Los cromosomas homólogos duplicados se aparean durante la meiosis

Transcripción

1 MEIOSIS La constatación de que los gametos son células haploides y por consiguiente tienen que formarse mediante un tipo de división celular especial se obtuvo a partir de una observación que también fue la primera en sugerir que los cromosomas son los portadores de la información genética. En 1883, se descubrió que, mientras que los huevos fecundados de un gusano tienen cuatro cromosomas, tanto los núcleos del oocito como los del espermatozoide contienen sólo dos cromosomas. La teoría cromosómica de la herencia permite explicar la antigua paradoja de que las contribuciones materna y paterna a la naturaleza de la progenie son aparentemente iguales, a pesar de la enorme diferencia de tamaño entre el oocito y el espermatozoide (v. Fig. 20-4). Este descubrimiento implica también que las células germinales se tienen que formar según un tipo especial de división nuclear en la cual los cromosomas se dividen exactamente por la mitad. Este tipo de división recibe el nombre de meiosis, palabra de origen griego que significa disminución. [Mitosis, que es el nombre que se da a la división nuclear que se produce durante una división mitótica normal (tratado en el Capítulo 18), deriva de la palabra griega mitos, que significa "hilo". Esta palabra hace referencia al aspecto filamentoso que presentan los cromosomas condensados durante la división nuclear -proceso que tiene lugar tanto en las divisiones mitóticas como en las meióticas.] El comportamiento de los cromosomas durante la meiosis resultó mucho más complejo de lo esperado. Por ello, no fue hasta el inicio de la década de 1930 que, gracias a minuciosos trabajos citológicos y genéticos, se pudieron establecer las principales etapas de la meiosis. Estudios más recientes en el campo de la biología molecular y de la genética han permitido identificar las proteínas específicas de la meiosis, responsables del especial comportamiento de los cromosomas y de la recombinación genética, dos de los procesos que tienen lugar durante la meiosis. Los cromosomas homólogos duplicados se aparean durante la meiosis El conjunto de cromosomas de un organismo que se reproduce sexualmente comprende los autosomas, que son comunes a todos los individuos de la especie, y los cromosomas sexuales, que están distribuidos de forma distinta según el sexo del individuo. Un núcleo diploide contiene dos versiones muy semejantes de cada cromosoma. De los dos cromosomas autosómicos que forman el par, en principio uno de ellos se hereda del progenitor macho (cromosoma paterno) y el otro de la hembra (cromosomas materno). Las dos versiones, que son muy parecidas, pero no idénticas, en la secuencia de su DNA, se denominan homólogos y en la mayoría de células se mantienen de forma separada como cromosomas independientes. Cuando un cromosoma se duplica mediante la replicación del DNA, las copias gemelas del cromosoma completamente replicado inicialmente permanecen estrechamente unidas a lo largo de toda su longitud, constituyendo las llamadas cromátidas hermanas. En una célula en mitosis, las cromátidas se alinean en el ecuador del huso dirigiendo sus cinetocoros (complejos proteicos

