BIM-FARMA ROSUVASTATINA BOLETIN INFORMATIVO DEL MEDICAMENTO COLEGIO OFICIAL DE FARMACEUTICOS DE PONTEVEDRA SUMARIO RESUMEN:

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1 BIM-FARMA BOLETIN INFORMATIVO DEL MEDICAMENTO BF BIM-FARMA COLEGIO OFICIAL DE FARMACEUTICOS DE PONTEVEDRA N.º 75 Junio 2011 SUMARIO Rosuvastatina Consultas al Centro de Información del Medicamento: Uso tópico de captopril en el tratamiento de cicatrices queloides 1 6 EDITA: Colegio Oficial de Farmacéuticos de Pontevedra ROSUVASTATINA Mª del Carmen López Maquieira Farmacéutica CONSEJO DE REDACCIÓN: Centro de Información del Medicamento (CIM): García Riestra, Rosario Ocampo Hermida, Teresa Rodríguez Barreiro, Emma Segovia Cobreros, Lucía RESUMEN: Rosuvastatina es la séptima estatina comercializada en España. Tras la aprobación reciente por la EMEA (abril de 2010) se ha incluido entre sus indicaciones la Prevención de eventos cardiovasculares mayores en pacientes considerados de alto riesgo de sufrir un primer evento cardiovascular, como tratamiento adyuvante a la corrección de otros factores de riesgo. Pero la base para esta aprobación es un estudio (Júpiter) bastante controvertido y las observaciones obtenidas de un análisis de subgrupos post-hoc de este ensayo. Como veremos resulta ser sólo una estatina cara, potente y de dudosa seguridad, con muchos estudios pero preguntas importantes por resolver, y en los que la rosuvastatina no ha demostrado ser mejor que otras estatinas en la disminución de episodios cardiovasculares o mortalidad. En cuanto a los datos de seguridad, además de la conocida toxicidad renal y muscular asociada a dosis de rosuvastatina equipotentes a las dosis altas de otras estatinas, que obligan a manejar la dosis de 40mg con extrema precaución, el fármaco tiene un potencial poder diabetógeno. Palabras clave: estatinas, Júpiter. Realiza tus consultas al CENTRO DE INFORMACION DE MEDICAMENTOS del Colegio Oficial de Farmacéuticos de Pontevedra. Teléfonos: Fax: cim@cofpo.org web: EL CONSEJO DE REDACCION NO SE HACE RESPONSABLE DE LAS OPINIONES EXPRESADAS EN LOS ARTICULOS ISSN: Imprime: Gráf. ANDURIÑA - D.L.: PO INDICACIONES TERAPÉUTICAS: Tratamiento de la hipercolesterolemia Adultos, adolescentes y niños de edad igual o mayor de 10 años con hipercolesterolemia primaria (tipo IIa incluyendo hipercolesterolemia familiar heterocigótica) o dislipidemia mixta (tipo IIb) como tratamiento complementario a la dieta cuando la respuesta obtenida con la dieta y otros tratamientos no farmacológicos (p. ej., ejercicio, pérdida de peso) no ha sido adecuada. Hipercolesterolemia familiar homocigótica en tratamiento combinado con dieta y otros tratamientos hipolipemiantes (p.ej., aféresis de las LDL) o si dichos tratamientos no son apropiados. Prevención de Eventos Cardiovasculares Prevención de eventos cardiovasculares mayores en pacientes considerados de alto riesgo de sufrir un primer evento cardiovascular como tratamiento adyuvante a la corrección de otros factores de riesgo.

