en la inmunorregulación del tejido linfoide asociado al intestino; alteraciones genéticas, is- 81
Enfermedad Inflamatoria Intestinal Resistente quémicas, bioquímicas y psicosomáticas; agentes infecciosos y parasitarios; defectos en la permeabilidad; alergias alimentarias y reacciones adversas frente a fármacos. Cualquiera que sea la causa de la EII, existe un consenso general de que la patogenia del proceso implica respuestas de hipersensibilidad frente a antígenos en la mucosa o lumen intestinal. Las dos causas más probables de EII son un defecto en la inmunorregulación del sistema linfoide asociado al intestino o un defecto en la permeabilidad de la barrera mucosa. Ambas alteraciones pueden producir una respuesta inmune incontrolada frente a los habitantes normales del tracto gastrointestinal, como los antígenos alimentarios y la flora normal. SÍNTOMAS CLÍNICOS Los síntomas clínicos de la EII dependen más de las zonas del tracto gastrointestinal que están afectadas que del tipo de infiltrado (ej. eosinofílico frente a plasmocítico). Por ello, sí está afectado el colon, suele haber una diarrea de intestino grueso mientras que sí están afectados el duodeno y el yeyuno habrá una diarrea de intestino delgado. Los vómitos son un síntoma frecuente esté afectado o no el estómago. DIAGNÓSTICO La enfermedad inflamatoria intestinal es un diagnóstico de exclusión. Las causas de inflamación intestinal parecidas a la EII son muchas. Por ello, las pruebas diagnósticas necesarias para descartar todas las causas conocidas de inflamación intestinal son laboriosas y serán, por necesidad, más numerosas a medida que aumente nuestro conocimiento sobre las causas de enfermedad inflamatoria intestinal. En la Tabla 1 se enumeran las pruebas diagnósticas más importantes. La biopsia intestinal es un paso especialmente importante y es necesaria para descartar otras causas de inflamación intestinal como linfoma, mastocitosis, ficomicosis, infección por prototecas y criptosporidiosis. Sin embargo, como corresponde a un grupo suelto de enfermedades, el síndrome de EII carece de características histopatológicas patognomónicas. Es importante recalcar que la EII no puede diagnosticarse basándose en una única muestra de biopsia porque muchas enfermedades crónicas pueden originar una inflamación intestinal con un aspecto histopatológico parecido a la EII. La evaluación de las biopsias intestinales tomadas mediante endoscopia es particularmente subjetiva y varía mucho de un anatomopatólogo a otro. El mensaje fundamental para el clínico es que sea constante en su metodología diagnóstica. Las muestras para biopsia deben tomarse siempre de las mismas zonas del estómago y del tracto intestinal manteniendo una metodología constante. No hay que dejar que los tejidos se sequen y se deben conservar siempre de la misma forma. Cuando sea posible, es conveniente mandar las biopsias al mismo anatomopatólogo para hacerse familiar con sus interpretaciones. Por último, hay que exigir un informe histopatológico detallado para poder valorar las alteraciones sobre las que se ha basado el diagnóstico. Hay que confiar en que el diagnóstico de EII es correcto cuando el anatomopatólogo describe un infiltrado moderado o marcado de inmunocitos más que cuando informa un infiltrado ligero. Igualmente, da mayor seguridad sí, al menos, se observan algunas anomalías morfológicas (como adelgazamiento del epitelio, acortamiento de las vellosidades o hiperplasia o irregularidad de las criptas). Hay que ser precavidos cuando el diagnóstico de enfermedad inflamatoria intestinal ligera está basado únicamente en la valoración sub- 82
