Evaluación clínica e investigaciones clinicas (EU) 2017/745 Begoña Patrón. 28 Noviembre 2017

OPTIONAL DESCRIPTOR (EU) 2017/745 Evaluación clínica e investigaciones clinicas (EU) 2017/745 Begoña Patrón 28 Noviembre 2017

DÓNDE SE ENCUENTRA (EU) 2017/745 Capítulo VI Evaluación clínica e investigaciones clínicas (art 61-82) Anexo XIV La evaluación clínica y el seguimiento clínico poscomercialización (PMCF) Anexo XV Investigaciones clínicas La evaluación clinica y la investgación clínica 21 de diciembre de 2017 2

CAPÍTULO VI EVALUACIÓN CLÍNICA E INVESTIGACIONES CLÍNICAS Consta de 22 artículos y en general destacar: Menos equivalencia y más datos para los productos de alto riesgo Datos de seguridad y funcionamiento publicados en la base de datos Eudamed Pueden incluir la consulta a un panel de expertos sobre la estrategia del desarrollo clínico para los productos implantables de la clase III Se considerarán más PMCF en la evaluación clínica. En las IC, compensación por cualquier daño sufrido por un sujeto participante en una IC La evaluación clinica y la investgación clínica 21 de diciembre de 2017 3

EVALUACIÓN CLÍNICA E INVESTIGACIONES CLÍNICAS DIFERENCIA ENTRE EVALUACION CLINICA E INVESTIGACION CLINICA Evaluación clínica: un proceso sistemático y planificado para recoger, generar, analizar, y evaluar de forma continua los datos clínicos relativos a un producto para verificar su seguridad y funcionamiento, incluidos los beneficios clínicos, cuando se utilicen conforme a la finalidad prevista por el fabricante La evaluación clinica y la investgación clínica 21 de diciembre de 2017 4

EVALUACIÓN CLÍNICA E INVESTIGACIONES CLÍNICAS DIFERENCIA ENTRE EVALUACION CLINICA E INVESTIGACION CLINICA Investigación clínica (IC) : Cualquier investigación sistemática diseñada en la que participen uno o mas sujetos humanos efectuada con objeto de evaluar la seguridad y funcionamiento de un producto Producto en investigación: producto que se evalúa en una investigación clínica La evaluación clinica, December 21, 2017 5

EVALUACIÓN CLÍNICA E INVESTIGACIONES CLÍNICAS Como norma general, la confirmación del cumplimiento de los requisitos relativos a las características y prestaciones contempladas, en condiciones normales de utilización de un producto, así como la evaluación de los efectos secundarios y de la aceptabilidad de la relación beneficio-riesgo deberán basarse en datos clínicos. La evaluación de estos datos = evaluación clínica Teniendo en cuenta las normas armonizadas pertinentes, deberá seguir un procedimiento definido y metodológicamente adecuado. La evaluación clinica y la investgación clínica 21 de diciembre de 2017 6

DATO CLÍNICO La información en materia de seguridad y/o prestaciones derivada del uso de un producto. Se obtienen de: Investigaciones clínicas del producto IC u otros estudios mencionados en publicaciones científicas, de un producto similar cuya equivalencia pueda demostrarse Informes publicados o no sobre otras experiencias clínicas con el producto en cuestión o uno similar de equivalencia demostrable La evaluación clinica y la investgación clínica 21 de diciembre de 2017 7

DATO FUENTE Toda la información en los registros originales, copias certificadas de los registros originales de los resultados clínicos, observacionales u otras actividades en la IC necesarias para la reconstrucción y evaluación de la IC La evaluación clinica y la investgación clínica 21 de diciembre de 2017 8

QUÉ ES UNA EVALUACIÓN CLÍNICA Es la confirmación de: El cumplimiento con características y prestaciones del producto La evaluación de efectos secundarios La aceptabilidad de la relación beneficio riesgo En condiciones normales de uso La evaluación clinica y la investgación clínica 21 de diciembre de 2017 9

LA EVALUACIÓN CLÍNICA SEGUIRÁ Procedimiento definido y metodológicamente fundado basado en: A) Evaluación crítica de las publicaciones científicas disponibles sobre SEGURIDAD FUNCIONAMIENTO CARACTERISTICAS DEL DISEÑO FINALIDAD La evaluación clinica y la investgación clínica 21 de diciembre de 2017 10

EVALUACIÓN CLÍNICA Demostración de que el sujeto a evaluación clínica en la finalidad prevista es equivalente al producto - Técnica: diseño, condiciones, especificaciones y propiedades, métodos similares para su implantación (si procede) principios y requisitos similares - Biológica: mismos materiales y sustancias en contacto con tejidos humanos, duración y tiempo similares, características similares de liberación de sustancias (inc. Lixibiables y productos de degradación) - Clínica: El productos se utiliza para las misma condiciones o finalidad clínicas (gravedad, misma parte del cuerpo, población, edad, anatomía, fisiología, usuario, funcionamiento similar,..) Los datos demuestren la conformidad con seguridad y funcionamiento La evaluación clinica y la investgación clínica 21 de diciembre de 2017 11

REGLAMENTO B ) una evaluación crítica de los resultados de todas las investigaciones clínicas disponibles teniendo debidamente en cuenta si las investigaciones cómo fueron realizadas, y C) una consideración de las opciones de tratamiento alternativas disponibles en ese momento para el mismo fin, si las hubiera nuevo La evaluación clinica y la investgación clínica 21 de diciembre de 2017 12

REGLAMENTO IMPLANTABLES Y CLASE III Se llevarán a cabo investigaciones clínicas, salvo cuando: El producto se haya diseñado modificando otro producto ya comercializado por el mismo fabricante, El fabricante haya demostrado que el producto modificado es equivalente (técnica, bilógica y clínicamente) al producto comercializado, y el organismo notificado haya refrendado la demostración, y La evaluación clínica del producto comercializado sea suficiente para demostrar la conformidad del producto modificado con los requisitos de seguridad y funcionamiento La evaluación clinica y la investgación clínica 21 de diciembre de 2017 13