2 POSOLOGÍA: Antes de iniciar el tratamiento, el paciente debe someterse a una dieta estándar para reducir los niveles de colesterol que continuará durante el tratamiento. La dosis debe ser individualizada de acuerdo con el objetivo del tratamiento y la respuesta del paciente empleando las guías de tratamiento actuales. Rosuvastatina puede administrarse a cualquier hora del día, con o sin alimentos. Tratamiento de la hipercolesterolemia La dosis inicial recomendada es 5 ó 10 mg vía oral, una vez al día. Para la elección de la dosis de inicio, deberá tenerse en cuenta el nivel de colesterol del paciente y el posible riesgo cardiovascular, así como el riesgo potencial de reacciones adversas. Tras 4 semanas puede aumentarse la dosis hasta el siguiente nivel. Debido al aumento de notificaciones de reacciones adversas, solamente se considerará un ajuste final a la dosis máxima de 40mg en pacientes con hipercolesterolemia severa con alto riesgo cardiovascular (especialmente pacientes con hipercolesterolemia familiar) que no alcancen sus objetivos de tratamiento con 20mg, en los que se llevará a cabo un seguimiento rutinario bajo la supervisión de un especialista. Prevención de Eventos Cardiovasculares En el estudio sobre reducción del riesgo de eventos cardiovasculares, la dosis utilizada fue de 20 mg al día. Poblaciones especiales: Población pediátrica: Su uso debe llevarse a cabo por especialistas. Niños y adolescentes de 10 a 17 años de edad, (varones en el estadio II de Tanner y superiores) y adolescentes del sexo femenino al menos un año después de la menarquia: dosis inicial de 5 mg diarios. El rango de dosis recomendado es de 5-20 mg/día. La experiencia pediátrica está limitada a un número reducido de niños (de 8 años en adelante) con hipercolesterolemia familiar homocigótica. Raza: Los estudios farmacocinéticos muestran un aumento de aproximadamente el doble en el AUC medio y en la Cmax en pacientes de origen asiático (japoneses, chinos, vietnamitas y coreanos), en comparación con los pacientes de origen caucásicos. Pacientes mayores de 70 años: dosis de inicio recomendada es de 5 mg. Dosis de inicio de 5 mg., estando la dosis de 40 mg. contraindicada: en pacientes con insuficiencia renal moderada. (En pacientes con insuficiencia renal grave está contraindicado a cualquier dosis) Pacientes de origen asiático. pacientes con factores de predisposición a la miopatía. hipotiroidismo. situaciones en las que puedan darse aumentos de los niveles plasmáticos. alcoholismo. MECANISMO DE ACCIÓN FARMACOCINÉTICA. CONTRAINDICACIONES ROSUVASTATINA: FÓRMULA Rosuvastatina es un inhibidor competitivo y selectivo de la HMG-CoA reductasa, la enzima limitante que convierte la 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A en mevalonato, un precursor del colesterol. El principal lugar de acción de rosuvastatina es el hígado, el órgano diana para la disminución de los niveles de colesterol. Aumenta el número de receptores de LDL hepáticos en la superficie celular, aumentando la absorción y catabolismo del LDL e inhibe la síntesis hepática del VLDL. La biodisponibilidad es de aproximadamente un 20%, alcanzándose las concentraciones plasmáticas máximas de rosuvastatina aprox. 5 horas después de la administración oral. Es extensamente absorbida por el hígado, principal lugar de síntesis del colesterol y de aclaramiento del C- LDL. Se une a proteínas plasmáticas aproximadamente en un 90%, principalmente a la albúmina. Esta unión es reversible e independiente de sus concentraciones plasmáticas. Se metaboliza aproximadamente en un 10%. Aproximadamente un 90% de rosuvastatina se excreta inalterado en las heces. hipersensibilidad a rosuvastatina o a alguno de los excipientes. enfermedad hepática activa insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina <30 ml/min). miopatía. 2

