HEMORRAGIA ALVEOLAR DIFUSA

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1 HEMORRAGIA ALVEOLAR DIFUSA I - GENERALIDADES 1. INTRODUCCION La hemorragia alveolar difusa es un síndrome clínico de instauración rápida y progresiva, habitualmente de mal pronóstico debido a su alta morbi-mortalidad, que requiere atención médica inmediata ya que compromete la función respiratoria, y precisa un manejo agresivo en la unidad de cuidados intensivos en más de 90% de los casos. Este síndrome, se caracteriza por la lesión de la membrana alvéolo-capilar secundario a múltiples procesos fisiopatológicos pertenecientes a la historia natural de distintas enfermedades, que como complicación desarrollaran hemorragia alveolar difusa. 2. DEFINICIÓN Y PATOGÉNESIS La hemorragia alveolar difusa es un síndrome clínico que se manifiesta generalmente con hemoptisis, anemia, hipoxemia con aparición de nuevos infiltrados alveolares en la radiografía de tórax. El proceso que se relaciona con la hemorragia alveolar difusa es un sangrado difuso en la porción alveolar del pulmón, sin que se identifique alguna anormalidad endobronquial. Desde el punto de vista histopatológico se encuentra hemorragia alveolar, capilaritis y lesión alveolar difusa, preservándose la arquitectura alveolar. El proceso de inflamación en la hemorragia alveolar difusa de la microvasculatura pulmonar puede deberse a una amplia variedad de alteraciones vasculares sistémicas. En muchos casos la inflamación vascular (capilaritis) puede ser la única manifestación de un trastorno sistémico y en otras ocasiones puede estar confinada al pulmón y quizá no sea parte de las vasculitis sistémicas en relación con enfermedades tisulares del tejido conjuntivo y en relación con formación de complejos autoinmunes. TABLA 1: Causas de hemorragia pulmonar Con capilaritis pulmonar Síndrome antifosfolípido Síndrome de Becet Síndrome Goodpasteur Lupus eritematoso sistemico Granulomatosis de Wegener Poliangeitisnodosamicroscopica Purpura de Scholein-Henoch Nefropatía por Ig A Difeniaidantoina Sin capilaritis pulmonar Daño alveolar difuso Alteraciones de la coagulación Coagulación intravascular diseminada (CID) Estenosis mitral Enfermedad veno-oclusiva pulmonar Lesión por inhalación Crioglobulinemia mixta esencial Linfangioleiomatosis pulmonar primaria Neumonía necrotizante Penicilamina Hemangiosis pulmonar Angiosarcoma pulmonar Esclerosis tuberosa Anhídrido trimetílico Amiloidosis cardiaca Hemosiderosis pulmonar primaria 1

2 3. MANIFESTACIONES CLÍNICAS Las características clínicas de la hemorragia alveolar difusa con o sin capilaritis pulmonar incluyen disnea, incremento en la diferencia arterio-alveolar, hemoptisis, estertores crepitantes, anemia ferropénica y fiebre. Los signos radiográficos en la fase aguda de hemorragia alveolar difusa se distinguen por infiltrados de ocupación alveolar de predominio perihiliar bilateral, que confluyen para configurar una imagen de consolidación completa del espacio aéreo, respetando generalmente los ápices y la periferia de los pulmones. Estas anormalidades son indistinguibles del edema pulmonar e infecciones difusas. Después de dos o tres días del episodio agudo del sangrado, la sangre se deposita en los alvéolos y se reabsorbe por el intersticio, dando lugar a un patrón reticular, si el sangrado no recurre la radiografía de tórax se normaliza en una o dos semanas. La identificación de las líneas B de Kerley debe dar lugar a una evaluación de la presencia o ausencia de estenosis mitral o pulmonar, o enfermedad veno-oclusiva como etiología de la hemorragia alveolar. En la tomografía computarizada (TC) de pacientes con hemorragia pulmonar difusa (HPD) se evidencian áreas de aumento en la densidad del parénquima con patrones de consolidación y/o vidrio esmerilado. Además, el TC pulmonar permite detectar alteraciones parenquimatosas no evidentes en la radiografía de tórax. En algunas entidades que cursan con HPD, como la hemosiderosis pulmonar idiopática, los episodios de hemorragia a repetición condicionan la presencia de fibrosis pulmonar, con opacidades intersticiales de patrón reticular en la radiografía y opacidades intralobulillares con distorsión de la arquitectura pulmonar en la TC. La resonancia magnética (RM) puede ser útil para distinguir la hemorragia alveolar de otras alteraciones parenquimatosas pulmonares con manifestaciones radiológicas similares, por el efecto paramagnético del hierro en la hemorragia, que determina una intensidad de señal intermedia en T1 y una marcada disminución en la intensidad de señal en T2. 