El texto hace referencia a la rama de Parasitología, una vertiente de la Biología Animal, con nivel de postgrado universitario.

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1 DIROFILARIASIS HUMANAS Quesada Chamorro, Cristóbal N Licenciado en Biología Resumen: Importancia sobre la actual repercusión de una enfermedad en pleno auge como es la dirofilariasis humana, exponiendo una breve introducción sobre sus generalidades, el ciclo de vida de la filaria, causas, consecuencias y distribución de dicha enfermedad en la Unión Europea, así como la concienciación social que debemos tener presente. El texto hace referencia a la rama de Parasitología, una vertiente de la Biología Animal, con nivel de postgrado universitario. 1.-INTRODUCCION La dirofilariasis canina o gusano del corazón, es una zoonosis causada por la Dirofilaria immitis (se han descrito 6 especies que afectan a los perros y dentro de las que se encuentra Dirofilaria immitis, Filaroide hirthi, Filaroide milksi, Filaria osleri, Dipetalonema reconditum y Dirofilaria repens), un parásito cuyo huésped principal son los perros y que se transmite por medio de moscas y mosquitos al ser humano. Migran desde el tejido subcutáneo a las venas, desde donde alcanzan el corazón; pero allí mueren antes de convertirse en gusanos adultos. Más tarde, son "expulsados" al pulmón dónde característicamente constituyen infartos que se presentan como un nódulo pulmonar solitario. La Dirofilaria immitis es un parásito común de los perros en muchas partes del mundo, pero otros mamíferos, incluido el gato, son huéspedes naturales del mismo. El parásito es transmitido de un animal a otro por las picaduras de muchas especies de mosquitos y algunas de moscas, y es, en el huésped definitivo dónde se convierten en nematodos adultos. El ser humano es un huésped accidental. También en él los nematodos se localizan en el ventrículo derecho, pero mueren antes de alcanzar la madurez de forma que son trasladados por las ramas de las arterias pulmonares hasta constituir el nido de un trombo en sus porciones distales. Suele producir lesiones de curso asintomático apreciables en placas simples de tórax como imágenes únicas, "en moneda", de 1 a 3 cm de diámetro, que se descubren accidentalmente al realizar un estudio radiológico.

2 Las formas inmaduras de Dirofilaria que se han descubierto tienen un diámetro de 100 a 350 micras y presentan una fina cutícula con prominentes estriaciones y una cresta longitudinal. En el interior del parásito hay abundante músculo somático y el intestino. Un único verme, con frecuencia fragmentado, se suele encontrar dentro de la luz de una pequeña arteriola. La oclusión vascular no es causada únicamente por la presencia del gusano, sino que se produce una trombosis acompañada de una intensa fibrosis intimal. Es importante destacar que con frecuencia estas lesiones son inicialmente confundidas con infartos o granulomas necrotizantes debidos a micobacterias u hongos. La tinción eosinofílica del gusano puede ser difícil de apreciar ya que los vasos sanguíneos y el tejido necrótico también son eosinofílicos. Además, el vaso afectado puede mostrar vasculitis con inflamación crónica y presencia de eosinófilos. 2.- CICLO DE VIDA DE D. IMMITIS El ciclo de vida de la Dirofilaria, comienza cuando la hembra de un mosquito pica a un perro infectado que tiene en su sangre las formas más pequeñas y jóvenes del parásito llamadas microfilarias (A). Estas ingresan al mosquito y experimentan un proceso de maduración donde atraviesan diferentes estados larvarios (de larva 1 a 3). Dicha etapa está influenciada directamente por la temperatura ambiente ya que sólo tiene lugar si ésta es de 27 ºC o más pero se detiene por debajo de los 14 ºC (B). Una vez que el parásito alcanza el estadio de larva 3 se transforma en infectante, es decir que tiene capacidad para contagiar a otros animales y, en raras ocasiones, también al hombre (C) A partir de entonces, si el mosquito pica a otro perro, considerado como hospedador final porque en él se reproduce, le transmite las larvas y el parásito continúa su evolución, que dura varios meses, hasta alcanzar el estadio adulto (D, E). En esta etapa la Dirofilaria se aloja en el corazón y en las arterias pulmonares (Figura 3.). Allí se reproduce y libera a la sangre las microfilarias que dan comienzo a un nuevo ciclo de transmisión. El parásito adulto puede vivir unos cinco años (F). Ciclo de vida de D. inmitis