REGLAMENTO IMPLANTABLES Y CLASE III En tal caso, el ON comprobará que el PMCF para el producto es adecuado e incluye estudios poscomercialización a fin de demostrar la seguridad y el funcionamiento de dicho producto La evaluación clinica y la investgación clínica 21 de diciembre de 2017 14

CUANDO NO SE REQUIERE IC nuevo Un fabricante de un producto que se ha demostrado que es equivalente a un producto ya comercializado no fabricado por él, puede no llevar a cabo una IC siempre que se cumplan además las siguientes condiciones: - los dos fabricantes tienen un contrato en vigor que permite expresamente al fabricante del segundo producto acceder plenamente y de manera continuada a la documentación técnica, y, - la evaluación clínica original se ha llevado a cabo de conformidad con los requisitos del presente Reglamento; y el fabricante del segundo producto proporciona al ON pruebas claras del cumplimiento de ello MUY DIFICIL La evaluación clinica y la investgación clínica 21 de diciembre de 2017 15

REGLAMENTO IMPLANTABLES Y CLASE III No requieren IC: art. 6 a) Que hayan sido legalmente introducidos en el mercado o puestos en servicio, según Directiva 90/385/CEE o 93/42/CEE, y cuya evaluación clínica: esté basada en datos clínicos suficientes, y se ajuste a la correspondiente especificación común de producto que sea aplicable para la evaluación clínica de ese tipo de producto, cuando se disponga de tal especificación común; o b) PRODUCTOS EXENTOS : que sean suturas, grapas quirúrgicas, productos de obturación dental, aparatos de ortodoncia, coronas dentales, tornillos, cuñas, placas, alambres, alfileres, clips o conectores, cuya evaluación clínica esté suficientemente avalada por datos clínicos y sea conforme con la correspondiente especificación común de producto que sea aplicable, cuando se disponga de dicha especificación común. La evaluación clinica y la investgación clínica 21 de diciembre de 2017 16

REGLAMENTO IMPLANTABLES Y CLASE III Si no aplica la IC deberá justificarse : - en el informe de evaluación clínica del fabricante - en el informe de examen de la evaluación clínica del organismo notificado La evaluación clinica y la investgación clínica 21 de diciembre de 2017 17

REGLAMENTO IMPLANTABLES Y CLASE III Cuando esté justificada su utilización en otros productos en vista de tecnologías consolidadas, similares a las utilizadas en los PRODUCTOS EXENTOS a fin de proteger la salud y la seguridad de pacientes, usuarios u otras personas, u otros aspectos de salud pública, La Comisión puede para adoptar actos delegados para modificar la lista de los productos exentos, añadiendo o suprimiendo otros tipos de productos implantables o productos de la clase III La evaluación clinica y la investgación clínica 21 de diciembre de 2017 18

REGLAMENTO SIN FINALIDAD MÉDICA PREVISTA Listados en el anexo XVI El requisito de demostrar un beneficio clínico de conformidad deberá entenderse como el requisito de demostrar el funcionamiento del producto. Las evaluaciones clínicas se basarán en: los datos pertinentes de seguridad, (incl. PMCF) el PMCF específico y en su caso, de la IC específica. Para dichos productos se llevarán a cabo IC, a no ser que esté debidamente justificado basarse en los datos clínicos existentes de un producto sanitario análogo. La evaluación clinica y la investgación clínica 21 de diciembre de 2017 19

REGLAMENTO IMPLANTABLES Y CLASE III El informe de evaluación del PMCF y, si procede, el resumen sobre seguridad y funcionamiento clínico se actualizarán al menos una vez al año La evaluación clinica y la investgación clínica 21 de diciembre de 2017 20

EVALUACIÓN CLÍNICA COMO SE HACE? EVALUACIÓN CLÍNICA 1. Para planificar, llevar a cabo continuamente y documentar una evaluación clínica, el fabricante: a) establecerá y actualizará un plan de evaluación clínica que incluirá, al menos: una determinación de los requisitos generales de seguridad y funcionamiento que necesiten apoyarse en datos clínicos pertinentes; la indicación de la finalidad prevista del producto; una especificación clara de los grupos de destinatarios previstos con indicaciones y contraindicaciones claras una descripción detallada de los beneficios clínicos previstos para los pacientes con parámetros de resultados clínicos significativos y concretos; una especificación de los métodos que se utilizarán para el examen de los aspectos cualitativos y cuantitativos de seguridad clínica con referencia clara a la determinación de riesgos residuales y efectos secundarios; La evaluación clinica y la investgación clínica 21 de diciembre de 2017 21

EVALUACIÓN CLÍNICA COMO SE HACE? una lista indicativa y el detalle de los parámetros que se utilizarán para determinar, a tenor de los avances más recientes de la medicina, si es aceptable la relación -beneficio-riesgo para las diversas indicaciones y para la finalidad o finalidades previstas del producto; una indicación sobre cómo abordar la cuestión -beneficio-riesgo en relación con los componentes específicos, como el uso de productos farmacéuticos, tejidos animales o humanos inviables; un plan de desarrollo clínico que indique el recorrido desde las investigaciones exploratorias (por ejemplo primeras pruebas en humanos, estudios piloto y de viabilidad) hasta las investigaciones confirmatorias (por ejemplo, investigaciones clínicas pivotales) y el seguimiento clínico poscomercialización a que se refiere la parte B del presente anexo, con indicación de las metas previstas y una descripción de posibles criterios de aceptación; La evaluación clinica y la investgación clínica 21 de diciembre de 2017 22

EVALUACIÓN CLÍNICA b) determinará los datos clínicos disponibles pertinentes para el producto y su finalidad prevista, así como los datos clínicos que falten, mediante un examen sistemático de la literatura científica; c) valorará todos los datos clínicos pertinentes evaluando su adecuación para determinar la seguridad y el funcionamiento del producto; d) generará, mediante investigaciones clínicas adecuadamente diseñadas de acuerdo con el plan de desarrollo clínico, los datos clínicos nuevos o adicionales necesarios para abordar los asuntos pendientes, y e) analizará todos los datos clínicos pertinentes con objeto de llegar a conclusiones sobre la seguridad y el funcionamiento clínico del producto, incluidos sus beneficios clínicos. 2. La evaluación clínica será exhaustiva y objetiva, y tendrá en cuenta tanto los datos favorables como los desfavorables. Su profundidad y amplitud serán proporcionales y adecuadas a la naturaleza, la clasificación, la finalidad prevista y los riesgos del producto en cuestión, así como a las declaraciones del fabricante respecto del producto. La evaluación clinica y la investgación clínica 21 de diciembre de 2017 23