2 unidos a los centrómeros, como se ha descrito en el Capítulo 18) y sus microtúbulos asociados hacia polos opuestos. Más adelante, en la anafase, las cromátidas hermanas se separan completamente una de la otra, transformándose en cromosomas. De esta manera cada una de las células hijas resultado de una división mitótica hereda una copia de cada cromosoma paterno y otra de cada cromosoma materno, por lo que tiene la misma composición genética que la célula progenitura. Por el contrario, un gameto haploide formado a partir de la meiosis de una célula diploide contiene la mitad del número de cromosomas original. Presenta únicamente un solo elemento de cada uno de los pares de cromosomas homólogos, de manera que dispone de la copia materna o de la copia paterna de cada gen, pero no de ambas. Este requerimiento implica una mayor exigencia para la maquinaria de la división celular. El mecanismo que se ha desarrollado para conseguir que se produzca esta distribución especial requiere que los homólogos se reconozcan entre sí y se apareen en toda su longitud antes de alinearse en el huso. No se sabe exactamente cómo se reconocen las copias materna y la paterna de cada cromosoma. En muchos organismos, la asociación inicial (un proceso denominado apareamiento), parece que Figura 20-6 Etapas sucesivas de la primera división meiótica. Para una mejor comprensión, solamente se representa un par de cromosomas homólogos. Cada cromsoma duplicado con las cromátidas hermanas unidas se aparea con su cromosoma homólogo, formando una estructura que contiene cuatro cromátidas y se denomina bivalente. La representación de los cromosomas en rojo y en negro indica que el apareamiento de los cromosomas durante la meiosis da lugar a la recombinación genética entre los homólogos, como se explica más adelante. se debe a interacciones de pares de bases de DNA complementario muy abundantes y ampliamente distribuidas a lo largo de los cromosomas. Antes que los homólogos se apareen, cada cromosoma de la célula diploide se replica dando lugar a dos cromátidas hermanas, como ocurre en una división mitotica. Es solamente después de la replicación completa del DNA cuando se ponen de manifiesto las peculiares características de la meiosis. Los cromosomas homólogos duplicados se aparean formando una estructura que tiene cuatro cromátidas, llamada bivalente. El apareamiento sé produce durante una larga profase meiótica que a menudo dura algunos días, pero puede durar varios años. Como veremos, el apareamiento permite la recombinación genética, por lo cual un fragmento de una cromátida materna puede intercambiarse con el fragmento correspondiente de la cromátida paterna. En la metafase siguiente todos los bivalentes se alinean en el huso y en la anafase los dos homólogos duplicados (cada uno de los cuales está formado por dos cromátidas hermanas) se separan el uno del otro, se desplazan hacia los polos opuestos del huso y la célula se divide en dos (Fig. 20-6). No obstante, para producir gametos

3 haploides, se requiere otra división. Los gametos son el resultado de dos divisiones meióticas La división meiótica que acabamos de describir -conocida como división I de la meiosis- no da lugar a células con una dotación haploide de DNA. Dado que las cromátidas hermanas se comportan como una unidad, cada célula hija resultante de esta división hereda dos copias de uno de los dos homólogos. Las dos copias son idénticas excepto si se ha producido recombinación genética. Por lo tanto, las dos células hijas contienen un número haploide de cromosomas pero una dotación diploide de DNA. Estas células difieren de las células diploides normales por dos hechos. Primero, las dos copias de DNA de cada cromosomas derivan de uno de los dos cromosomas homólogos de la célula original (excepto los fragmentos que se han intercambiado mediante recombinación genética). Segundo, estas dos copias de DNA se heredan como cromátidas hermanas estrechamente unidas (v. Fig. 20-6). A partir de este momento se forman los núcleos definitivos de los gametos, de manera bastante sencilla, mediante una segunda división celular, la división II de la meiosis, sin que se produzca otra replicación del DNA. Los cromosomas duplicados se alinean en un segundo huso y las cromátidas hermanas se separan, dando lugar a células con un contenido haploide de DNA. Así pues, la meiosis comprende una sola fase de replicación del DNA seguida de dos divisiones celulares. El resultado es que a partir de cada una de las células que entra en meiosis se producen cuatro células haploides. En la Figura 20-7 se comparan la meiosis y la mitosis. A veces durante la meiosis se producen anomalías en la separación de los cromosomas en las cuatro células haploides, un fenómeno conocido como no disyunción. En el caso de divisiones meióticas anormales, algunas de las células haploides resultantes carecen de un cromosoma, mientras que otras poseen más de una copia. Tales gametos forman embriones anormales, la mayoría de los cuales mueren. Sin embargo, algunos sobreviven: por ejemplo, el síndrome de Down humano, causado por una copia extra del cromosoma 21, es consecuencia de la no disyunción durante la división meiótica I o II. La inmensa mayoría de los errores en la segregación se producen durante la meiosis en las hembras y la proporción de errores aumenta