4. DIAGNÓSTICO En la aproximación diagnóstica del paciente con hemorragia alveolar difusa hay que seguir varios pasos, el primero es tener un alto grado de sospecha clínica (anemia, hemoptisis e infiltrados pulmonares de reciente aparición); el segundo es comprobar el diagnóstico clínico con broncoscopia con Lavado Bronquio-Alveolar (LBA) remitiendo muestras para citología, citobioquimica y microbiología. La biopsia transbronquial frecuentemente es necesaria aunque en la práctica clínica no se utiliza frecuentemente. Con el cuadro clínico suele coexistir una anemia ferropenica. La elevación de cifras de creatinina y urea debe hacernos pensar en descartar la posibilidad de un síndrome reno-pulmonar. Se debe solicitar serología para virus y gérmenes atípicos, anticuerpos anti-membrana basal, anticuerpos antineutrófilos (C-ANCA y P-ANCA), marcadores de enfermedad vascular del colágeno (ANA, Anti-DNA). 2

3 Figura 1: Algoritmo diagnóstico de hemorragia alveolar difusa Tabla 2 - Diagnóstico diferencial de patrón de ocupación alveolar y/o consolidación Focal Difusa Neumonia bacteriana lobar Edema pulmonar Tromboembolismo pulmonar SDRA Contusión pulmonar Neumonía bacteriana multilobar Bronconeumonia obliterante (BONO) Neumonía viral Atelectasia Alveolitis alérgica extrínseca Edema pulmonar atípico (localizado) Neumonitis química Tuberculosis Proteinosis alveolar Tabla 3 - Diagnóstico diferencial del patrón de opacidades en vidrio esmerilado Neumonía intersticial aguda En parches o difuso, asociado a consolidación SDRA En parches o difuso, asociado a consolidación Edema pulmonar Frecuentemente asociado a líneas septales Neumonía eosinofílica aguda Difuso, asociado a insuficiencia respiratoria Neumonía por P. carinii y Micoplasma En parches o difusos, asociado a nódulos Neumonitis por radiación Difuso, antecedentes de exposición a radiación 5. TRATAMIENTO El síndrome de hemorragia alveolar difusa es una urgencia médica, cuyo tratamiento se debe iniciar antes de determinar el diagnóstico específico. Los objetivos del tratamiento en la hemorragia alveolar son: rápido control del sangrado y la prevención del daño renal irreversible, así como de otros órganos extrapulmonares, debiendo tener en cuenta que alrededor del 40% de los pacientes con hemorragia alveolar difusa requieren ventilación mecánica. Los pilares del tratamiento son los corticoesteroides, fármacos inmunosupresores, citotóxicos y la plasmaféresis en algunos casos. La terapéutica 3

4 recomendada para el manejo de la hemorragia alveolar de causa inmunológica, en la que se ve comprometida la vida del paciente, es la administración de bolos de metilprednisolona 1 g/día durante tres días y continuar con 1-2 mg/kg/día. Ocasionalmente, y habiendo descartado sobreinfección, puede plantearse agregar ciclofosfamida, en especial cuando se sospecha lupus eritematoso sistémico (LES), granulomatosis de Wegener y poliangeítis microscópica, con el objetivo de prevenir daño renal. En la enfermedad de Wegener se sugiere iniciar con metilprednisolona 1g por día y ciclofosfamida de 3 a 5 mg/kg durante tres o cinco días y después de este periodo la dosis de corticoesteroides se reduce a 1 mg/kg/día y se continúa con ciclofosfamida 1.5 mg/kg/día. Para el LES se recomienda el mismo esquema que en la enfermedad de Wegener. Se debe evaluar la adición de plamaféresis, especialmente en el caso de enfermedad con anticuerpos anti-membrana basal glomerular. Usualmente el tratamiento inmunosupresor incluye ciclofosfamida y corticoesteroide. La plasmaféresis no tiene utilidad en nefritis lúpica. II - ENTIDADES CLINICAS ESPECIALES 1 - Lesión alveolar difusa El daño alveolar difuso es un tipo de enfermedad intersticial pulmonar y un modelo de lesión pulmonar aguda, en la cual hay una injuria