EVALUACIÓN CLÍNICA 3. Una evaluación clínica podrá basarse en datos clínicos relativos a un producto para el que pueda demostrarse la equivalencia del producto en cuestión. Para la demostración de equivalencia se tendrán en cuenta las siguientes características técnicas, biológicas y clínicas: Técnicas: el producto es de diseño similar; se utiliza en condiciones similares de uso; Tiene especificaciones y propiedades similares, en particular propiedades fisicoquímicas como intensidad de energía, resistencia a la tracción, características de superficie, longitud de onda y algoritmos de programación; utiliza métodos similares para su implantación, si procede; tiene principios de operación y requisitos críticos de funcionamiento similares. Biológicas: el producto utiliza los mismos materiales o sustancias en contacto con los mismos tejidos humanos o fluidos corporales para un tipo y duración similares de contacto y unas características similares de liberación de sustancias, con inclusión de lixiviables y productos de degradación. Clínicas: el producto se utiliza para las mismas condiciones o finalidad clínicas, entre ellas la gravedad y fase similares de la enfermedad, en la misma parte del cuerpo, en una población similar, teniendo en cuenta edad, anatomía, fisiología; tiene el mismo tipo de usuario; tiene un funcionamiento crítico similar pertinente habida cuenta del efecto clínico esperado para una finalidad específica prevista. La evaluación clinica y la investgación clínica 21 de diciembre de 2017 24

EVALUACIÓN CLINICA COMO SE HACE? Las características anteriores serán similares en la medida en que no hubiera diferencia clínica importante en la seguridad y el funcionamiento clínicos del producto. Las consideraciones de equivalencia se basarán en una justificación científica apropiada. Se demostrará claramente que los fabricantes disponen de niveles suficientes de acceso a los datos relativos a los productos respecto de los cuales alegan la equivalencia, a fin de justificar la equivalencia alegada. 4. Los resultados de la evaluación clínica y las pruebas clínicas en que se basan se documentarán en un informe de evaluación clínica, que servirá de apoyo a la evaluación de la conformidad del producto. Las pruebas clínicas, junto con datos no clínicos generados por métodos de ensayo no clínicos y otra documentación pertinente, permitirán al fabricante demostrar la conformidad con los requisitos generales de seguridad y funcionamiento y formará parte de la documentación técnica del producto. Tanto los datos favorables como los datos desfavorables que se hayan tenido en cuenta en la evaluación clínica deberán incluirse en la documentación técnica. La evaluación clinica y la investgación clínica 21 de diciembre de 2017 25

REGLAMENTO REQUISITOS GENERALES RELATIVOS A LAS INVESTIGACIONES CLINICAS REALIZADAS PARA DEMOSTRAR LA CONFORMIDAD DE LOS PRODUCTOS La evaluación clinica y la investgación clínica 21 de diciembre de 2017 26

REQUISITOS GENERALES Las IC deberán estar diseñadas, autorizadas, realizadas, registradas y notificadas, cuando se efectúen, como parte de la evaluación clínica para la evaluación de la conformidad, con el fin de establecer y verificar: a) que un producto esté diseñado, fabricado y embalado de modo que, en condiciones normales de uso, sea adecuado para alguno de los fines específicos, y ofrezca el funcionamiento previsto especificado por su fabricante b) los beneficios clínicos de un producto especificados por su fabricante c) la seguridad clínica del producto y determinar los posibles efectos secundarios indeseables, en condiciones normales de uso, y evaluar si constituyen riesgos aceptables en contraposición con los beneficios que aporta el producto. La evaluación clinica y la investgación clínica 21 de diciembre de 2017 27

REQUISITOS GENERALES IC Si el promotor no está establecido en la UE, ese promotor garantizará que su representante legal sea una persona física o jurídica establecida en la Unión. Dicho representante legal se encargará de garantizar el cumplimiento de las obligaciones del presente Reglamento, y será el destinatario de todas las notificaciones al promotor. Toda comunicación con dicho representante legal será considerada una comunicación con el promotor Los EEMM podrán decidir no aplicar esto a las IC que vayan a realizarse: únicamente en su territorio, o en su territorio y el de terceros países, siempre y cuando garanticen que el promotor designa al menos una persona de contacto en su territorio en relación con esa IC, que será el destinatario de todas las comunicaciones con el promotor La evaluación clinica y la investgación clínica 21 de diciembre de 2017 28

REQUISITOS GENERALES IC Se diseñarán y llevarán a cabo de tal modo que los derechos, la seguridad, la dignidad y el bienestar de los sujetos de estas investigaciones queden protegidos y prevalezcan sobre cualesquiera otros intereses y que los datos clínicos generados sean científicamente válidos, fiables y sólidos. Estarán sujetas a examen científico y ético. Llevará a cabo el examen ético un comité ético con arreglo a la legislación nacional. Los EEMM velarán por que los procedimientos para el examen por parte de comités éticos sean compatibles con los procedimientos del Reglamento para la evaluación de la solicitud de autorización de una IC. En el examen ético participará al menos un profano. La evaluación clinica y la investgación clínica 21 de diciembre de 2017 29

REQUISITOS GENERALES IC Las IC podrán efectuarse solamente cuando concurran todas las condiciones siguientes: a) que la cuente con la autorización del EM/EEMM en los que vaya a realizarse la IC, según el Reglamento, salvo que se disponga de otro modo; b) que un CEIC, creado de conformidad con el Derecho nacional, no haya emitido un dictamen negativo, con validez para todo ese EM según su Derecho nacional; c) que el promotor o su representante legal o su persona de contacto esté establecido en la UE; d) que se proteja adecuadamente a las poblaciones y los sujetos de ensayo vulnerables e) que los beneficios para los sujetos de ensayo o para la salud pública esperados justifiquen los riesgos y los inconvenientes previsibles y se controle de forma constante el cumplimiento de esta condición; La evaluación clinica y la investgación clínica 21 de diciembre de 2017 30