4 Figura 20-7 Comparación entre la meiosis y la mitosis. Como en la figura anterior, únicamente se muestra un par de cromosomas homólogos. En la meiosis, después de la replicación del DNA, para producir los gametos haploides se requieren dos divisiones nucleares (y celulares). Por lo tanto, cada célula diploide que entra en meiosis da lugar a cuatro células haploides genéticamente distintas, mientras que cada célula diploide que se divide por mitosis produce dos células diploides genéticamente idénticas. con la edad de la madre. La frecuencia de segregaciones anómalas en los oocitos humanos es notablemente alta (alrededor del 10% de las meiosis). Se cree que ésta puede ser la razón de la alta tasa de fracaso que se produce durante las primeras semanas del embarazo (abortos espontáneos). La redistribución genética aumenta debido al entrecruzamiento entre las cromátidas homologas no hermanas A menos de que se trate de mellizos idénticos, que se han desarrollado a partir de un único zigoto, los descendientes de unos mismos padres no son nunca genéticamente iguales. Esto se debe a que, mucho antes de la fusión de los dos gametos, durante la meiosis, ocurren dos tipos de redistribuciones genéticas. Uno de estos tipos de redistribución es consecuencia del reparto al azar entre las células hijas de los distintos homólogos maternos y paternos, durante la división meiótica I, a consecuencia de lo cual cada gameto recibe una dotación distinta de cromosomas maternos y paternos. Únicamente gracias a este proceso un individuo puede producir, en principio, 2" gametos genéticamente distintos, siendo n el número haploide de cromosomas (Fig. 20-8A).

5 Figura 20-8 Los dos principales mecanismos de redistribución del material genético que intervienen en la producción de los gametos durante la meiosis. (A) La distribución independiente de los homólogos materno y paterno durante la primera división meiótica produce 2" gametos haploides diferentes para un organismo con" n cromosomas. Aquí n = 3, por lo que existen 8 posibles gametos diferentes. (B) El entrecruzamiento durante la profase rriéioticí I permite el intercambio de segmentos de cromosomas homólogos y de ese modo la redistribución de los genes en cada uno de ellos. Debido a las numerosas pequeñas diferencias que presentan las secuencias de DNA de cualquier par de homólogos, ambos mecanismos aumentan la variabilidad genética de los organismos que se reproducen sexualmente. Por ejemplo, en la especie humana cada individuo puede producir por lo menos 2 23 = 8,4 x 10 6 gametos genéticamente diferentes. Sin embargo el número real de variantes es mucho más elevado debido a un segundo tipo de distribución, llamado entrecruzamiento cromosómico, que tiene lugar durante la meiosis. Se produce durante la larga profase de la división meiótica I (profase I), en la cual hay intercambio de fragmentos entre los cromosomas homólogos. En cada par de cromosomas Humanos se producen por término medio dos o tres entrecruzamientos durante esta fase. Este proceso produce la mezcla del contenido genético de los cromosomas de los gametos, como se indica en la Figura 20-8B. Durante el entrecruzamiento cromosómico se rompe la doble hélice de DNA de una cromátida materna y de una cromátida paterna homologa, de forma que se produce un intercambio recíproco de fragmentos entre dos cromátidas no hermanas, mediante un proceso denominado recombinación genética. Los detalles moleculares de este proceso se estudian en el Capítulo 5. Las consecuencias de cada entrecruzamiento se pueden observar al microscopio, en las últimas etapas de la profase I, cuando los cromosomas de los bivalentes están extraordinariamente condensados. En esta etapa, las cromátidas hermanas están fuertemente unidas en toda su longitud y los dos homólogos duplicados (materno y paterno) que forman cada bivalente permanecen físicamente conectados en determinados puntos. Cada conexión, denominada quiasma, corresponde a un entrecruzamiento entre dos cromátidas no hermanas (Fig. 20-9). Cada una de las dos cromátidas de un cromosoma duplicado puede entrecruzarse con una de las dos cromátidas del otro cromosoma del bivalente, como se representa en la Figura