3 3.- DESARROLLO DE LA ENFERMEDAD EN HUMANOS Como he dicho antes los hospedadores humanos pueden ser infectados igualmente que los hospedadores normales (perros en este caso) por la picadura de un mosquito que lleva la larva en el tercer estadío. Dicha larva frecuentemente es destruida por la respuesta inmune del humano, no obstante en algunos casos los gusanos preadultos pueden causar nódulos subcutáneos y lesiones oculares (Dirofilaria Repens) o comienzan a emigrar hacia el corazón (D. Immitis), por otra parte algunos casos pulmonares han sido atribuidos a D. repens y algunos nódulos subcutáneos a D. immitis. La larva de la D. immitis está habitualmente situada en las arterias pulmonares, donde produce un embolismo y más tarde un nódulo pulmonar. La lesión característica de una dirofilariasis pulmonar es un nódulo solitario en el pulmón, aunque en algunos casos han sido observadas múltiples lesiones nodulares. En cuanto a la forma de las pulmonares, los exámenes radiológicos sugieren que los bordes están bien definidos y son lisos: ellos tienen una forma esférica y ovoidal con densidades homogéneas. Las dirofilariasis subcutáneas aparecen como nódulos pequeños que crecen gradualmente en períodos de semanas o meses. La consistencia del nódulo es dura y elástica. Cuando la localización es ocular, los gusanos están situados en la conjuntiva y pueden ser extraídos por incisión. Radiografía torácica mostrando un nódulo pulmonar en un paciente de 67años de un área endémica del oeste de España. 4.- DISTRIBUCION DE LA DIROFILARIASIS HUMANA La distribución geográfica de la dirofilariasis humana es difícil de definir sin unos estudios previos y una serie de casos diagnosticados desde los cuales podamos partir, los cuales aporten información útil sobre las áreas de distribución de dichas filarias. Cada vez existen mejores estudios y herramientas que podamos utilizar para conseguir una perfecta y real información acerca de su distribución.

4 La distribución de los gusanos de dirofilaria no es homogénea, las mayores prevalencias ocurren en ríos, valles y áreas húmedas donde las condiciones ambientales son más favorables para el desarrollo de los vectores. Las densidades de mosquitos y la abundancia de perros microfilaerémicos son los factores más importantes de riesgo para las infecciones humanas. Especies del género Aedes, Anopheles y Culex han sido consideradas vectores competentes de infección para ambas especies de dirofialarias. La introducción de nuevas especies tales como Ae. Albopictus, recientemente importada de Italia, la adaptabilidad de algunas especies de mosquito (tales como Cx. pipiens) o el amplio rango de condiciones medioambientales diferentes, y su propensidad a infectar humanos y animales domésticos juegan un papel importante en el esparcimiento de la enfermedad. Podemos destacar también que se ha notado un incremento en la facilidad de colonización de diferentes especies de estos gusanos debido a los cambios climáticos que se están produciendo actualmente en áreas donde antiguamente no se encontraban. Otro factor importante es que la localización periférica: la dirofilariasis ocular y subcutánea es más fácil de detectar que la localización pulmonar. A parte existen muchos más casos estudiados y diagnosticados en la literatura sobre dirofilariasis subcutánea que sobre pulmonar, además con el desarrollo de la medicina y el aumento de investigaciones sobre estos nematodos se han diagnosticado muchos más casos. Por ejemplo, desde 1965, el año en el que el primer caso de dirofilariasis pulmonar fue identificado, hasta 1985, han sido publicados 165 casos pulmonares. La mayoría de ellos en Estados Unidos, Japón y Australia. Sin embargo, en los siguientes 13 años ( ), al menos 130 pulmonares casos han sido estudiados en 15 países y 780 casos de dirofilariasis subcutánea/ocular han sido estudiados en 30 países europeos, asiáticos y africanos. Centrándonos en Europa la dirofilariasis animal es endémica en los países mediterráneos, y muchos casos han sido encontrados en España, Francia, Italia y Grecia. Italia es el país europeo con la incidencia más alta de esta enfermedad mientras que Cherburgo representa el límite norte de la especie. Algunos casos de dirofilariasis caninas han sido observados en Austria y Alemania en perros que previamente habían visitado países del sur de Europa. También existen dirofilariasis humanas autóctonas en países de la Europa de Este tales como Ucrania y Rusia, donde el número de casos encontrados han crecido dramáticamente en los últimos años. Unos pocos casos han sido hallados en diferentes repúblicas Balcánicas, Eslovaquia y Hungría.