3 tratamiento concomitante con ciclosporina. embarazo y lactancia y en mujeres en edad fértil que no estén empleando métodos anticonceptivos apropiados. INTERACCIONES Rosuvastatina interacciona con: ciclosporina, antagonistas de la vitamina K (dando lugar a incrementos del INR), gemfibrozilo y otros fibratos, niacina, ezetimiba, inhibidores de la proteasa, antiácidos (administrar al menos 2 horas después de la rosuvastatina), eritromicina, anticonceptivos orales y THS. No es un inhibidor o inductor de los enzimas de citocromo P450. EFICACIA Tratamiento de la hipercolesterolemia Entre los años 2001 y 2003 se publicaron un importante número de ensayos clínicos, ellos se medían exclusivamente los cambios que ocasionaba rosuvastatina, en disminuir LDL y Triglicéridos y en aumentar HDL. Ninguno de estos ensayos aportó datos sobre resultados a largo plazo de seguridad o de prevención de eventos cardiovasculares. No existen ensayos que hayan valorado variables de morbi mortalidad en prevención primaria o secundaria de la enfermedad cardiovascular en pacientes hipercolesterolémicos frente a otras estatinas ni frente a placebo. Los únicos datos comparativos son de descenso de cifras de colesterol, especialmente c-ldl, en ensayos de titulación de dosis. Estos fueron similares a dosis equipotentes (5 y 10mg de rosuvastatina frente a 10 y 20 mg de atorvastatina, respectivamente). En un ensayo multicéntrico aleatorizado, abierto de 2.431pacientes con hipercolesterolemia (C-LDL> 160 mg/dl y < 250 mg/dl y TG <400 mg/dl) y de 6 semanas de duración rosuvastatina de mg redujo el c-ldl un 8,2% de media más que atorvastatina mg, 26% más que pravastatina mg y 12-18% más que simvastatina de mg. Los datos correspondientes a la presentación de 80 mg fueron excluidos del informe final de la FDA y de la EMEA. Son necesarios más datos de seguridad a largo plazo fuera de las condiciones establecidas en los ensayos clínicos, ya que si además de bajar más el c-ldl también tiene mayor incidencia de reacciones adversas (dosisdependientes). Estaríamos hablando realmente de diferencias en la eficacia o solo de potencia? Prevención de Eventos Cardiovasculares Se han publicado 3 estudios con objetivo primario reducción de la morbilidad cardiovascular. Dos de ellos (CORONA Y AURORA) no han demostrado resultados positivos en comparación con placebo (HR: 0.92 y 0.96 respectivamente). En el estudio CORONA se incluyeron 5011 pacientes con insuficiencia cardiaca en clase funcional II- IV NYHA y con FE de 0.40 o inferior (0.35 o inferior si la clase funcional era II NYHA), que según los investigadores no necesitaban estatinas, en el que se aleatorizó a los pacientes para recibir 10 mg de rosuvastatina o placebo. A los 33 meses no hubo diferencias significativas respecto a placebo en el objetivo principal (muerte cardiovascular, infarto de miocardio no mortal o ictus no mortal). Los datos anteriores fueron confirmados por el estudio GISSI-H. En los estudios CORONA (12) y GISSI- HF (13) se valoraron los efectos del tratamiento con rosuvastatina frente a placebo en pacientes normocolesterolémicos con insuficiencia cardiaca de origen isquémico. El estudio AURORA es un ensayo clínico aleatorizado y controlado, de rosuvastatina 10 mg/día, con placebo, realizado en 2776 pacientes de 50 a 80 años de edad con enfermedad renal terminal y sometidos a hemodiálisis de mantenimiento o hemofiltración durante al menos 3 meses. El objetivo primario del estudio fue cuantificar la aparición de eventos pertenecientes a una variable compuesta por muerte de causa cardiovascular, IAM no fatal, o ictus no fatal. Durante un seguimiento de 3,8 años de mediana, en el grupo de rosuvastatina 10 mg diarios se presentaron 9.2, frente a 9.5 eventos/100 pacientes-año en el grupo placebo, diferencias estadísticamente no significativas. Rosuvastatina tampoco modificó la incidencia de ninguno de los componentes individuales de la variable primaria combinada. Y respecto al último, el JUPITER, es un ensayo controvertido. Se trata de un ensayo diseñado para valorar el efecto de 20 mg de rosuvastatina frente a placebo en pacientes sin antecedentes coronarios o cardiovasculares, LDL-C menor de 130mg/dl. (3.4mmol/l) y niveles de proteína C reactiva de alta sensibilidad (PCRas) 2,0mg/1. La variable principal fue compuesta por IAM, ictus, revascularización, hospitalización por ángor inestable y muerte cardiovascular. El ensayo fue interrumpido de forma prematura (media de 2 años) comunicando una razón de riesgos para la variable principal de 0,56 (0,46-0,69 IC 95%).Su suspensión anticipada ha sido decidida por un Comité de seguimiento independiente, debido a la evidencia inequívoca de una reducción en la morbi/mortalidad cardiovascular de los pacientes tratados con rosuvastatina, comparada con placebo. A pesar de la difusión y de los elogios que ha recibido rosuvastatina, el estudio JUPITER ha levantado una gran controversia especialmente por sus problemas metodológicos y sus inconsistencias clínicas y epidemiológicas. 