MACROLIDOS Y ASMA Doctores: De Carli, Norberto (Coordinador); Segesso, Lorena (Secretaria); Checcacci, Edgardo; De Carli, Estela; De Carli, Javier; Tusaint, Romina y Valle, Santiago Generalidades Los Macrólidos son un grupo de antibióticos compuestos por un anillo lactónico, al cual se unen desoxiazúcares aminados. El anillo lactónico puede ser 14-, 15- o 16- membrado. El primero en utilizarse fue la Eritromicina, descubierta en 1952, y posteriormente fueron sintetizados otros, con el objetivo fundamental de mejorar algunas características farmacocinéticas y la tolerancia gastrointestinal. Entre los diferentes componentes no varía mucho el espectro de acción y la Eritromicina continúa siendo el antibiótico tipo de la familia. Los miembros más importantes de la familia son: la Eritromicina, la Roxitromicina y la Claritromicina (14-membrados) y la Azitromicina (Azálido) (15- membrado). Los dos actualmente más utilizados en la práctica clínica son: la Claritromicina y la Azitromicina; ambos se administran por vía oral con un buen nivel de tolerancia digestiva. Farmacocinética y Farmacodinamia Con pequeñas variaciones, todos ellos se absorben en el intestino, son metabolizados en el hígado y se eliminan fundamentalmente por vía biliar. Difunden a través de la membrana celular, acumulándose dentro de la célula, especialmente en los Fagolisosomas. Su concentración intracelular es varias veces superior a la sérica y en el caso de la Azitromicina es especialmente elevada, manteniendo esos niveles hasta siete días después de la última dosis. Pasan a la saliva y a las secreciones bronquiales. Son antibióticos bacteriostáticos que ejercen su acción inhibiendo la síntesis proteica de las bacterias, uniéndose a las fracciones 50S y 70S del ARN Ribosomal. En algunas ocasiones pueden ser bactericidas, dependiendo del microorganismo, la fase del crecimiento, el ph, el inóculo y la concentración del antibiótico. Espectro de Acción La Eritromicina es activa frente a: -Cocos Anaerobios Gram + (excepto los Neumococos resistentes a Penicilina y Estafilococos Aureus o Epidirmidis) -Micoplasma Neumoniae -Clamidia Tracomatis -Clamidia Neumoniae -Legionella Pneumophila -Bordetella Pertussis -Corinebacterium Difteriae -Helicobacter Pilori
La Claritromicina tiene mayor actividad sobre Neumococos y Estáfilococos y la Azitromicina amplía su acción hacia Haemofilus spp. y Moraxella spp. Resistencia La resistencia a los Macrólidos puede darse por diversos mecanismos: 1- Modificación del Sitio Blanco: -Por metilación del ARN Ribosomal (mecanismo prevalente) -Por mutaciones a nivel del ARN Ribosomal -Por mutaciones a nivel de las Proteìnas Ribosomales 2- Inactivación Enzimática (poco importante) 3- Mecanismo de Salida o Bombas de Eflujo: el macrólido es expulsado fuera de la pared bacteriana (ocurre con macrólidos de 14 y 15 miembros). El riesgo de que un paciente estè infectado por gérmenes con resistencia adquirida a los macrólidos, aumenta si concurre a una guardería; si recibió tratamiento con antibióticos en los últimos dos meses o si no hay respuesta clínica dentro de las 72hs de iniciado el tratamiento. El uso indiscriminado de Macrólidos en infecciones respiratorias a cualquier edad, sospechando etiología por gérmenes atípicos, cuando generalmente son virales, es la mayor causa de resistencia adquirida a los mismos. La resistencia del Neumococo en Latinoamérica es del 25%, llegando hasta el 75% en Países de Asia. Ha sido comunicado que el uso prolongado de los mismos a baja dosis no incrementa la resistencia bacteriana, pero esto no parece ser es así. El estudio de la sensibilidad de Neumococos, aislados de pacientes que habían recibido prolongadamente Eritromicina