5 Distribución geográfica de las dirofilariasis humanas en Europa. El número de los casos estudiados en países endémicos se encuentra en círculos, mientras que los casos puntuales están marcados con asteriscos. En España, la D. cutánea ha sido detectada a lo largo de la costa Mediterránea, en cambio diferentes casos de dirofilariasis pulmonar fueron detectados en la parte oeste del país. En Francia la zona más afectada al igual que en España es la costa Mediterránea y Córcega. En Italia se distribuye a lo largo de todo el país con incidencia variada. La mayor parte de los casos humanos han sido atribuidos a D. repens, a pesar de eso D. immitis predomina en la parte norte. En Grecia, la mayor parte son casos subcutáneos, recientemente se ha publicado el primer caso pulmonar. Un total de 66 casos, 64 subcutáneos y 2 pulmonares han sido detectados en la región del Rostov (al sur de Rusia) entre 1998 y 2004 por un solo equipo investigador. Además infecciones subcutáneas/oculares han sido identificadas en áreas tan lejanas como Tula y Moscú en la Rusia europea y Siberia. En los países centrales y del norte de la Unión europea, la dirofilariasis está considerada como no endémica, se detectaron casos en Bélgica, Reino Unido, Noruega, Alemania y Austria. Todos estos casos han sido atribuidos a infecciones adquiridas durante viajes en áreas endémicas. Refiriéndonos a porcentajes, el país con el mayor número de casos de afectados humanos es Italia con un 66%, seguido de Francia 21,7%, Grecia 8% y España con un 4%. Las mujeres son afectadas más frecuentemente que los hombres. La distribución por los grupos de edad también muestra una mayor incidencia después de los 40 años en ambos sexos y por ambos parásitos.

6 Distribución geográfica de las dirofilariasis en la Unión Europea. Sólo los países en los que los parásitos han sido encontrados están representados. a) Dirofilaria inmitis (común): áreas con alta prevalencia en negro; áreas con baja prevalencia en gris. b) Dirofilaria repens: áreas con alta prevalencia en negro, áreas con baja prevalencia en gris. Los casos caninos y humanos importados desde el sur de los Estados Unidos están representados por cuadrados negros. Estudios realizados en un área endémica del oeste de España demuestran que la prevalencia de infección canina es del 33 %, y se ha observado que un 21% de la población humana desarrolla anticuerpos de diferentes isotipos frente a D.immitis. 5.- POSIBLE PAPEL DE LA BACTERIA WOLBACHIA EN LA DIROFILARIASIS HUMANA. Wolbachia, endosimbionte bacteriano gram-negativo de artrópodos, fue descrito por Hertig y Wolbach (1924), como un organismo Rickettsia en los tejidos reproductivos de Culex pipiens. Estudios siguientes revelaron que wolbachia se encontraba en un amplio número de especies de insectos (16%), en los que ha desarrollado varios mecanismos para manipular la reproducción de sus hospedadores, incluyendo incompatibilidad citoplasmática, inducción de la partenogénesis y feminización de los géneros masculinos. La Historia de Wolbachia con las filarias es muy reciente, incluyendo la D.immitis. Investigadores usaron incipientes estudios con el microscopio de electrones en adultos y estadios larvarios de D.immitis, para observar estructuras inusuales, pero no las reconocieron como la bacteria intracelular. Posteriormente McLaren reconoció a estos microorganismos dentro de las microfilarias. Estudios inmunoquímicos, y con microscopio electrónico, indican que Wolbachia se distribuye en las cuerdas laterales, en el tracto reproductivo femenino y

7 en los estados larvarios de D. Immitis, este último puede ser demostrado por métodos histológicos como Giemsa, Pinkerton s, Machiavello s,... a) Distribución de Wolbachia. Las bacterias Wolbachia normalmente, están distribuidas en clusters de poblaciones homogéneas de formas bacterianas (fig. 1). Los clusters pueden ser pequeños, consistiendo en unos pocos organismos o grandes en el cual Wolbachia rellena la mayor parte del tejido hipodérmico de las cuerdas laterales, frecuentemente también aparece alrededor del núcleo hipodérmico (fig. 2). Fig. 1. Agregados de Wolbachia en D. immitis en las cuerdas laterales. En D. Immitis, como en otras filarias, estas bacterias se encuentran principalmente en las cuerdas laterales de los adultos de las microfilarias, en todos los estados larvarios dentro del vector, también dentro del hospedador definitivo, pero en las hembras de los gusanos pueden ser encontradas en los oocitos y en todos los estados embrionarios de microfilaria desarrollados en el útero. Pueden ser encontradas también dentro del contenido uterínico, como huevos degenerados, o huevos fragmentados, los cuales contienen numerosas bacterias Wolbachia en diferentes estadíos de desarrollo. Fig. 2. Wolbachia (flechas) acercándose al núcleo de una célula de D. immitis.