REQUISITOS GENERALES IC f) que el sujeto, o cuando este no pueda dar su consentimiento informado, (su representante legal), haya dado su consentimiento informado g) que se hayan facilitado al sujeto de ensayo o,(a su representante legal), los datos de contacto de una entidad que pueda proporcionarle información adicional en caso de necesidad; h) que se respeten los derechos del sujeto a su integridad física y mental y a su intimidad, así como a la protección de los datos que le conciernan, de conformidad con la Directiva 95/46/CE; i) se haya diseñado para reducir al mínimo el dolor, la incomodidad, el miedo y cualquier otro riesgo previsible para los sujetos de ensayo, y tanto el nivel de riesgo como el grado de incomodidad estén específicamente definidos en el plan de IC y bajo supervisión constante; La evaluación clinica y la investgación clínica 21 de diciembre de 2017 31

REQUISITOS GENERALES IC j) que la atención médica prestada a los sujetos de ensayo sea responsabilidad de un médico cualificado o, cuando proceda, de un odontólogo cualificado o de cualquier otra persona autorizada por el Derecho nacional a prestar dicha atención al paciente en condiciones de investigación clínica; k) que no se ejerza sobre el sujeto de ensayo o, en su caso, sobre sus representantes legalmente designados, ninguna influencia indebida, incluida la de carácter económico, para que participe en la investigación clínica; l) que el producto o productos en fase de investigación de que se trate se ajusten a todos los demás requisitos aplicables en materia de seguridad y funcionamiento establecidos en el anexo I aparte de los aspectos cubiertos por la IC y que, en relación con dichos aspectos, se hayan tomado todas las precauciones para proteger la salud y la seguridad de los sujetos de ensayo; ello incluye, cuando proceda, pruebas de seguridad técnica y biológica y la evaluación preclínica, así como disposiciones en el ámbito de la seguridad ocupacional y la prevención de accidentes, teniendo en cuenta los conocimientos más recientes; m) que se cumplan los requisitos del anexo XV. La evaluación clinica y la investgación clínica 21 de diciembre de 2017 32

REQUISITOS GENERALES IC Cualquier sujeto de ensayo o, (su representante legal), podrá: abandonar la IC en todo momento, revocando su consentimiento informado, sin sufrir por ello perjuicio alguno ni tener que aportar ninguna justificación. Sin perjuicio de lo dispuesto en la Directiva 95/46/CE, la retirada del consentimiento informado no afectará a las actividades que ya se hayan realizado y a la utilización de los datos obtenidos basándose en el consentimiento informado, antes de su retirada. La evaluación clinica y la investgación clínica 21 de diciembre de 2017 33

REQUISITOS GENERALES IC El investigador será: - profesión reconocida en el EEMM de que se trate y - que se considere cualificada para la función de investigador por reunir los conocimientos científicos y la experiencia necesarios en el ámbito de atención al paciente. El resto del personal estará adecuadamente cualificado, por su educación, formación y experiencia en la especialidad médica y en la metodología de IC correspondientes, para desempeñar sus tareas. Las instalaciones donde se vaya a realizar la IC deberán ser adecuadas para la IC y ser similares a las instalaciones en las que el producto está destinado a ser utilizado. La evaluación clinica y la investgación clínica 21 de diciembre de 2017 34

CONSENTIMIENTO INFORMADO El consentimiento informado constará por escrito, estará fechado y firmado: por la persona que realice la entrevista contemplada y por el sujeto de ensayo o, cuando este no sea capaz de dar su consentimiento informado, por su representante legalmente designado Si no sabe/puede escribir, podrá dar y registrar su consentimiento utilizando los medios alternativos adecuados en presencia de al menos un testigo imparcial (firma y fecha del testigo) El sujeto de ensayo o, cuando este no sea capaz de dar su consentimiento informado, su representante legalmente designado, recibirá una copia del documento o de su registro, según corresponda, por el que otorga su consentimiento informado. El consentimiento informado deberá estar documentado. Se concederá al sujeto de ensayo, o a su representante legalmente designado, un plazo suficiente para que considere su decisión de participar en la investigación clínica. La evaluación clinica y la investgación clínica 21 de diciembre de 2017 35

CONSENTIMIENTO INFORMADO La información que se dé al sujeto de ensayo (o a su representante legal) con el fin de obtener su consentimiento informado: a) permitirá al sujeto de ensayo (o a su representante legal) entender: i. la naturaleza y los objetivos, beneficios, implicaciones, riesgos e inconvenientes de las investigaciones clínicas; ii. iii. los derechos y garantías del sujeto de ensayo en lo que respecta a su protección, en particular su derecho a negarse a participar y el derecho a abandonar la IC en cualquier momento sin sufrir por ello perjuicio alguno y sin tener que proporcionar ninguna justificación; las condiciones en las que se van a llevar a cabo las investigaciones clínicas, incluida la duración prevista de la participación de los sujetos de ensayo en las investigaciones; y iv. las posibles alternativas de tratamiento, incluidas las medidas de seguimiento en caso de que la participación del sujeto de ensayo en la IC se vea interrumpida; La evaluación clinica y la investgación clínica 21 de diciembre de 2017 36

CONSENTIMIENTO INFORMADO b) será completa, sucinta, clara, pertinente y comprensible para el sujeto de ensayo (o su representante legal) ; c) se facilitará en una entrevista previa con un miembro del equipo de investigación debidamente cualificado en virtud del Derecho nacional; d) incluirá información sobre el mecanismo aplicable de indemnización por daños y perjuicios; e e) incluirá el número de identificación único para la UE correspondiente a esa IC, e información sobre la disponibilidad de los resultados de la IC. Se preparará por escrito y estará a disposición del sujeto de ensayo (o representante legal) La evaluación clinica y la investgación clínica 21 de diciembre de 2017 37