6 Figura 20-9 Cromosomas homólogos apareados durante la transición a la metafase de la división meiótica I. Un solo entrecruzamiento producido durante la profase ha dado lugar a un quiasma. Se observa que las cuatro cromátidas están dispuestas en dos pares de cromátidas hermanas. Como ocurre en la mitosis, las cromátidas hermanas de cada par están fuertemente unidas en toda su longitud y también unidas a sus centro-meros por proteínas cohesinas. Por todo ello, el conjunto formado por las cuatro cromátidas se conoce como un bivalente. La combinación del quiasma y la estrecha adhesión de las cromátidas hermanas mantienen los dos homólogos duplicados unidos. En esta etapa de la meiosis, cada par de homólogos duplicados está unido como mínimo por un quiasma. Muchos bivalentes presentan más de un quiasma, lo cual indica que se pueden producir varios entrecruzamientos entre homólogos. Los quiasmas desempeñan un importante papel en la segregación de los cromosomas durante la meiosis El entrecruzamiento cromosómico, además de intervenir en la redistribución de los genes, es crucial en la mayoría de organismos para la correcta segregación de los dos homólogos duplicados en los núcleos hijos. Ello es debido a que los quiasmas producidos por los entrecruzamientos son decisivos para mantener los homólogos materno y paterno unidos hasta que el huso los separa en la anafase (v. Fig. 20-9). Antes de la anafase I, los dos polos del huso tiran de los homólogos duplicados en direcciones opuestas y los quiasmas resisten estas fuerzas de arrastre. En algunos organismos mutantes que presentan una baja frecuencia de entrecruzamientos meióticos, algunos de los pares de cromosomas carecen de quiasmas. En estos casos no se produce una segregación normal y muchos de los gametos resultantes presentan un exceso o una deficiencia de cromosomas. Los homólogos duplicados se mantienen unidos en los quiasmas sólo porque los brazos de las cromátidas hermanas están adheridos el uno al otro en toda su longitud por cohesinas (v. Capítulo 18 y Fig. 20-9). En Drosophila, si una cohesina específica de la meiosis es defectuosa, las cromátidas hermanas se separan antes de la metafase I y los homólogos se segregan de una forma anómala.

7 Figura Bivalente con tres quiasmas resultado de entrecruzamientos diferentes. (A) En este dibujo, la cromátida I ha experimentado un intercambio con la cromátida 3, y la cromátida 2 con las cromátidas 3/4. Obsérvese que las cromátidas hermanas de un mismo cromosoma no experimentan intercambios entre ellas. (B) Micrografía óptica de un bivalente de saltamontes con tres quiasmas. (B, por cortesía de Bernard John.) Al comenzar la anafase los brazos de las cromátidas hermanas se separan, al degradarse las cohesinas que los mantienen unidos, permitiendo la separación de los homólogos duplicados y su traslado hacia los polos del huso (Fig ). Las crometidas Figura Comparación de los mecanismos de alineación de los cromosomas (en la metafase) y de separación (en la anafase) en la división meiótica I y en la división meiótica Il. Durante la anafase I, los brazos de las cromátidas hermanas se despegan uno de otro, lo cual permite la separación de los homólogos duplicados. En la anafase II, es la separación de los cromosomas de sus centrómeros lo que permite la separación de las cromátidas hermanas. Por el contrario, en la anafase de la mitosis, los brazos y los centrómeros se separan al mismo tiempo (v. Capítulo 18).