o Claritromicina por diversas afecciones respiratorias, mostró que la casi totalidad eran resistentes al macrólido utilizado. También se demostró que el uso prolongado de Azitromicina reduce la prevalencia en el esputo del crecimiento de Estafilococo Aureus, Neumococo y H. Influenzae, pero incrementa la resistencia del E. Aureus a dicha droga. Indicaciones Antibióticas La Eritromicina está indicada en: 1- Infecciones por Clamidia Tracomatis, Clamidia Neumoniae, Micoplasma Neumoniae y Legionella Pneumophila, productores de Neumonías Atípicas en lactantes de primer semestre y niños mayores de 5 años. 2- Infecciones por Bordetella Pertussis y profilaxis en los contactos domiciliarios. 3- Infecciones por Corynebacterium Difteriae. 4- Infecciones por Estreptococos A, B, C y E y por Neumococos Penicilina sensibles y Treponema Pàlidum. en pacientes con alergia a betalactámicos. 5- Profilaxis de Fiebre Reumática y de Endocarditis Bacteriana en alérgicos a betalactámicos. La Claritromicina y la Azitromicina incluyen las anteriores con la ventaja de su mejor tolerancia y la comodidad de administración, en el caso de la Azitromicina. En Sinusitis Aguda, Otitis Media Aguda, Amigdalitis Estreptocóccica y Neumonía son drogas de segunda elección. Las dosis adecuadas por vía oral son:
-Eritromicina: 40 50 mg/kg/dia, cada 8hs, durante 10 días -Claritromicina: 15 mg/kg/dìa, cada 12hs, durante 10 días -Azitromicina: 10 mg/kg/dìa, cada 24hs, durante 5 días Actividad Antiinflamatoria A parir de la década del 70 comenzó a intuirse que los macrólidos podrían atenuar la repuesta inflamatoria. Actualmente existe creciente evidencia de que los macrólidos de 14 y 15 miembros, además de su actividad antibacteriana, pueden actuar como agentes antiinflamatorios e inhibidores de determinados factores de virulencia bacterianos. La más utilizada es la Eritromicina en enfermades respiratorias crónicas. El mecanismo de acción por el cual ejercen estos efectos aún está bajo investigación, pero existen varios mecanismos propuestos. Los estudios in vitro, sugieren que ejercen una acción directa sobre los neutrófilos y las células epiteliales por los siguientes mecanismos: 1) Disminución de la liberación de Citoquinas en los Neutrófilos y otros Macrófagos: ellas actúan como mensajeros intercelulares para la maduración y ampliación de la respuesta inmune y la modulación de la cascada inflamatoria. 2)Disminución de las moléculas de adhesión en los Neutrófilos y Células Endoteliales disminuyendo la entrada de neutrófilos y macrófagos del torrente sanguíneo a la vía aérea u otro órgano blanco. 3) Aumento de la Apoptosis de los Neutrófilos (por incremento del AMPC) 4) Inhibición de la expresión de Endotelina: vinculada con la secreción mucosa, edema y broncoconstrucción, tanto de origen infeccioso como alérgico. 5) Aumento de la liberación de Oxido Nítrico: regulando el tono muscular de la vía aérea. 6) Protección del Epitelio Ciliado: evitando el daño del mismo por los fosfolípidos bioactivos 7) Disminución de Adherencia Bacteriana: se unen a determinados componentes de la bacteria e impiden su unión a la mucosa respiratoria (Pseudomonas) 8) Inhibición de la Formación de Biopelículas: en algunas bacterias (Pseudomonas) anulando su efecto danino. De los ensayos in vivo parecería que su uso durante períodos cortos potenciaría la respuesta inmune, mientras que tratamientos prolongados provocarían inmunosupresión. Este efecto es independiente de su actividad antibiótica: de hecho su utilización como antiinflamatorios se efectúa a dosis bajas (subterapeúticas) durante tiempo prolongado y en el caso de infecciones por Pseudomona, germen resistente a los macrólidos, su utilización a dosis subinhibitorias disminuye la respuesta inflamatoria y la cantidad de bacterias viables. Entre las patologías en que se han utilizado Macrólidos por su efecto antinflamatorio e inmunomodulador están: -Panbronquiolitis Difusa -Fibrosis Quística