CONSENTIMIENTO INFORMADO En la entrevista (letra c): se prestará especial atención a las necesidades de información de los colectivos de pacientes específicos y de cada sujeto de ensayo a título Individual, así como a los métodos utilizados para proporcionar dicha información. se comprobará que el sujeto de ensayo haya entendido la información. Se informará de estarán disponibles en el sistema electrónico IC un informe de la IC un resumen redactado en un lenguaje comprensible para el usuario previsto, con independencia del resultado del ensayo, y, en la medida de lo posible, cuando estén disponibles. Sin perjuicio de que el Derecho nacional, además de exigir el consentimiento informado del representante legalmente, disponga que un menor capaz de formarse una opinión y de evaluar la información que se le facilita debe asimismo prestar su consentimiento para participar en una IC. La evaluación clinica y la investgación clínica 21 de diciembre de 2017 38

IC CON SUJETOS INCAPACES Con un sujeto incapaz que no haya dado, ni se haya negado a dar, su consentimiento informado antes de sobrevenirle la incapacidad si, además de las condiciones de las IC, se cumplen todas las siguientes condiciones: a) se ha obtenido de su representante legal el consentimiento informado; b) ha recibido la información de una forma adaptada a su capacidad para entenderla; c) el investigador respeta el deseo explícito de un sujeto incapaz, pero que puede formarse una opinión y evaluar la información de negarse a participar en la IC o de retirarse en cualquier momento; d) no se ofrece ningún incentivo o estímulo económico al sujeto de ensayo ni a su representante legal, salvo una compensación por los gastos y la pérdida de ingresos directamente relacionados con la participación en la IC; La evaluación clinica y la investgación clínica 21 de diciembre de 2017 39

IC CON SUJETOS INCAPACES (2) e) La IC es esencial por lo que respecta a los sujetos incapaces y no pueden obtenerse datos de validez comparable en IC con personas capaces de dar su consentimiento informado, o por otros métodos de investigación; f) la IC está directamente relacionada con un problema de salud del sujeto; g) existen motivos científicos por los que cabe esperar que su participación en la IC proporcione al sujeto incapaz un beneficio directo que supere los riesgos e inconvenientes inherentes a dicha investigación. El sujeto de ensayo participará, en la medida de lo posible, en el procedimiento de consentimiento informado La evaluación clinica y la investgación clínica 21 de diciembre de 2017 40

IC CON MENORES Solo podrá realizarse una IC con menores si, además de las condiciones si, además de las condiciones de las IC, se cumplen todas las siguientes condiciones: a) que se haya obtenido de su representante legal el consentimiento informado; b) que el menor haya recibido la información adaptado a su edad y madurez mental, y esa información la hayan proporcionado investigadores o miembros del equipo de investigación con formación o experiencia en el trato con menores; c) que el investigador respete el deseo explícito de un menor, que sea capaz de formarse una opinión y evaluar la información a, de negarse a participar en la IC o de retirarse en cualquier momento; d) que no se ofrezca ningún incentivo o estímulo económico al sujeto de ensayo ni a su representante legal, salvo una compensación por los gastos y la pérdida de ingresos directamente relacionados con la participación en la IC; La evaluación clinica y la investgación clínica 21 de diciembre de 2017 41

IC CON MENORES(2) e) que el propósito de la IC sea investigar tratamientos para un problema de salud que solo padecen menores o la IC sea esencial para validar, por lo que respecta a los menores, datos obtenidos en investigaciones clínicas con personas capaces de dar su consentimiento informado, o por otros métodos de investigación; f) que la IC esté directamente relacionada con una dolencia del menor o sea de tal naturaleza que solo pueda efectuarse con menores; g) que haya motivos científicos por los que cabe esperar que su participación en la IC proporcione al menor un beneficio directo que supere los riesgos e inconvenientes inherentes a dicha investigación; h) que el menor participe en el procedimiento de consentimiento informado de un modo adaptado a su edad y madurez mental; i) si, durante la IC, el menor alcanza la edad legal para prestar su consentimiento informado, que se recabe su consentimiento informado expreso antes de que dicho sujeto de ensayo pueda continuar participando en la IC. La evaluación clinica y la investgación clínica 21 de diciembre de 2017 42

IC CON MUJERES EMBARAZADAS O EN PERÍODO DE LACTANCIA Solo podrá realizarse una IC con mujeres embarazadas o en período de lactancia si, además de las condiciones generales, se cumplen todas las condiciones siguientes: a) que la IC pueda generar un beneficio directo para la mujer embarazada o en período de lactancia, o para su embrión, feto o niño tras el nacimiento, superior a los riesgos e inconvenientes que supone; b) cuando se realice una investigación con mujeres en período de lactancia, que se ponga especial cuidado en evitar cualquier repercusión negativa en la salud del niño; c) que no se ofrezca ningún incentivo o estímulo económico al sujeto de ensayo, salvo una compensación por los gastos y la pérdida de ingresos directamente relacionados con la participación en la IC. La evaluación clinica y la investgación clínica 21 de diciembre de 2017 43

DISPOSICIONES NACIONALES ADICIONALES Los EEMM podrán mantener disposiciones adicionales en relación con las personas: - que estén prestando el servicio militar obligatorio, - privadas de libertad, - que, a raíz de una decisión judicial, no puedan participar en IC, - que residan en centros asistenciales. La evaluación clinica y la investgación clínica 21 de diciembre de 2017 44

IC EN SITUACIONES DE URGENCIA En algunas situaciones se puede obtener el Consentimiento Informado después de incluir al sujeto en la IC - siempre que esa decisión se haya tomado en el momento de la primera intervención en el sujeto de ensayo - conformidad con el protocolo de esa investigación clínica, - cuando se cumplan todas las condiciones siguientes: a) que, por la urgencia de la situación, causada por una dolencia súbita que pone en peligro la vida o por otra dolencia súbita grave, el sujeto de ensayo no sea capaz de otorgar su consentimiento informado previo ni de recibir información previa sobre la IC b) que exista una base científica para esperar que la participación del sujeto en la IC puede generar un beneficio directo clínicamente relevante para el sujeto de ensayo que se traduzca en una mejora mensurable relacionada con la salud que alivie el sufrimiento o mejore la salud del sujeto de ensayo o el diagnóstico de su estado; La evaluación clinica y la investgación clínica 21 de diciembre de 2017 45