1.-La interrupción prematura con menos casos de los previstos en el protocolo: no ha sido aclarado que variable y qué valor inesperado de la misma motivó esta interrupción, aunque oficialmente se menciona una inequívoca reducción en la mortalidad 2.-La variable principal obtuvo un resultado significativo pero de relevancia clínica cuestionable (disminución del 0,59% por cada año en riesgo absoluto, NNT = 82 pacientes durante 1,9 años). 3

4 3.-Hubo un aumento pequeño pero significativo de los pacientes que desarrollaron diabetes, ( la incidencia de diabetes fue del 3% en el grupo de la rosuvastatina y del 2,4% en el grupo placebo (p=0,01), NNH = 165.) 4.-Haciendo cálculos se puede ver que el número de muertes cardiovasculares en el grupo rosuvastatina fue de 31 y en el grupo placebo de 37 y evidentemente no hay diferencias significativas y no están claras las causas de mortalidad total. 5.-Los estudios parados prematuramente por sus beneficios se han asociado con mayores efectos en las variables de estudio. La interrupción precoz de un ensayo tiende a exagerar la magnitud de los resultados. 6.- Dudosa validez externa, ya que el valor de la PCRas como marcador de riesgo cardiovascular no está claro, no se justifica su uso dado su escaso valor predictivo. 7.-Además la dosis de 20 mg (dosis elevada que equivale a 40 mg de atorvastatina y más de 80 mg de simvastatina) plantea una situación un tanto paradójica, tratar a pacientes normocolesterolémicos de alto riesgo cardiovascular con dosis muy altas de hipolipemiantes en prevención primaria, lo que contrasta con todos los demás ensayos con estatinas en prevención primaria. La nueva indicación de "prevención de los episodios cardiovasculares graves en pacientes en los que se ha estimado un elevado riesgo de sufrir un primer evento cardiovascular" se ha basado en las observaciones obtenidas de un análisis de subgrupos post-hoc de este ensayo. Una indicación confusa que no contempla los criterios de inclusión del propio estudio en el que se basa (PCRas >2mg/1). La indicación se ha dado a todas las presentaciones y no sólo a la de 20 mg, que es la dosis con la que se ha hecho el estudio. SEGURIDAD En cuanto a los datos de seguridad, además de la conocida toxicidad renal y muscular asociada a dosis de rosuvastatina equipotentes a las dosis altas de otras estatinas -que obligan a manejar la dosis de 40 mg con extrema precaución-, el fármaco tiene un potencial poder diabetógeno. Rosuvastatina es la única estatina en la que se documentaron casos de rabdomiolisis antes de su aprobación. Debido a esto el fabricante ya no comercializa en España las presentaciones con dosis de 40 y 80 mg (dosis que tomaban todos los pacientes en los que se detectó la toxicidad mencionada) pero nos da una idea de que la toxicidad de rosuvastatina puede estar muy cerca de las dosis habitualmente utilizadas. De hecho, su comercialización recibió amplias críticas basadas en sospechas de inaceptable toxicidad. En agosto de 2003, Public Citizen (organización de defensa del consumidor de Estados Unidos) se opuso a esta aprobación debido a estos casos de toxicidad renal, Si bien estos casos se desarrollaron con dosis de 80 mg/día que no fueron aprobadas por la FDA, la preocupación de Public Citizen es que estas complicaciones pueden aparecer incluso en dosis inferiores de rosuvastatina. Dado que en ensayos clínicos, rosuvastatina en dosis de 40mg/día se asoció con una mayor incidencia de efectos adversos a nivel renal (proteinuria, hematuria), la FDA recomendó realizar monitorización renal a los pacientes que recibieran esta dosis. A pesar de esta recomendación, en el prospecto de rosuvastatina solo se incluyó la precaución de reducir la dosis en aquellos pacientes que recibiendo 40 mg/día, presentaran proteinuria