8 hermanas de cada homólogo duplicado permanecen unidas a los centrómeros por cohesinas específicas de la meiosis, las cuales son degradadas en la anafase de la división meiótica II (anafase II); ahora, las cromátidas pueden separarse. En la división meiótica II, como en la mitosis, los cinetocoros de cada cromátida hermana están unidos a microtúbulos cinetocóricos orientados en direcciones opuestas; de esta manera, las cromátidas son arrastradas durante la anafase a células hijas distintas. Por el contrario, en la división meiótica I, los cinetocoros de las cromátidas hermanas se comportan como una unidad funcional; todos sus microtúbulos cinetocóricos están orientados en la misma dirección de manera que las cromátidas hermanas permanecen unidas cuando los homólogos duplicados se separan (v. Fig ). Las levaduras de gemación presentan una proteína específica localizada en los cinetocoros de los cromosomas de la meiosis I, que es indispensable para que se produzca esta peculiar división celular. El apareamiento de los cromosomas sexuales asegura su segregación Hemos visto que los cromosomas homólogos duplicados se deben aparear y formar como mínimo un quiasma durante la primera división meiótica para segregarse con precisión entre la dos células hijas. No obstante, qué sucede con los cromosomas sexuales? Las hembras de los mamíferos tienen dos cromosomas X, que se aparean y segregan de la misma forma que los otros homólogos. Sin embargo, los machos tienen un cromosoma X y un cromosoma Y, sin homólogos. Sin embargo, tienen que aparearse y luego entrecruzarse durante la primera metafase de la meiosis para que el espermatozoide contenga un cromosoma Y o un cromosoma X pero no ambos o ninguno de los dos. Los entrecruzamientos son posibles gracias a una pequeña región de homología entre los cromosomas X e Y situada en uno de sus extremos. Los dos cromosomas se aparean y entrecruzan esta región durante la profase I. El quiasma resultante de esta recombinación genética es suficiente para mantener apareados los cromosomas X e. Y en el huso; así, normalmente sólo se forman dos tipos de espermatozoides: unos con un cromosoma Y que dará lugar a embriones masculinos y otros con un cromosoma X que originarán embriones femeninos. Habiendo considerado la manera general cómo los cromosomas se comportan y se segregan durante la meiosis, volvemos ahora al proceso de la recombinación genética que tiene lugar durante la larga profase de la división meiótica I y el importante papel que desempeña en la redistribución de los genes durante la gametogénesis. El apareamiento meiótico de los cromosomas culmina en la formación del complejo sinaptonémico Durante la larga profase de la primera división meiótica se producen una serie de complicados procesos: el apareamiento de los cromosomas homólogos duplicados, el inicio de la recombinación genética entre las cromátidas no hermanas y el ensamblaje de cada par de homólogos duplicados para formar el complejo sinaptoriémico. En algunos organismos, la recombinación genética

9 empieza antes del ensamblaje del complejo sinaptonémico y es indispensable para que éste se forme; en otros, puede formarse sin recombinación. No obstante, en todos los organismos el proceso de recombinación se completa mientras el DNA se mantiene en el complejo sinaptonémico, lo cual ayuda a espaciar los entrecruzamientos en cada cromosoma. La profase de la división meiótica I se divide en cinco etapas -leptoteno, zigoteno, paquiteno, diploteno y diacinesis- definidas por los cambios morfológicos asociados al ensamblaje (sinapsis) y desensamblaje (desinapsis) del complejo sinaptonémico. La profase comienza con el leptoteno, cuando se condensan los pares de homólogos duplicados. En el zigoteno, el complejo sinaptonémico empieza a desarrollarse entre los dos grupos de cromátidas hermanas de cada bivalente. El paquiteno empieza al completarse la sinapsis y suele durar días, hasta que se inicia la desinapsis en el diploteno, cuando se observan los quiasmas (Fig ). El complejo sinaptonémico está formado por un largo núcleo proteico, en forma de escalera, en cuyos lados opuestos se alinean los dos homólogos duplicados formando un par cromosómico largo y lineal (Fig ). Las cromátidas hermanas de cada homólogo se mantienen estrechamente unidas entre sí, con su DNA extendiéndose desde el lado correspondiente de la escalera proteica, formando una serie de bucles. En la región central, un elemento central está conectado mediante filamentos transversales a los elementos laterales que se disponen a lo largo de cada par de cromátidas hermanas, formando los lados de la escalera. Figura Sinapsis y desinapsis cromosómicas durante las diferentes estadios de la profase meiótica I. (A) Esquema de un solo bivalente. El estadio de paquiteno se define como el período durante el cual existe un complejo sinaptonémico completamente formado. En el leptoteno, las dos cromátidas hermanas están condensadas y su cromatina se extiende formando bucles desde un eje proteico común (rojo).a continuación, los dos homólogos entran en estrecho contacto mediante las proteínas que forman la región central del complejo sinaptonémico, formado por un elemento central (azul), filamentos transversales (líneas negras finas) y elementos laterales (rojo) que sujetan los bucles de cromatina. En los gametos femeninos de muchas especies animales, no solamente en los mamíferos, el posterior estadio de diploteno es un período de crecimiento celular, extraordinariamente largo, durante el cual los cromosomas están descondensados y transcribiendo activamente. El diploteno se acaba con la diacinesis -el estadio de transición a la metafase- en el cual los cromosomas se vuelven a condensar y cesa la transcripción. En los gametos masculinos, el diploteno y la diacinesis son breves y menos diferenciados. (B) Micrografía electrónica de un complejo sinaptonémico de una célula meiótica de una flor de lirio, en el paquiteno. (B, por cortesía de Brian Wells.)