IC EN SITUACIONES DE URGENCIA (2) c) que no sea posible proporcionar dentro del margen terapéutico toda la información previa al representante legalmente designado y recabar su consentimiento informado previo; d) que el investigador certifique que no le consta que el sujeto de ensayo haya formulado previamente objeciones a participar en la investigación clínica; e) que la IC esté directamente relacionada con el estado de salud del sujeto de ensayo, debido al cual no sea posible, dentro del margen terapéutico, recabar previamente el consentimiento informado del sujeto o de su representante legalmente designado y proporcionarle información previa, y el ensayo clínico sea de tal naturaleza que solo pueda efectuarse en situaciones de urgencia; f) que la IC presente un riesgo mínimo para el sujeto de ensayo y le imponga un inconveniente mínimo en comparación con el tratamiento estándar del estado del sujeto. La evaluación clinica y la investgación clínica 21 de diciembre de 2017 46

IC EN SITUACIONES DE URGENCIA (3) En estas situaciones se solicitará el consentimiento informado para que el sujeto continúe participando en la IC y se proporcionará la información lo antes posible: a) en el caso de los sujetos incapaces y de los menores, el investigador solicitará el consentimiento informado al representante legal, y se proporcionará cuanto antes al sujeto y a su representante legal designado toda la información b) en el caso de otros sujetos de ensayo, el investigador solicitará el consentimiento informado al sujeto de ensayo o a su representante legal según lo que sea más rápido, y se proporcionará cuanto antes al sujeto de ensayo (o a su representante legal), toda la información. Si ha obtenido del representante legal, el consentimiento informado para continuar participando en la IC se recabará del propio sujeto en cuanto sea capaz de darlo. Si el sujeto de ensayo (o su representante legal) no otorga su consentimiento, será informado de su derecho a oponerse al uso de los datos obtenidos de la IC La evaluación clinica y la investgación clínica 21 de diciembre de 2017 47

INDEMNIZACIÓN POR DAÑOS Y PERJUICIOS Los EEMM velarán por que existan mecanismos de indemnización de los daños y perjuicios que pueda sufrir un sujeto de ensayo como consecuencia de su participación en una IC realizada en su territorio, en forma de seguro, garantía o un mecanismo similar que sea equivalente en cuanto a su finalidad y acorde a la naturaleza y el alcance del riesgo. El promotor y el investigador recurrirán al mecanismo a forma que corresponda al EM en el que se está realizando la IC La evaluación clinica y la investgación clínica 21 de diciembre de 2017 48

PLAZOS EEMM REGLAMENTO- SOLICITUD Promotor a EM/EEMM Solicitud/ documentación registro electronico 10 días Comunicación si cumple reglamento y si esta competo SI 5 DIAS Comienza plazo de Evaluacion +5 DIAS Nº identificación NO Cambio/ completar la solicitud NO desestimada 10 días + 10 DIAS Comunicación de si cumple reglamento y si esta competo 5 días CADA EEMM puede prologar 5 días más cada plazo Aprobación o denegación solicitud La evaluación clinica y la investgación clínica 21 de diciembre de 2017 49

PLAZOS EEMM REGLAMENTO- SOLICITUD CAMBIOS EN LA SOLICITUD 1 SEMANA PARA NOTIFICAR MEDIANTE EL SISTEMA ELECTRONICO La evaluación clinica y la investgación clínica 21 de diciembre de 2017 50

COMIENZO DE LA IC Clase I Aprobación de la solicitud Clase IIa y IIb no invasivos Aprobación solicitud Aprobación CEIC de EEMM salvo que haya legislación nacional Demás productos Autorización del EEMM (45 días desde la validación de la solicitud + 20 si necesita consultar expertos) Autorización de todos los Comités (según legislación nacional del EEMM) La evaluación clinica y la investgación clínica 21 de diciembre de 2017 51

EVALUACIÓN DE LOS EEMM - Evaluadores - Independientes del promotor, investigadores, financiadores - Cualificados y con experiencia necesaria - Diseño reduzcan al mínimo los riesgos, justifiquen los riesgos restantes en relación con el beneficio en particular - Cumplen con los requisitos de seguridad y funcionamiento, y con las precauciones para proteger la salud. Incluyendo las garantías preclínicas - Soluciones para minimizar el riesgo se encuentren en normas armonizadas o equivalentes - Medidas adecuadas de instalación, puesta en servicio y mantenimiento - Fiabilidad y solidez de los datos - Requisitos generales de las IC - Si son estériles, validación de la esterilización o re esterilización (si procede) - Seguridad, calidad y utilidad de componentes de origen animal, humano o medicamentosos La evaluación clinica y la investgación clínica 21 de diciembre de 2017 52

DENEGACIÓN DE LA SOLICITUD - Expediente de solicitud incompleto Se establecerá un proceso de recurso - El producto o la documentación presentados, en especial el plan de investigación y el manual del investigador, no correspondan al estado de los conocimientos científicos, y la IC, en particular, no sea adecuada para demostrar la seguridad, las características de funcionamiento o el beneficio del producto para los sujetos de ensayo o pacientes - Se incumplan los requisitos generales - Cualquiera de los apartados de la evaluación sea negativo La evaluación clinica y la investgación clínica 21 de diciembre de 2017 53

REALIZACION DE LA IC El promotor y el investigador velarán por que la IC se realice con arreglo al plan de investigación clínica aprobado. A fin de verificar que se protegen los derechos, la seguridad y el bienestar de los sujetos de ensayo, que los datos notificados son fiables y sólidos, y que la investigación clínica se realiza según Reglamento, el promotor garantizará un seguimiento adecuado de la realización de una investigación clínica. El promotor determinará el alcance y la naturaleza del seguimiento basándose en una evaluación que tenga en cuenta todas las características de la investigación clínica, incluidas las siguientes: a) Su objetivo y su metodología b) En que medida se desvía de la práctica clínica habitual La evaluación clinica y la investgación clínica 21 de diciembre de 2017 54