persistente inexplicable, en análisis de orina de rutina. Más recientemente la FDA informó a los profesionales de la salud, que AstraZeneca (empresa farmacéutica que comercializa rosuvastatina), modificaba el prospecto de rosuvastatina en 22 países miembros de la Unión Europea, advirtiendo a los pacientes del aumento en el riesgo de desarrollar toxicidad muscular grave (miopatía) con altos niveles de rosuvastatina, particularmente a la dosis más alta de 40 mg/día. Este cambio en el prospecto fue realizado en respuesta a informes de post-comercialización de efectos adversos de rosuvastatina. Actualmente, la FDA está evaluando informes de rabdomiolisis asociadas a rosuvastatina y comparando la incidencia de informes con otras estatinas. Recomendaciones de la FDA A. La FDA recomienda precaución al prescribir rosuvastatina en pacientes que puedan presentar mayor riesgo de desarrollar miopatía, particularmente a dosis de 40 mg/día que incrementa el riesgo de desarrollar este efecto adverso. B. Se requiere una monitorización estricta para todos los pacientes que reciben dosis de 40 mg/día. C. También se recuerda a los médicos seguir las recomendaciones de dosis inicial, dosis de ajuste y dosis máximas para minimizar el riesgo de miopatía, mientras consiguen controlar los niveles de colesterol. D. Se debe informar a los pacientes que las estatinas pueden causar daño muscular, que en casos poco frecuentes pero graves, puede causar daño renal y otros fallos orgánicos potencialmente fatales. Los pacientes deben ser monitoreados en relación a signos de dolor muscular, debilidad, malestar, fiebre, orina oscura, náuseas o vómitos. Como con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, la incidencia de reacciones adversas al medicamento tiende a ser dosis-dependiente. Las RA consideradas frecuentes (>1/100 y <1/10) son: cefalea, mareos, estreñimiento, náuseas, dolor abdominal, mialgia y astenia. La frecuencia de notificaciones de rabdomiolisis, acontecimientos renales graves y acontecimientos hepáticos graves (aumento de las transaminasas hepáticas) es mayor con la dosis de 40 mg. El riesgo de diabetes se ha incorporado a su ficha técnica. 4

5 LUGAR EN TERAPÉUTICA Rosuvastatina es un fármaco hipocolesterolemiante más potente que otras estatinas, alcanzando el mismo efecto hipolipemiante con dosis inferiores. Pero a diferencia de otras estatinas, los datos disponibles hasta ahora no permiten recomendar el empleo de rosuvastatina en la prevención primaria o secundaria de acontecimientos cardiovasculares, por lo que su utilización es muy limitada en la práctica médica habitual, frente a las alternativas existentes que sí han demostrado su utilidad en la prevención de dichos acontecimientos. Las estatinas son fármacos de elección en hipercolesterolemia, siendo las que disponen de mayor evidencia clínica la simvastatina y pravastatina; rosuvastatina ha resultado ser más potente a igualdad de dosis con un perfil de seguridad similar al de otras estatinas; sin embargo debido a su novedad se requiere mayor experiencia de uso y monitorización para determinar posibles riesgos de miopatía y otros efectos secundarios relacionados con las otras estatinas así como se debe llevar un control adecuado con las escaladas de dosis. Por ello rosuvastatina tiene un lugar limitado en la terapia actual teniendo en cuenta la amplia oferta y experiencia con otras estatinas. CONCLUSIONES Rosuvastatina es la séptima estatina comercializada en España. 1. Su capacidad para reducir el colesterol es similar a la de otras estatinas a dosis equipotenciales. 2. No ha demostrado ninguna ventaja frente a otras estatinas en variables de morbimortalidad. 3. Su seguridad ha sido controvertida desde su comercialización y el uso de la dosis de 40 mg debe ser muy restringido. 4. Si a esto añadimos que la estatina más eficiente y con más evidencia es simvastatina, no encontramos pacientes que se puedan beneficiar de este medicamento. 