Enfermedad Inflamatoria Intestinal Resistente XIX CONGRESO ANUAL Tabla 1.- Técnicas normalmente necesarias para descartar las causas conocidas de inflamación intestinal Prueba Dieta controlada Flotación de heces Frotis fecal/raspado rectal Pruebas de enterotoxinas fecales Recuento cuantitativo de bacterias intestinales Hidrógeno respirado Cobalamina/folato sérico Cultivo fecal T4 sérico Título FeLV/FIV Endoscopia y biopsia intestinal Laparatomía y biopsia intestinal Descarta Alergia alimentaria, enteropatía sensible al trigo Trichuris, anquilostomas, giardias Giardias, criptosporidios, clostridios Clostridium perfringes Sobrecrecimiento bacteriano en el intestino delgado Sobrecrecimiento bacteriano en el intestino delgado Sobrecrecimiento bacteriano en el intestino delgado Campylobacter, salmonela? Hipertiroidismo felino FeLV o FIV Neoplasia, criptosporidios, hongos, algas Neoplasia, criptosporidios, hongos, algas jetiva de un ligero aumento de linfocitos o células plasmáticas. Otro anatomopatólogo puede interpretar este tejido como normal. Además, es más frecuente encontrar causas subyacentes para un infiltrado ligero de linfocitos y de células plasmáticas que para las infiltraciones moderadas y marcadas de estas células (es decir, la infiltración ligera es menos específica de EII). Es más, es muy probable que exista un linfosarcoma incipiente sí se observa un gran número de linfocitos infiltrando la submucosa y la lámina propia. TRATAMIENTO El tratamiento de la EII varía mucho e incluye el empleo de dietas controladas, agentes inmunosupresores, antimicrobianos y modificadores de la motilidad. Es fundamental comprender que el tratamiento de la EII debe planearse en función de la respuesta de cada paciente. La rapidez con la que remiten los síntomas clínicos y la gravedad y naturaleza de los efectos colaterales de los fármacos varía enormemente entre los pacientes. Para poder tratar con éxito la EII es muy importante la educación del cliente. Hay que informarle de que el problema es crónico y de que, en muchos casos, lo más que se puede conseguir es controlar, y no curar, la enfermedad. El tratamiento dietético de la EII se basa fundamentalmente en el empleo de dietas controladas. Dichas dietas controladas se definen como dietas en las que el clínico tiene control sobre todos o casi todos los ingredientes dietéticos. La dieta controlada ideal para la EII tiene como base una fuente de proteínas y de hidratos de carbono altamente digestibles, carece de gluten, es pobre en lactosa y grasa, es hipoalergénica e isotónica, y contiene cantidades generosas de potasio y de vitaminas hidrosolubles y liposolubles. También tiene que ser palatable, mantener un equilibrio nutritivo y ser práctica. La dieta debe llevar el menor número posible de nutrientes, de forma que se pueda valorar la influencia de cada ingrediente sobre la función intestinal del paciente. Es esencial que se siga estrictamente la dieta y esto depende de la efectividad de la educación del paciente. La proteína dietética que se emplea para el tratamiento de la EII debe proceder de una 83
Enfermedad Inflamatoria Intestinal Resistente única fuente dietética y ser altamente digestible, para limitar la antigenicidad. Es conveniente utilizar una fuente proteica que no haya formado parte de la dieta habitual del animal, ya que reduce el riesgo de dar una proteína frente a la cual el paciente es alérgico. Es más, la alergia adquirida frente a una proteína que se ha comido infrecuentemente es menos problemática que la alergia adquirida frente a una proteína habitual de la dieta. Las fuentes proteicas apropiadas para los perros son el queso fresco, tofu, huevos, pollo, venado y conejo, pero cualquier otra carne altamente digestible que no forme parte de la dieta habitual del animal también puede tolerarse adecuadamente. Los gatos toleran bien el pollo, pavo, pescado e hígado (siempre que no se administre continuamente). Debido a que es difícil mantener la tolerancia oral a las proteínas dietéticas en un medio inflamado, los animales con EII tienen el riesgo de hacerse rápidamente sensibles frente a proteínas no digeridas que entran en la lámina propia. Esto quiere decir, que es probable que las fuentes proteicas novedosas que se dan a un animal con una inflamación