REALIZACIÓN DE IC El promotor o, en su caso, el investigador registrará, procesará, tratará y conservará toda la información de la IC de modo que esta se pueda comunicar, interpretar y verificar con exactitud, al tiempo que se protege la confidencialidad de los registros y los datos personales de los sujetos de ensayo, de conformidad con el Derecho aplicable en materia de protección de los datos personales. Se tomarán las medidas técnicas y organizativas apropiadas para que la información y los datos personales que se traten estén protegidos y para evitar que se acceda a ellos, se divulguen, difundan, modifiquen o destruyan de modo no autorizado o ilícito, o que se pierdan accidentalmente, sobre todo cuando se transmiten a través de una red. Los EEMM inspeccionarán la instalación o instalaciones con un rigor adecuado para comprobar que las investigaciones clínicas se realizan conforme a los requisitos del presente Reglamento y al plan de investigación aprobado. El promotor establecerá un procedimiento para las situaciones de urgencia que facilite la inmediata identificación, y en su caso la recuperación inmediata de los productos utilizados en la investigación. La evaluación clinica y la investgación clínica 21 de diciembre de 2017 55

SISTEMA ELECTRÓNICO DE IC EUDAMED Registro/ Evaluación de la conformidad Productos, Operadores Económicos, Informes de Seguridad y eficacia clínica Certificados Expedido, Reexpedido, Rechazado, Suspendido, Retirado Vigilancia Incidentes, FSCA, FSN, Actualización de los informes periódicos de Seguridad Vigilancia en el mercado Medidas adoptadas por los Estados Miembros, Medidas de Salud Preventivas Productos que no cumplen IC Patrocinio Finalidad Estado Aprobación Informes UDI Registro del Fabricante, Representante Autorizado e Importador Números de Identificación Únicos (SRN) La evaluación clinica y la investgación clínica 21 de diciembre de 2017 56

SISTEMA ELECTRÓNICO DE IC - Generará el número de identificación único - Presentación de solicitudes/notificaciones de IC - Intercambio de información entre EEMM/Comisión - Promotor facilite información del informe y resumen (a disposición del publico salvo que sea confidencial por: - Protección de Datos personales - Información comercial confidencial - Supervisión por el EM afectado - No se hará publico ningún dato de carácter personal de los sujetos de ensayo - Interoperable con la BBDD de medicamentos de uso humano - Disponible en todas las lenguas de la UE La evaluación clinica y la investgación clínica 21 de diciembre de 2017 57

IC CON PRODUCTOS CON MARCADO CE Productos con Marcado CE en finalidad previstas («investigación sobre el seguimiento clínico poscomercialización»), y cuando la investigación suponga someter los sujetos a procedimientos adicionales a los aplicados en condiciones normales de uso del producto y los procedimientos adicionales sean invasivos o gravosos, el promotor lo comunicará a los EEMM afectados al menos 30 días antes de su comienzo. El promotor incluirá la documentación correspondiente a la IC como parte de la notificación. La evaluación clinica y la investgación clínica 21 de diciembre de 2017 58

MODIFICACIONES DE LAS IC El promotor: Para modificaciones en una IC con incidencia sustancial en la seguridad, la salud o los derechos de los sujetos, o en la solidez o fiabilidad de los datos clínicos generados por la IC, se comunicará a los EEMM aplicables, 1 semana y sistema electrónico - Actualización de la documentación - Modificaciones identificabas El EEMM evaluará cualquier modificación sustancial de la IC. El promotor podrá aplicar las modificaciones 38 días después de la notificación salvo a) el EM en el que se vaya a realizar la IC lo haya denegado, o b) un CEIC de dicho EEMM haya emitido un dictamen negativo en relación con la modificación sustancial de la IC, que, de conformidad con el Derecho nacional, sea válido en todo el territorio de ese Estado miembro público Si EM/EEMM consulta a experto + 7 días La evaluación clinica y la investgación clínica 21 de diciembre de 2017 59

MEDIDAS CORRECTIVAS QUE DEBERÁN ADOPTAR LOS EEMM INTERCAMBIO DE INFORMACIÓN ENTRE LOS MISMOS Si un EEMM en que se esté realizando o se vaya a realizar una IC tiene razones para considerar que ya no se cumplen los requisitos podrá adoptar en su territorio como mínimo cualquiera de las medidas siguientes: a) revocar la autorización de la IC; b) suspender o terminar la IC; c) exigir al promotor una modificación de cualquier aspecto de la IC. Antes de adoptar cualquiera de las medidas anteriores, y salvo que se requiera una acción inmediata, el EEMM afectado pedirá la opinión del promotor, la del investigador o la de ambos. Esa opinión deberá aportarse en un plazo de 7 días. La evaluación clinica y la investgación clínica 21 de diciembre de 2017 60

MEDIDAS CORRECTIVAS QUE DEBERÁN ADOPTAR LOS EEMM INTERCAMBIO DE INFORMACIÓN ENTRE LOS MISMOS Cuando un EEMM haya adoptado una de las medidas anteriores comunicará la decisión y sus motivos a todos los EEMM y a la Comisión Si el promotor retira una solicitud antes de la decisión de un EEMM, dicha información se pondrá a disposición de todos los EEMM y la Comisión MEDIANTE SISTEMA ELECTRÓNICO La evaluación clinica y la investgación clínica 21 de diciembre de 2017 61

INFORMACIÓN POR PARTE DEL PROMOTOR AL TÉRMINO DE UNA IC O EN CASO DE PARALIZACIÓN TEMPORAL O FINALIZACIÓN ANTICIPADA DE LA MISMA Cuando el promotor paralice temporalmente una IC o ponga fin anticipadamente a una IC, se comunicará y justificará en 15 días quince días siguientes al EEMM en que se tome la acción mediante el sistema electrónico Por motivos de seguridad, informará a todos los EEMM donde se realice la IC en los que se haya realizado dicha IC en un plazo de 24 h. Finalización de una IC = última visita del último sujeto de ensayo, a menos que en el plan de IC se fije un otro momento para dicha finalización. Notificación del promotor a cada EEMM 15 días Si hay varios EEMM. Notificación definitiva a todos EEMM 15 días La evaluación clinica y la investgación clínica 21 de diciembre de 2017 62