10 Se han identificado y localizado varias componentes proteicos que forman parte de estructuras específicas del complejo sinaptonémico. En levaduras imitantes que carecen de los componentes específicos, existen indicios de la relación entre las funciones del complejo y algunas de sus proteínas. Por ejemplo, una proteína de la levadura parece que nuclea el ensamblaje de los elementos laterales: si esta proteína es defectuosa, estos elementos no de forman. Otra proteína de la levadura interviene en la formación de los filamentos transversales: en ausencia de esta proteína se produce el apareamiento de los homólogos pero sin la sinapsis, mientras que una forma mutante de la proteína anormalmente larga determina que la separación entre los dos elementos laterales del complejo sinaptonémico sea más ancha de lo normal. Los nódulos de recombinación marcan los lugares de la recombinación genética Los entrecruzamientos que tienen lugar durante la profase de la división meiótica I se pueden dar en cualquier sitio a lo largo de todo el cromosoma. Aunque no están distribuidos uniformemente, presentan "puntos calientes" donde la rotura de la doble cadena de DNA probablemente está inducida por la endonucleasa meiótica Spoll. Es más, experimentos tanto genéticos como citológicos indican que la formación de un entrecruzamiento disminuye la probabilidad de que se produzca un segundo entrecruzamiento en cualquier lugar próximo del cromosoma. Esta "interferencia" parece asegurar que incluso los cromosomas cortos presenten al menos un entrecruzamiento, que es el requerimiento indispensable para que los homólogos se segreguen normalmente. Aunque las bases moleculares de esta interferencia son desconocidas, se cree que el complejo sinaptonémico interviene en el proceso. Existen sólidas pruebas indirectas que demuestran que, en general, la recombinación genética de la meiosis está catalizada por los nodulos de recombinación. Se trata de grandes complejos proteicos que se sitúan a intervalos en el complejo sinaptonémico, dispuestos como balones sobre una escalera entre los dos cromosomas homólogos (v. Fig ). Estos nodulos contienen Rad51, la versión eucariota de la proteína RecA, la cual interviene en la recombinación general en E. coli (v. Capítulo 5). Parece ser que marcan la situación de una "máquina de recombinación" multienzimática que interactúa con determinadas regiones del DNA de las cromátidas materna y paterna a través del complejo sinaptonémico de 100 nm de ancho. Hay dos tipos principales de nodulos de recombinación. Los nodulos tempranos están presentes antes del paquiteno y parece que marcan los lugares en la hebra de DNA donde se inician los intercambios del proceso de la recombinación. Los nodulos tardíos, menos numerosos, están presentes en el paquiteno y se cree que marcan los lugares donde los intercambios iniciales de la hebra de DNA se convierten en entrecruzamientos,estables. En los nódulos se han identificado proteínas implicadas en la recombinación general y se produce una elevada correspondencia entre el número y la distribución de los nódulos tardíos y el número y distribución de los entrecruzamientos. Sin embargo, las versiones de las proteínas meióticas específicas implicadas en la reparación del DNA con