del intestino sólo proporcionen un beneficio transitorio, porque la proteína intacta encontrará enseguida una forma de entrar en la mucosa, donde se podrían iniciar las alergias. Esta preocupación teórica ha conducido al concepto de administrar una fuente proteica sacrificada. La primera proteína novedosa que se administra al animal durante la fase inicial del tratamiento se denomina fuente proteica sacrificada, ya que se está administrando cuando el intestino está inflamado y la barrera mucosa es porosa. Por ello, existe la posibilidad de que el animal desarrolle una alergia frente a la fuente proteica inicial. Para evitar este problema potencial, se cambia la fuente de proteína dietética aproximadamente 6 semanas después de haber iniciado el tratamiento. En los animales que están siendo tratados con prednisona, el cambio de dieta se realiza justo antes de disminuir las dosis de prednisona del rango inmunosupresor al antiinflamatorio, momento en cual se espera que la inflamación de la mucosa ya esté perfectamente controlada y que la barrera mucosa ya se haya recuperado bastante. De esta forma, la segunda fuente proteica tiene menos posibilidades de originar una alergia adquirida que pudiera retrasar la recuperación de la EII. Recientemente, el tratamiento dietético con una fuente proteica sacrificada ha sido desplazado por las ventajas de las dietas basadas en hidrolizados proteicos. Estas son dietas realmente hipoalergénicas y es muy difícil que los animales desarrollen alergias frente a los hidrolizados. La fuente de hidratos de carbono preferida para la EII es el arroz, porque se asimila de forma más completa que otros hidratos de carbono. Sin embargo, durante las primeras semanas de tratamiento no existe una razón de peso para incluir hidratos de carbono en la dieta de los gatos. Si suele ser necesario restringir la grasa, ya que la malasimilación de la grasa complica frecuentemente la EII. La fibra presenta bastantes influencias beneficiosas, y bien documentadas, sobre el intestino grueso. El tratamiento médico está indicado como tratamiento de apoyo a las dietas controladas en todos los casos moderados o graves de EII. Los corticoesteroides son los fármacos de elección para el tratamiento de todas las enfermedades inflamatorias intestinales con excepción de la colitis crónica (linfocítico-plasmocítica). Un protocolo de dosificación típico es: 1-2 mg/kg cada 12 h durante 2 semanas; seguido de 0,5-1 mg/kg cada 24 h durante 1 mes:; seguido 0,5-1 mg/kg cada 48h durante 1 mes; seguido de una disminución progresiva durante 2 semanas hasta suspenderlo. Es mejor reservar los corticoesteroides depot parenterales (ej. Depo-Medrol) para el tratamiento de gatos difíciles que no pueden tratarse por vía oral. El Depo-Medrol se utiliza a una dosis de 20 mg s.c. y se dan 84
Enfermedad Inflamatoria Intestinal Resistente XIX CONGRESO ANUAL 3 inyecciones cada 2-3 semanas. A partir de entonces, se administran nuevas inyecciones en función de las necesidades para controlar los síntomas clínicos. Su empleo prolongado produce hiperadrenocorticismo yatrogénico. La sulfasalacina (Azulfidine) es útil cuando está afectado el intestino grueso (perros: 12,5 mg/kg cada 6h durante 2 semanas, seguido de 12,5 mg/kg cada 12h durante 4 semanas más) (gatos: 10-20 mg/kg cada 24 h durante 6 semanas). La azatioprina (Imuran) es muy útil en los perros como tratamiento de apoyo en la EII grave o resistente. También se puede utilizar la azatioprina sí la dosis de prednisona necesaria es demasiado alta. Al añadir azatioprina al tratamiento, normalmente se puede disminuir la dosis de prednisona, al menos, a la mitad y, a veces, se puede suspender. La dosis de azatioprina que se utiliza con mayor frecuencia en los perros es 50 mg/m2 o 1-1,5 mg/kg una vez al día durante 2 semanas, seguido de un tratamiento cada 48 horas según las necesidades. En los gatos se recomiendan dosis más bajas (0,3-0,5 mg/kg cada 48h). Cabe esperar un