extensa y severa de la unidad alvéolo capilar, relacionándose con pacientes que han sufrido insuficiencia respiratoria aguda del adulto (SDRA). Su etiología puede ser múltiple y pueden identificarse en la práctica clínica, antecedentes de trauma, sepsis, inhalación de productos tóxicos o drogas, los cuales pueden producir lesión pulmonar por dos vías patológicas: la primera, una vía directa en donde la injuria ingresa directamente a la unidad alvéolo-capilar (inhalación de tóxicos, contusión pulmonar, neumonía), y la segunda, que hace referencia a la injuria pulmonar producida por una respuesta sistémica (sepsis, síndrome de respuesta inflamatoria sistémica), con posterior manifestación de hemoptisis secundaria a hemorragia alveolar difusa. 2 - Estenosis mitral Las manifestaciones de la enfermedad valvular mitral en el parénquima pulmonar, que ocurren en 7,7% y son el resultado del incremento de la presión venosa pulmonar en pacientes con estenosis mitral. La patogenia se caracteriza por hemorragia alveolar intermitente, con posterior acumulación anormal de hierro (doscientas veces mayor a los valores normales). Cada episodio agudo de hemorragia pulmonar es seguido por un período de remisión variable, lo cual puede demostrarse mediante estudio con lavado bronco-alveolar (BAL); los hallazgos radiológicos incluyen el edema intersticial, perivascular o perialveolar en algunas ocasiones, y hemorragia alveolar difusa (áreas acinares difusas, confluentes, con preservación del parénquima periférico). 4

5 3 - Enfermedad veno-oclusiva La hemorragia alveolar difusa puede ser la primera manifestación de enfermedad venooclusiva periférica e incluso de enfermedades del tejido conectivo. En estos casos el curso de la enfermedad usualmente tiene un mal pronóstico. De otro lado, se han comunicado series de casos de enfermedad veno-oclusiva pulmonar como forma infrecuente de hipertensión arterial pulmonar en aproximadamente 10% de los casos, comúnmente en niños y adultos jóvenes, que conduce a elevación de la resistencia vascular pulmonar, genera una lesión endotelial como evento inicial desencadenante y finalmente puede producir hemorragia alveolar difusa oculta que podrá ser evidenciada mediante un estudio con lavado bronco-alveolar (BAL). 4 - Hemosiderosis pulmonar idiopática La hemosiderosis pulmonar idiopática, también denominada síndrome de Ceelen, es una enfermedad poco frecuente, de etiología desconocida, cuyo diagnóstico se da por exclusión cuando se han descartado causas primarias y secundarias de hemorragia alveolar difusa. Se caracteriza por el depósito anormal de hemosiderina, proveniente de la conversión de hierro de la hemoglobina por los macrófagos alveolares. Se produce frecuentemente en pacientes pediátricos o adultos jóvenes en edades entre los 16 a 30 años, aunque se han comunicado casos en adultos de 50 años. Es más frecuente en los varones. Manifestaciones clínicas Clásicamente se ha descrito una tríada caracterizada por anemia, hemoptisis e infiltrados pulmonares, signos secundarios al sangrado intraalveolar difuso. Sin embargo, pueden darse diversos tipos de presentaciones clínicas. En la fase aguda existen síntomas y signos inespecíficos, dados por fiebre, cefalea, tos, taquipnea, dolor abdominal, hepatoesplenomegalia transitoria. En fases más evolucionadas pueden existir hemoptisis episódica de diferente cuantía que en algunas ocasiones pone en riesgo la vida. Existe una presentación insidiosa que cursa con anemia ferropénica progresiva refractaria a la suplementación con hierro; además se presentan síntomas respiratorios recurrentes crónicos, tos, disnea, cianosis, sibilancias, crepitantes y episodios recurrentes de sangrado. Tratamiento. La mayoría de los pacientes responde de manera favorable al tratamiento con esteroides con dosis de ataque 1 mg/kg/dia, para progresivamente ir disminuyendo, con disminución del número de exacerbaciones y posiblemente, una declinación en la fibrogénesis. Otros agentes inmunosupresores como la azatioprina, hidroxicloroquina, ciclofosfamida y metotrexato se han utilizado con resultados variables. La azatioprina en combinación con esteroides orales sería la mejor opción terapéutica, especialmente en la prevención de las exacerbaciones. La indicación de trasplante pulmonar permanece controvertida desde que se han observado recurrencias luego del mismo. 