11 apareamiento defectuoso (v. Capítulo 5) también se localizan en los nódulos tardíos, donde contribuyen a transformar las recombinaciones intermedias en entrecruzamientos estables. Como explicamos ahora, estos entrecruzamientos han permitido a los genetistas dibujar el mapa de las posiciones relativas de los genes en los cromosomas, lo cual es decisivo para la clonación de los genes implicados en enfermedades humanas. Los mapas genéticos ponen de manifiesto lugares idóneos para los entrecruzamientos Por término medio, un cromosoma humano participa en dos o tres entrecruzamientos durante la meiosis y todos los cromosomas participan por lo menos en uno. Así, mientras que dos genes muy cercanos el uno del otro en un cromosoma casi siempre terminan juntos en un mismo gameto después de la meiosis, dos genes situados en los extremos opuestos de un cromosoma tienen la misma probabilidad de permanecer juntos que los genes situados en distintos cromosomas. Por lo tanto se puede determinar si dos genes -un gen con una forma mutante que causa la sordera congénita, por ejemplo, y un segundo gen con una mutación causante de la distrofia muscular- se encuentran muy cercanos en un mismo cromosoma. Estos datos se obtienen midiendo la frecuencia con la que un niño hereda las formas mutantes de ambos genes de un progenitor que es portador de una versión mutante y una no mutante de cada uno de ellos. Si los dos genes mutantes están en cromosomas distintos, se heredará el uno sin el otro en el 50% de los casos, por que los cromosomas se han segregado independientemente en la meiosis. Sin embargo, se espera este mismo resultado si los dos genes mutantes están en el mismo cromosoma pero muy alejados el uno del otro, porque serán separados por uno o más entrecruzamientos durante la meiosis. Para determinar si dos genes están en el mismo cromosoma y si, además, están muy cercanos el uno del otro, los genetistas humanos miden la frecuencia de la herencia conjunta de muchos genes en un gran número de familias. De esta manera, se pueden descubrir no solamente los vecinos de un gen en particular sino también los vecinos de los vecinos y de este modo estudiar un cromosoma entero. Mediante este sistema, se han definido 24 grupos de enlaces, uno para cada uno de los cromosomas humanos (22 pares de autosomas más 2 cromosomas sexuales). Con estas mediciones, los genetistas han construido un minucioso mapa genético del genoma humano completo, en el cual la distancia entre cada par de genes vecinos viene determinada por el porcentaje de recombinaciones que se producen entre ellos. La unidad estándar de la distancia genética es el centimorgan (cm), que equivale a una probabilidad del 1% de que dos genes se separen por un entrecruzamiento en la meiosis. Un cromosoma humano característico tiene más de 100 centimorgans de longitud, con lo cual es probable que se produzca más de un entrecruzamiento.

12 Otra manera de construir un mapa genético es la de medir la herencia conjunta de cortas secuencias de DNA (marcadores de DNA) que son distintas entre individuos de la población -es decir son polimórficas (v. p. 464)-. Los mapas genéticos construidos así tienen dos ventajas sobre los construidos mediante el seguimiento de los fenotipos de individuos que han heredado los genes mutantes. En primer lugar, son más detallados, de manera que se pueden medir un gran número de marcadores de DNA. En segundo lugar, permiten conocer la distancia real de los pares de nucleótidos entre los marcadores, es decir, las distancias genéticas en centimorgans se pueden comparar con las distancias físicas reales a lo largo del cromosoma. En la Figura se comparan directamente las distancias físicas y genéticas de una parte de un cromosoma de la levadura de gemación. Si se conoce la secuencia completa del DNA del genoma de este organismo, el mapa físico indica las distancias reales entre los marcadores. Figura Un complejo sinaptonémico maduro. Sólo se muestra una pequeña sección del largo complejo en forma de escalera. Complejos sinaptonémicos similares se forman en organismos tan diversos como las levaduras y el hombre. Las regiones del mapa genético que están expandidas en comparación con el mapa físico indican "puntos calientes" de recombinación en los que la frecuencia de entrecruzamientos durante la meiosis es extraordinariamente alta. Las regiones que están contraídas indican "puntos fríos" de recombinación en los que los entrecruzamientos tienen una frecuencia muy baja. Los mapas genéticos humanos presentan expansiones y contracciones similares. Una explicación plausible de la existencia de puntos calientes es que éstos contienen muchos sitios donde la hélice de DNA ha sido cortada por la endonucleasa meiótica (Spoll) haciendo que la doble cadena de DNA se rompa y comience el proceso de recombinación (v. Fig. 5-56).