-Bronquiectasias -Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica -Sinusitis Crónica -Pólipos Nasales -Otitis Media con Derrame -Asma Bronquial -Dermatitis Atópica y Acné Macrólidos y Asma Bronquial La utilización de los Macrólidos en el Asma Bronquial estaría justificada por dos mecanismos: 1) Su actividad sobre gérmenes atípicos (Micoplasmas y Clamidias) que en ocasiones perpetúan la crisis. 2) Su actividad antiinflamatoria sobre la mucosa bronquial, a dosis bajas. En la dècada del 70 hubo descripciones de que el uso prolongado de macrólidos permitiría disminuir la dosis de corticoides en pacientes con asma grave dependiente de los mismos. Estudios del año 2003, muestran que la Claritromicina disminuye la hiperreactividad de la vía aérea provocada por la Metacolina y la cantidad de eosinófilos en el esputo de pacientes con asma. En el año 2005 se efectuó una revisión de trabajos que evaluaban pacientes con asma crónica, tratados con macrólidos (Claritromicina o Roxitromicina) durante más de cuatro semanas: observaron una reducciòn de los síntomas y una leve mejoría de la función pulmonar, sin diferencias en el FEV1 ni en el requerimiento de corticoides. Posteriormente se publicaron nuevos estudios sobre el uso de Claritromicina y Azitromicina en Asma. La Claritromicina (500mg c/12hs durante 8 semanas) en pacientes con asma grave produjo mejoría clínica, sin cambios en el FEV1, y reducción de los marcadores inflamatorios, que volvieron a incrementarse a partir de las 4 semanas de suspendido el tratamiento. El uso de Claritromicina (15mg/Kg/día durante 5 días) en niños con exacerbación aguda de asma no mostró diferencias en la evolución clínica, pero sì disminución de la concentración nasofaríngea de algunas citoquinas a los tres meses del tratamiento, especialmente en los pacientes sobreinfectados con Clamidia o Micoplasma, por lo que el mecanismo inmunomodulador no parece ser completamente independiente de la actividad de la Claritromicina como antiinfecciosa. La Azitromicina (600mg/día durante 3 días y luego 600 mg/semana durante 6 semanas) en pacientes con asma crónica, produjo disminución de los síntomas clínicos y del uso de inhaladores de rescate, manteniéndose la mejoría, tres semanas después de finalizado el tratamiento. Otro estudio, en niños, después de 8 semanas de tratamiento, no mostró diferencias en la función pulmonar, pero sí disminución del número de neutrófilos y de la hiperreactividad bronquial inducida. Conclusiones
Si bien ha sido demostrado un efecto antiinflamatorio de algunos macrolidos, como Eritromicina, Claritromicina y Azitromicina, tanto in vivo como in vitro, su utilidad sólo parece demostrada en algunas afecciones pulmonares como Panbroquiolitis Difusa y Fibrosis Quística. Si bien hay sugerencias sobre su utilidad en el tratamiento a largo plazo de pacientes con Asma Bronquial, aún no hay datos suficientes que lo confirmen, ni mucho menos indicaciones sobre el régimen de utilización. Por otra parte hay datos que demuestren un incremento de la resistencia adquirida por diferentes gérmenes por el uso de estas drogas tanto a dosis antibióticas como a dosis mas bajas. Por todo lo anterior, concluimos que esta indicación debe continuar investigándose y que, en la actualidad, sólo podría justificarse su utilización en algunos pacientes asmáticos graves, corticodependientes, después de evaluar los riesgos del uso prolongado de corticoides vs. el de macrólidos.