INFORMACIÓN POR PARTE DEL PROMOTOR AL TÉRMINO DE UNA IC O EN CASO DE PARALIZACIÓN TEMPORAL O FINALIZACIÓN ANTICIPADA DE LA MISMA 1 año de finalización 3 meses finalización anticipada Presentación (sistema electrónico) del informe + resumen adaptado al usuario de IC a los EEMM Si no es posible cumplir plazos se justificará indicando la fecha de presentación La evaluación clinica y la investgación clínica 21 de diciembre de 2017 63

RESUMEN E INFORME DE LA IC La Comisión formulará directrices para: - el contenido y la estructura del resumen del informe de la IC. - el formato y la puesta en común de datos primarios para aquellos casos en que el promotor decida voluntariamente compartir los datos primarios. El resumen y el informe de la IC estarán a disposición del público a través del sistema electrónico, - Cuando el producto esté registrado y antes de su introducción en el mercado. - En caso de finalización anticipada o paralización temporal, inmediatamente después de su presentación. - Si no se registra el producto en el plazo de un año a partir de la introducción del resumen y del informe en el sistema electrónico estos estarán a disposición del público en ese momento. La evaluación clinica y la investgación clínica 21 de diciembre de 2017 64

PROCEDIMIENTO DE EVALUACIÓN COORDINADA DE LAS IC IC en varios EEMM EMC= EEMM coordinador Promotor Propone 1 EMC Solicitud Sistema electrónico Todos los EEMM de la IC Si no hay acuerdo 6 días Deciden el EMC Bajo la dirección del Estado miembro coordinador, los EEMM coordinarán su evaluación de la solicitud La evaluación clinica y la investgación clínica 21 de diciembre de 2017 65

EVALUACIÓN COORDINADA EMC 6 días PROMOTOR FECHA DE NOTIFICACION - Condición de EEMM coordinador - Recepción de la solicitud 7 días* Observaciones de los EEMM 10 días EVALUACION EMC - IC aplicable por el reglamento - Solicitud Completa Comunicación al promotor FECHA DE VALIDACION 7 días* el reloj se para si el EEMM pide información al Promotor La evaluación clinica y la investgación clínica 21 de diciembre de 2017 66

EVALUACIÓN COORDINADA FECHA DE VALIDACIÓN EMC 26 días Informe de Validación a EEMM Para clase IIb y III + 50 días si hay que consultar expertos EEMM 38 días Observaciones y propuestas al EMC EMC 45 días Informe final de evaluación EEMM Promotor Todos los EEMM tendrán en cuenta el informe final al tomar la decisión sobre la IC La evaluación clinica y la investgación clínica 21 de diciembre de 2017 67

EVALUACIÓN COORDINADA Para la evaluación de la documentación todo EEMM afectado podrá requerir, en 1 sola ocasión, información complementaria al promotor. El promotor enviará la información complementaria solicitada en el plazo establecido por el EEMM afectado (<12 días a partir de la recepción de la solicitud) (El reloj se para) La evaluación clinica y la investgación clínica 21 de diciembre de 2017 68

EVALUACIÓN COORDINADA La Comisión, mediante actos de ejecución, podrá establecer especificaciones adicionales de los procedimientos y plazos para una evaluación coordinada que los EEMM afectados deberán tener en cuenta al tomar una decisión sobre la solicitud del promotor. Dichos actos de ejecución podrán establecer también los procedimientos y plazos para la evaluación coordinada en caso de: modificación sustancial notificación de acontecimientos adversos o en caso de IC de combinaciones entre productos sanitarios y medicamentos, cuando estos últimos sean objeto de una evaluación coordinada paralela de un ensayo clínico en virtud del Reglamento (UE) n.o 536/2014. La evaluación clinica y la investgación clínica 21 de diciembre de 2017 69

EVALUACIÓN COORDINADA Si la conclusión del EMC es IC es aceptable o aceptable supeditada al cumplimiento de determinadas condiciones, Esa conclusión se considerará la conclusión de todos EEMM No obstante lo dispuesto en el párrafo primero, un EEMM afectado solamente podrá manifestar su desacuerdo con la conclusión del Estado miembro coordinador por lo que se refiere a la parte de evaluación coordinada por los siguientes motivos: a) cuando considere que la participación en la IC supondría que los sujetos de ensayo recibieran un tratamiento inferior al de la práctica clínica habitual en dicho Estado miembro afectado; b) infracción de la legislación nacional; o c) consideraciones relacionadas con la seguridad del sujeto de ensayo y con la fiabilidad y la solidez de los datos presentados conforme al apartado 4, letra b). La evaluación clinica y la investgación clínica 21 de diciembre de 2017 70

EVALUACIÓN COORDINADA Si uno de los EEMM afectados, está en desacuerdo con la conclusión, comunicará su desacuerdo a la Comisión, a todos los demás Estados miembros afectados y al promotor, a través del sistema electrónico, junto con una justificación detallada. Si la conclusión del Estado miembro coordinador en lo que se refiere a la parte de evaluación coordinada es que la IC no es aceptable, esa conclusión se considerará la de todos los Estados miembros afectados. La evaluación clinica y la investgación clínica 21 de diciembre de 2017 71

EVALUACIÓN COORDINADA Un Estado miembro afectado denegará la autorización de una IC si está en desacuerdo con la conclusión del Estado miembro coordinador por lo que se refiere a cualquiera de los motivos por motivos debidamente justificados, que los aspectos que se tratan en las secciones 1.13, 3.1.3, 4.2, 4.3 y 4.4 del capítulo II del anexo XIV no se cumplen, o si un comité ético ha emitido un dictamen negativo en relación con dicha IC que, de conformidad con su legislación nacional, sea válido en todo el territorio de ese Estado miembro. Ese Estado miembro establecerá un procedimiento de recurso contra dicha denegación. Cada Estado miembro afectado comunicará al promotor a través del sistema electrónico si la IC se autoriza, si se autoriza con condiciones o si no se autoriza. La notificación se efectuará mediante una decisión única, en el plazo de cinco días a partir de la transmisión por el EMC del informe final de evaluación La autorización de IC supeditada a condiciones se limitará a condiciones que, por su naturaleza, no pueden cumplirse en el momento de esa autorización. La evaluación clinica y la investgación clínica 21 de diciembre de 2017 72