periodo de 2 semanas antes de que se aprecien los efectos beneficiosos de la azatioprina El efecto secundario más importante es la supresión de la médula ósea. Por ello, se debe hacer un recuento sanguíneo completo cada 10-14 días durante los primeros 2-3 meses de tratamiento y después debe repetirse cada mes o cada 2 meses. El tratamiento con azatioprina debe suspenderse sí aparece una neutropenia o trombocitopenia marcadas. El fármaco está comercializado en comprimidos de 50 mg. Para su uso en gatos, el farmacéutico tiene que preparar una solución a partir de los comprimidos. Como esto supone un inconveniente, yo prefiero utilizar clorambucilo (2 mg v.o. semanalmente durante 6 semanas) para tratar EII graves en gatos. El metronidazol (Flagyl) tiene efectos beneficiosos en el tratamiento de la EII canina y felina. Tiene numerosos efectos. Es un agente antiprotozoario, inhibe la inmunidad mediada por células, tiene una actividad de amplio espectro frente a bacterias anaerobias y tiene un efecto positivo sobre los niveles enzimáticos de las células de las microvellosidades y sobre la adquisición de nutrientes, como la glucosa y los aminoácidos, por parte del intestino. El metronidazol se puede emplear con éxito como único agente en el tratamiento de la EII ligera. Sin embargo, no suele ser eficaz como único agente en el tratamiento de la EII moderada y grave. Se suele emplear, con mayor frecuencia, en protocolos terapéuticos combinados para facilitar el control de los casos resistentes o para disminuir las dosis de prednisona. La dosis normal de metronidazol que se emplea en perros y gatos es 10-20 mg/kg cada 8-12h. La tilosina es efectiva para el tratamiento de determinadas alteraciones parecidas a la EII. Se desconoce cual es su mecanismo de acción. Se han descrito algunos casos anecdóticos de EII que respondieron a la tilosina cuando no lo habían hecho a un tratamiento más convencional. La tilosina está comercializada en forma de polvos para su empleo en cerdos. El rango de la dosis descrita para su uso en pequeños animales es amplio, 11-200 mg/kg cada 12h y 20-40 mg/kg cada 12h. PACIENTES RESISTENTES El pronóstico para casi todos los pacientes con EII es bueno. Las excepciones incluyen aquellos pacientes que tienen la mucosa muy lesionada y con fibrosis, los gatos con sín- 85
Enfermedad Inflamatoria Intestinal Resistente drome hipereosinofílico y los gatos o perros con EII granulomatosa. Estas enfermedades requieren un tratamiento agresivo y tienen un pronóstico reservado. Como con todos los tratamientos sin éxito, hay que preguntarse sí el diagnóstico era el correcto, sí el tratamiento era el adecuado y sí el propietario era el apropiado. Un fallo en cualquiera de estas áreas puede conducir a un fracaso del tratamiento. De forma más específica, los tratamientos fallidos suelen deberse a: 1) educación incorrecta del propietario; 2) los propietarios no han seguido correctamente el programa terapéutico; 3) se ha dependido únicamente en el tratamiento médico para tratar el problema; 4) el tratamiento dietético era inapropiado (principalmente la elección de una fuente proteica inadecuada); 5) falta de agresividad, constancia y paciencia a la hora de planear el tratamiento individual para cada paciente; 6) no se ha prestado la atención suficiente a las complicaciones más frecuentes de la inflamación gastrointestinal, como el retraso en el vaciado gástrico, la alteración en la motilidad intestinal o el sobrecrecimiento bacteriano y 7) el diagnóstico era incorrecto. Los errores diagnósticos más frecuentes son el linfoma y las obstrucciones parciales del intestino (ej. invaginaciones o adenocarcinoma anular del intestino delgado distal). Ocasionalmente, el tratamiento inmunosupresor está asociado a la activación de enfermedades anteriores que estaban inactivas, como la toxoplasmosis, giardiasis o criptosporidiosis, que pueden ser responsables de la aparente resistencia al tratamiento de EII. 86