5 - El síndrome Reno-pulmonar El síndrome reno-pulmonar hace referencia a un grupo de enfermedades autoinmunes sistémicas que afectan fundamentalmente al riñón y pulmón en forma de insuficiencia renal y enfermedad vascular alveolo-capilar, manifestándose frecuentemente en forma de hemorragia pulmonar. Entidades pertenecientes a este síndrome se encuentran el síndrome de Goodpasture, enfermedad de Wegener, Poliangeítis microscopica, LES y crioglobulinemia mixta esencial. 5

6 5.1 - Síndrome de Goodpasture El síndrome de Goodpasture consiste en la asociación de glomerulonefritis rápidamente progresiva con hemorragia pulmonar y anticuerpos contra la membrana basal glomerular y alveolar (Anti-MBG), pudiendo aparecer a cualquier edad, aunque es más frecuente en varones jóvenes (20-30 años), no existiendo diferencia entre los dos sexos en pacientes más mayores, limitándose frecuentemente al daño renal. El antígeno es el NC1 de la cadena alfa3 del colágeno tipo IV de la membrana basal y la limitación del daño al glomérulo y alvéolo refleja su distribución tisular, casi ausente en el resto de parénquimas. Los anticuerpos son mayormente de Ig G y a la respuesta humoral se agregan efectores que involucran la inmunidad mediada por células B y T. Existe una predisposición genética por la identificación de alelos HLA-DR2 en 86% de pacientes, asociándose también al consumo de tabaco, cocaína, procesos gripales e inhalación de hidrocarburos y disolventes orgánicos. Manifestaciones clínicas. La mayoría de los pacientes presentan síntomas prodrómicos consistentes en fiebre, escalofríos, náuseas, vómito, pérdida de peso y dolor torácico, con aparición de tos seca, disnea progresiva, infiltrados alveolares generalizados e hipoxemia. Suele asociar hemoptisis leve y es frecuente observar siderófagos en el esputo, aunque es un signo inespecífico de hemorragia pulmonar. Cuando existe afectación pulmonar (60-70%) suele preceder a la afectación renal y esta es consecuencia de la afectación glomerular con hallazgos anatomopatológicos que van desde formas leves con glomérulos casi normales, hasta formas graves con glomérulonefritis (GNF) extracapilar. Cuando coexiste enfermedad renal se manifiesta con hematuria microscópica y concentraciones de creatinina elevada. Diagnóstico. Los hallazgos en la radiografía de tórax son opacidades e infiltrados parenquimatosas de ocupación alveolar usualmente bilaterales, simétricas y perihiliares, aunque pueden ser asimétricas o unilaterales, a menudo con broncograma aéreo, que se resuelven en dos o tres días, si no existe resangrado, persistiendo en ocasiones alteraciones reticulonodulares y engrosamientos séptales. Se debe tener en cuenta que en un 18% de los casos la radiografía puede ser normal. Es típico el aumento mayor del 30% de la DLCO durante el sangrado activo, que suele preceder a los síntomas e incluso a los cambios radiológicos, esto es consecuencia del atropamiento del CO por la hemoglobina alveolar, con lo que disminuye la concentración en el aire espirado. El diagnóstico se confirma mediante la biopsia renal percútanea, en la que se observa una proliferación extracapilar difusa con semilunar. Mediante inmunofluorescencia se demuestra la existencia de depósitos lineales de inmunoglobulinas (Ig G, raramente Ig a) y C3 a lo largo de la membrana basal glomerular. Aunque el hallazgos de AC anti-mbg no es diagnóstico, en presencia de una cuadro clínico compatible, la positividad de estos puede ser suficiencia para el diagnóstico sin la realización de la biopsia renal. El síndrome de Goodpasture es una enfermedad autoinmune rara, caracterizada por la tríada de hemorragia pulmonar, glomerulonefritis proliferativa y anticuerpos antimembrana basal glomerular Tratamiento. El tratamiento de elección es la plasmaféresis, combinado con corticoides e inmunosupresores a dosis plenas. El seguimiento del tratamiento se realiza según la respuesta de la función renal y pulmonar y la titulación de los AC Anti-MBG. El transplante da buenos resultados, siempre que se realice fuera del periodo de actividad de la enfermedad. 6