5. La indicación de prevención primaria en pacientes normocolesterolémicos de alto riesgo obtenida en base a una dosis de rosuvastatina elevada (20 mg) se ha conseguido con un estudio post-hoc de un ensayo que plantea muchas dudas respecto a sus datos y al sesgo de su interrupción prematura. Los resultados de este estudio no deberían modificar nuestra práctica en prevención primaria. BIBLIOGRAFIA Ficha técnica de CRESTOR. Ministerio de Sanidad y Consumo (Fecha de acceso 28 de julio) Disponible en Editorial. The statin wars: why AstraZeneca must retreat. Lancet 2003; 362:1341. Schuster H et al. Effects of switching statins on achievement of lipid goals: Measuring Effective Reductions in Cholesterol Using Rosuvastatina Therapy (MERCURY I) study. Am Heart J Apr; 147(4): Kjekshus J, Apetrei E, Barrios V, Böhm M, Cleland JG, Cornel JH, et al.; CORONA Group. Rosuvastatina in older patients with systolic heart failure. N Engl J Med 2007; 357: Tavazzi L, Maggioni AP, Marchioli R, Barlera S, Franzosi MG, Latini R, et al.; Gissi-HF Investigators. Effect of rosuvastatin in patients with chronic heart failure (the GISSI-HF trial): a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet. 008; 372: Fellström BC, Jardine AG, Schmieder RE, Holdaas H, Bannister K, Beutler J, et al.; AURORA Study Group. Rosuvastatina and cardiovascular events in patients undergoing haemodialysis. N Engl J Med 2009; 360: Ridker PM, Danielson E, Fonseca FA, et al. Reduction in C-reactive protein and LDL cholesterol and cardiovascular event rates after initiation of Rosuvastatina: a prospective study of the JUPITER trial. Lancet 2009; 373: Rodríguez Moreno C, Durán Larrondo C. Rosuvastatina: Astronomía o astrología? Cuadernos de Atención Primaria, 2010; Volumen 17: Campoamor Landín F. PCR, Riesgo cardiovascular y rosuvastatina: ensayos en Júpiter, pacientes en la Tierra. El Comprimido Nº18, mayo IB-SALUT Servei de Salut de les Illes Balears. D.L. PM ISSN Ridker PM, Glynn R. JUPITER, rosuvastatina, and the European Medicines Agency. Lancet 2010; 375: Informe mensual sobre medicamentos de la AEMPS, mayo (fecha de acceso 1 de agosto) Disponible en: ntos-mayo10.pdf. 5

6 CONSULTAS AL CENTRO DE INFORMACION DEL MEDICAMENTO COLEGIO OFICIAL DE FARMACEUTICOS DE LA PROVINCIA DE PONTEVEDRA Uso tópico de captopril en el tratamiento de cicatrices queloides Los queloides son formas de cicatrización anómala, de etiología desconocida. Son lesiones de la piel formadas por crecimientos exagerados del tejido cicatricial en el sitio de una lesión cutánea que puede ser producida por incisiones quirúrgicas, heridas traumáticas, sitios de vacunación, quemaduras, varicela, acné o incluso pequeñas lesiones o raspaduras. La mayoría de los queloides se aplanan y se hacen menos visibles con los años. El torax, hombros y los lóbulos de las orejas, son las zonas del cuerpo donde se suelen localizar. Estas lesiones se caracterizan por un aumento en el número y en la actividad de los fibroblastos. A raiz de dos estudios publicados en Piel 2010 y en Plastic & Reconstructive Surgery, se ha demostrado que la angiotensina II a nivel cutáneo, aumenta la proliferación de fibroblastos y de colágeno. Como el captoprilo es un IECA, que inhibe a la enzima convertidora de angiotensina (ECA), una aplicación tópica de este principio activo al 5%, podría producir un bloqueo en la proliferación de fibroblastos y de la producción de colágeno y por tanto favorecer la cicatrización. El captoprilo es un principio activo indicado en diversas patologías por su actividad antihipertensiva siendo su administración por vía oral. La vía tópica utilizada en el tratamiento de cicatrices queloides, necesita más estudios para conocer su farmacocinética y dosis efectiva por esta nueva vía de administración. BIBLIOGRAFIA Nieto O, Huerta M, Arias D, Borbujo J. Tratamiento de queloides con captoprilo: A propósito de un caso. Piel (10). Arkedani, Gholamreza Safaee M.D, Aghaie, Shahin M.D, Mohamammad H, Hanjnani F, Kasraee B. Treatment of a postburn keloid scar with topical caproptil: Report of the first case. Plastic & Reconstructive Surgery (3). 112 e-113 e. Abarca E. Posible aplicación de la formulación magistral en el tratamiento de Queloides. Experiencia en la formulación de captoprilo al 5% vía tópica (I). Revista Acofar (508). Abarca E. Posible aplicación de la formulación magistral en el tratamiento de Queloides. Experiencia en la formulación de captoprilo al 5% vía tópica (II). Revista Acofar (509). 6