8 b) Reproducción Wolbachia tiene la habilidad de reproducirse de más de una manera. Puede ser mediante fisión binaria (fig 3), la forma más común de reproducción en bacteria y posiblemente por un método más complicado el cual es similar al ciclo de desarrollo de las Clamídeas. Estudios de escaneado indican que las bacterias Wolbachia son pleomórficas, con un rango desde partículas muy pequeñas menos de 0,2 micras, a partículas más grandes de 4 micras. Este pleomorfismo sugiere otro modo de reproducción que incluye, formación de pequeñas, esféricas partículas y su subsiguiente crecimiento y desarrollo en formas bacterianas grandes. Este proceso es acompañado por cambios correspondientes dentro del organismo (todo esto es el ciclo de las clamídeas). Fig. 3. Wolbachia dividiéndose por fisión binaria o bipartición. c) Patogénesis. El descubrimiento de Wolbachia en filarias, presentó reales posibilidades de que estos organismos pudieran contribuir a aumentar los efectos patogénicos que tienen las infecciones con filarias, y que Wolbachia podría ser una diana desde la cual estudiar posibles tratamientos contra las infecciones de estas zoonosis. La antigenicidad de Wolbachia y sus productos han sido implicados en las respuestas inflamatorias de las filarias, indicando que estas sustancias son dispersadas desde la filaria hasta los tejidos de los hospedadores. La exposición de los hospedadores a Wolbachia, puede ocurrir por alguno o la combinación de los siguientes 3 mecanismos: o Wolbachia se dispersa cuando los adultos, o los estados larvarios de los gusanos, mueren como una reacción de defensa del hospedador, o después de la quimioterapia, son degradados por el hospedador. o También ocurre una más lenta pero continua dispersión de Wolbachia desde el útero de las hembras del nematodo.

9 o El tercer mecanismo, puede ocurrir a través de la red canalicular, presente en la superficie perientérica de las cuerdas laterales. Debido a esto, los hospedadores están continuamente expuestos a Wolbachia durante la infección y desarrollan anticuerpos a esta bacteria y sus productos, por ejemplo, el antígeno de la proteína de superficie Wolbachia (PSW), ha sido detectada en gatos y en humanos con dirofilariasis pulmonar. Las infecciones con D. immitis hacen que se viertan productos de Wolbachia al sistema circulatorio que son dispersados a través del cuerpo. Estos compuestos pueden afectar a la vasculatura del pulmón, a los elementos del sistema retículoendotelial del hígado y del bazo que son eventualmente filtrados por los riñones. 6.- CONCLUSIONES. En este artículo comienzo con una breve exposición de las generalidades más importantes de una enfermedad que está en pleno auge en la actualidad, como es la dirofilariasis canina. He explicado el ciclo de vida, para su conocimiento, del nematodo más conocido que provoca esta zoonosis, el D. immitis (también hemos visto el D. repens, nematodo algo más raro) así como el posible desarrollo de la enfermedad en un hospedador inusual, el ser humano, la distribución y los casos observados que han tenido lugar en la Unión Europea. Por último hago referencia a la bacteria Wolbachia, de la que se ha sabido recientemente su íntima relación con las dirofilarias y su efecto amplificador de la patogénesis de estas, por lo que sería una posible diana desde la que poder estudiar y encontrar soluciones factibles a las enfermedades causadas por D.immitis. Debemos prestar especial importancia a esta zoonosis ya que cualquier persona puede contraerla y los efectos que nos podrían aportar serían altamente perjudiciales, por lo que debemos de concienciarnos en explicar estos datos a la sociedad.

10 7.- REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS Aranda C, Panyella O, Eritja R, Castella J. (1998). Canine filariasis. Importance and transmission in the Baix Llobregat area, Barcelona (Spain). Veterinary Parasitology; 77(4), Kozek W, J. (2005) What is new in the Wolbachia/Dirofilaria interaction? Vet Parasitol; 133 (2-3), Muro A, Genchi C, Cordero M, Simon F. (1999). Human dirofilariasis in the European Union. Parasitol. Today.;15 (9): Simon F, Kramer LH, Roman A, Blasini W, Morchon R, Marcos-Atxutegi C, Grande G, Genchi C. (2007). Immunopathology of Dirofilaria immitis Infection. Vet. Res. Commun; 31(2): Simon F, Lopez-Belmonte J, Marcos-Atxutegi C, Morchon R, Martin-Pacho JR, (2005). What is happening outside North America regarding human dirofilariasis? Vet. Parasitol; 133 (2-3):181-9.