7 5.2 - Granulomatosis de Wegener (GW) La enfermedad de Wegener es una vasculitis sistémica necrotizante de origen desconocido que afecta los vasos sanguíneos de pequeño y mediano calibre. Las lesiones inflamatorias típicas incluyen necrosis, formación de granulomas y vasculitis. La granulomatosis de Wegener clásica es una forma de vasculitis sistémica que afecta predominantemente los aparatos respiratorios superior e inferior (otitis, sinusitis, mastoiditis) y en un 70% de casos al riñón. La afectación pulmonar es más frecuente que en el resto de las vasculitis. En el 25% de los casos existe una forma autolimitada a nivel del tracto respiratorio superior o pulmonar, sin embargo, aun sin el componente renal, la afectación de órganos como el pulmón y corazón, tubo digestivo o sistema nervioso central puede ser grave y poner en riesgo la vida. La mayoría de los pacientes con enfermedad generalizada no tratada o inadecuadamente tratada tienen una evolución rápida progresiva y mortal. Es más frecuente en varones y la edad media de presentación es al inicio de los 40 años (entre 30 y 60 años). Manifestaciones clínicas. Inicialmente los pacientes suelen presentar síntomas generales, consistentes en febrícula, astenia, anorexia y pérdida de peso mayor al 10%, pudiendo asociar tos, disnea, hemoptisis y dolor pleurítico en caso de afectación pulmonar. Las manifestaciones renales suelen aparecer más tardíamente que las respiratorias y suelen consistir en hematuria, hipertensión arterial (20%), proteinuria en grado variable y edemas. Los casos más graves pueden cursar con oligoanuria por la aparición de una GN extracapilar con semilunar. Se han descrito casos de uropatía obstructiva por afectación de la pared del uréter. Diagnóstico. En la radiografía de tórax se puede encontrar nódulos fijos (no fugaces ni cambiantes), en ocasiones cavitados, aunque también puede manifestarse en forma de hemorragia pulmonar difusa como opacidades alveolares multilobares de predominio central y basal como hallazgo más frecuente, aunque ocasionalmente las opacidades parenquimatosas pueden ser focales o en parches. En formas menos frecuentes se encuentran las linfadenopatías tanto hiliares como mediastinales y patrones de afectación intersticial, siendo la tomografía computada (TC) de tórax define mejor estos hallazgos radiográficos. El diagnóstico diferencial debe realizarse con las metástasis, neumonías o tuberculosis. Figura 2: Consolidaciones alveolares en paciente con Enf. de Wegener 7

8 El diagnóstico de GW se basa en la triada de alteraciones pulmonares, renales y de la vía aérea superior con títulos de c-anca (+), siendo estos muy específicos y sensibles (95%) y que aunque no son exclusivos, permiten el diagnóstico y el seguimiento de la enfermedad. A nivel microscópico se produce una GN extracapilar tipo II y es característica, a diferencia de otras vasculitis, la aparición de granulomas periglomerulares y a nivel del intersticio. Tratamiento. Los pilares del tratamiento son la combinación de corticoides e inmunosupresores, una vez descartada la causa infecciosa, recomendándose iniciar con metilprednisolona 1g por día y ciclofosfamida de 3 a 5 mg/kg durante tres o cinco días y después de este periodo la dosis de corticoesteroides se reduce a 1 mg/kg/día y se continúa con ciclofosfamida 1.5 mg/kg/día Poliangeitis microscópica Es una vasculitis sistémica leucocitoclástica que afecta a vasos de mediano y pequeño calibre con afectación multiorgánica con afectación glomerular en el 90% de los casos, consecuencias del desarrollo de una glomérulonefritis necrotizante segmentaría y focal de origen inmunitario. A diferencia de la panarteritis nodosa puede afectar al pulmón ocasionando hemorragia pulmonar, siendo otros órganos afectos la piel y las articulaciones. Suele aparecer en personas de mayor edad (sexta o séptima décadas de la vida). La clínica se caracteriza por el predominio de síntomas constitucionales, pudiendo existir hemorragia pulmonar difusa y deterioro de la función renal. Para el diagnóstico, se debe