13 Figura 5-56 Recombinación general en la meiosis. Como se indica, el proceso se inicia cuando una endonucleasa rompe la doble cadena de un cromosoma A continuación, una exonucleasa genera dos extremos 3' de cadena sencilla protuberantes, que encuentran la región homologa de un segundo cromosoma, iniciando la sinapsis del DNA. La molécula de unión que se forma puede resolverse posteriormente por cortes selectivos en la cadena, produciendo dos cromosomas que se han entrecruzado, tal como se muestra. La meiosis termina con dos divisiones celulares sucesivas sin replicación del DNA La profase I ocupa más del 90% del tiempo total de la meiosis. Aunque tradicionalmente se denomina profase, en realidad se parece a la fase G2 de una división mitótica. La envoltura nuclear se mantiene intacta y desaparece cuando empieza la formación del huso meiótico, conforme la profase I da paso a la metafase I. Acabada la profase I se suceden dos divisiones celulares consecutivas sin un período de síntesis de DNA. Esta división produce cuatro células a partir de una, acabando así la meiosis (v. Fig. 20-7). La división meiótica I es mucho más compleja y requiere mucho más tiempo que la mitosis o la división meiótica II. Incluso la replicación preparatoria del DNA durante la división meiótica I tiende a ser mucho más larga que una fase S normal y las células tienden a mantenerse durante días, meses o incluso años en profase I, dependiendo de las especies y de los gametos que se van a formar (Fig ).

14 Al terminar la división meiótica I, las membranas nucleares se forman de nuevo alrededor de los dos núcleos hijos, iniciándose una breve interfase. Durante este período, los cromosomas pueden descondensarse un poco, pero normalmente se condensan de nuevo y empieza la profase II. (Debido a que durante este período no se produce síntesis de DNA, en algunos organismos parece que los cromosomas pasan casi directamente de una fase de división a la siguiente.) La profase II es breve: la envoltura nuclear se rompe formándose el nuevo huso, tras lo cual se suceden rápidamente la metafase II, la anafase II y la telofase II. Después se forma la envoltura nuclear alrededor de los cuatro núcleos haploides producidos en la telofase II, tiene lugar la citocinesis y la meiosis termina (v. Fig. 20-7). Como en la mitosis, en la metafase II hay un conjunto de microtúbulos cineto-córicos en cada cromátida hermana y estos dos conjuntos se extienden en direcciones opuestas (v. Fig ). Sin embargo, en la mitosis las cromátidas hermanas están unidas entre ellas en toda su longitud y en el centrómero y ambos tipos de unión se rompen al empezar la anafase. Por el contrario, en la meiosis las cromátidas hermanas se separan en dos grupos -sus brazos se han separado en la anafase I, mientras que sus centrómeros se mantienen unidos, separándose en la anafase II (v. Figs y 20-11). Los principios de la meiosis son los mismos en plantas y en animales, en machos y en hembras. No obstante, la producción de gametos implica algo más que la meiosis y los otros procesos que se requieren para ello son muy diferentes para oocitos y para espermatozoides. Como veremos, al final de la meiosis un oocito de mamífero está ya completamente maduro, mientras que un espermatozoide no ha hecho más que empezar su diferenciación. Sin embargo, antes de estudiar los gametos consideraremos de qué forma,, en el embrión de los mamíferos, determinadas células se desarrollan en células germinales y cómo estas células se diferencian transformándose es espermatozoides o en oocitos, dependiendo del sexo del individuo.

15 Figura Comparación entre los mapas físico y genético de parte del cromosoma I de la levadura de gemación. Los marcadores de DNA mostrados son varios genes. A indica una región en la que el mapa genético se contrae debido a la disminución de la frecuencia de entrecruzamiento. B indica la región en la que el mapa genético se expande por causa del aumento de la frecuencia de entrecruzamiento.

16 Figura Comparación de los tiempos necesarios para cada una de las etapas de la meiosis. (A) Tiempos aproximados para un mamífero macho (ratón). (B) Tiempos aproximados para el tejido androgénico de una planta (lirio). Los tiempos difieren para los gametos masculino y femenino (espermatozoide y oocito respectivamente) de una misma especie, así como para los mismos gametos de especies diferentes. Por ejemplo, en la especie humana la meiosis dura 24 días en comparación con los 12 días de la del ratón. Sin embargo, en todas las especies la profase meiótica I es mucho más larga que el resto de las etapas meióticas juntas.