tener en cuenta que es típica, aunque no exclusiva, la positividad de los anticuerpos p-anca (anti-mpo). En la biopsia se aprecia una glomérulonefritis extracapilar tipo III, con semilunar y zonas de necrosis, pudiendo evidenciar infiltrados leucocitarios periglomerulares. No hay depósitos inmunológicos, aunque se puede encontrar depósitos con alguna inmunoglobulina o complemento C3 en áreas de esclerosis por atropamiento. El diagnóstico definitivo se realiza por biopsia renal, sin embargo, dada la elevada especificidad de los p-anca, una clínica sugestiva y la positividad de los mismos permite su diagnóstico. El tratamiento se basa en la asociación de corticoides e inmunosupresores (por ejemplo, la ciclofosfamida), estando indicada la plasmaféresis en los casos con afectación pulmonar o importante deterioro de la función renal. Una pauta aceptada, al igual que la enfermedad de Wegener, es iniciar con metilprednisolona 1g por día y ciclofosfamida de 3 a 5 mg/kg durante tres o cinco días y después de este periodo la dosis de corticoesteroides se reduce a 1 mg/kg/día y se continúa con ciclofosfamida 1.5 mg/kg/día Crioglobulinemia mixta esencial Esta entidad clínica afecta más frecuentemente a la mujer alrededor de la quinta época de vida, esta mediada por una crioglobulina (inmunoglobulina que precipita con el frío), habitualmente tipo I M, con actividad anti-ig, de manera que esta actividad determinará la existencia de un factor reumatoide (presencia de inmunoglobulinas anti-ig) y de inmunocomplejos circulantes que activan el complemento, provocando hipocomplementemia. Aparece, generalmente, asociada a infección por VHC o a otras infecciones por hongos, bacterias o virus. 8

9 La clínica se caracteriza por la aparición de púrpura cutánea, fiebre, artralgias, hepatoesplenomegalia y lesiones crónicas en áreas expuestas al frío, pudiendo aparecer en ocasiones polineuropatía. El riñón se ve afecto en la mitad de los casos, apareciendo hematuria y/o proteinuria, en ocasiones en rango nefrótico, pudiendo también debutar en forma de síndrome nefrítico e incluso oligo-anuria. Histológicamente puede apreciarse una glomérulonefritis mesangial o mesangiocapilar y si aparecen semilunar, correspondería a una GN extracapilar tipo II. El diagnóstico se realizará con la sospecha clinica y determinación de crioglobulinas en sangre periférica que suele relevar una elevación marcada de las mismas con patrón mixto esencial, con un componente monoclonal tipo Ig M. El tratamiento se basa en la asociación de corticoides e inmunosupresores y durante los brotes la plasmaféresis. A largo plazo es fundamental el tratamiento de la enfermedad de base, en ellas tratar la infección por VHC Lupus Eritematoso Sistémico (LES) Él LES es una enfermedad autoinmune que afecta fundamentalmente a la mujer con una maxima incidencia entre los 25 y 30 años, siendo las manifestaciones clínicas muy variadas. A nivel analítico destaca la positividad de distintos autoanticuerpos (anti-dna principalmente) junto con descenso de las fracciones de C3 y C4 del complemento, (hipocomplementemia). La actividad clínica suele relacionarse con los títulos de anti- DNA. Manifestaciones clínicas. Cutáneas. Suelen aparecer en algún momento de la enfermedad, considerándose como lesiones especificas las lesiones agudas como el eritema en alas de mariposa (rash malar o eritema vespertino) y menos frecuentemente erupciones agudas por encima de la cintura y lesiones ampollosas. Siendo estas lesiones agudas fotosensibles y que suelen aparecer con el brote en la actividad de la enfermedad. También se consideran especificas las lesiones subagudas y crónicas. Las lesiones inespecíficas más frecuente que pueden verse en el LES son la fotosensibilidad, telangiectasias, livedo reticularis, aftas orales o nasofaringeas, nódulos subcutáneos, urticaria, alopecia, vasculitis cutánea. Musculoesqueleticas. Lo más frecuente son artralgias, mialgias y debilidad inespeficicas, presentando en el 60% una artritis migratoria e intermitente que puede ser poliarticular y simétrica. Un 5% de los casos puede presentar una miopatia inflamatoria. La osteonecrosis aséptica o necrosis avascular aparece en el 15-30% de los pacientes y debe sospecharse ante un dolor persistente localizado en hombro, rodilla y especialmente en la cadera, sobre todo en ausencia de otros datos de actividad de la enfermedad. Hematologicas. La anemia es la manifestación hematológica más frecuente, siendo esta de trastorno crónico y su intensidad se correlaciona bien con la actividad de la enfermedad. La presencia de un Coombs (+) aparece en el 25% de los casos, aunque solo un 10% desarrollará hemólisis. La leucopenia también es frecuente (60%) y suele ser leve y se acompaña de linfopenia lo que sugerirá actividad de la enfermedad. La trombopenia aparece en el 15-25% de los casos y no suele tener importancia clínica. La asociación de anemia hemolítica y trombopenia se denomina síndrome de Evans. En la 9

10 coagulación, aunque se puede detectar anticuerpos frente a factores de la coagulación, la alteración más frecuente que se detecta es la presencia de anticoagulante lúdico/anticuerpos antifosfolipido, siendo excepcionales, a pesar de la trombopenia, las hemorragias, siendo más habituales llos fenómenos tromboticos por la asociación con el síndrome antifosfolipido secundario. Neurológicas. Aparecen en el 50-60% de los casos y pueden ser muy variadas, afectando a cualquier parte del SNC o periférico, siendo las manifestaciones que se consideran criterios diagnósticos las convulsiones y la psicosis, aunque lo más frecuente es que exista alteraciones cognitivas leves y cefaleas. Otras manifestaciones que pueden aparecer en los pacientes con LES son la meningitis aséptica, pseudotumor cerebrii, hemorragias o accidentes cerebrovasculares, neuritis o polineuropatias sensivomotoras. Aunque son infrecuentes, por su importancia, se debe saber identificar la vasculitis retiniana y la mielitis transversa, ya que requieren un tratamiento inmunosupresos agresivo, para evitar sus terribles consecuencias. Dentro de la afectación cardiaca, la pericarditis es la más frecuente, apareciendo en un 30% de los casos, no siendo frecuentes el taponamiento y la pericarditis constrictiva como complicaciones. La miocarditis deberá sospecharse ante la existencia de cardiomegalia, insuficiencia cardiaca izquierda, arritmias o alteraciones de la conducción sin causa que lo justifique. La endocarditis de Libman-Sacks (1=%) habitualmente es asintomática, aunque puede producir insuficiencia aortica o mitral. Es importante considerar, que consecuencia de la corticoterapia prolongada y por efecto secundario de otros fármacos, se produce un aumento de la incidencia de cardiopatía isquémica arterioesclerotica por un probable aumento de la velocidad de crecimiento y número de placas vulnerables. La afectación renal se objetiva en el 50% de los casos y su aparición ensombrece el pronóstico (el lupus secundario no suele afectar al riñón), mediado por la afectación glomerular de distintas formas, según el grado de actividad. Clínicamente, lo más frecuente es la proteinuria, que puede llegar a rango nefrótico asociada a cierto grado de deterioro de la función renal. En el sedimento de orina es típico el llamado sedimento telescopado que hace referencia a la existencia de todo tipo de cilindros, apareciendo este durante los brotes agudos de la enfermedad. Entre un 5-20% de los pacientes con LES termina con insuficiencia renal Terminal, encontrado entre los datos de mal pronóstico la hipertensión arterial, cifras de Creatinina superiores a 1,4 mg/dl, nefropatia lúpica y cambios crónicos en la biopsia renal. El trasplante renal fracasa el doble en que los pacientes con otras etiologías, aunque la supervivencia es parecida. Pleuro-pulmonar. La pleuritis aparece en el 50% de los casos, suele ser bilateral y puede producir o no derrame pleural (30%). La neumonitis lúpica produce fiebre, dolor pleurítico, tos, infiltrados pulmonares fugaces de predominio basal y atelectasias laminares. Sin embargo, se debe tener en cuenta, que la causa más frecuente de infiltrados pulmonares en el paciente con LES es la infección. Otras manifestaciones pulmonares menos usuales son la fibrosis pulmonar, la hipertensión pulmonar y la hemorragia pulmonar. La hemorragia alveolar difusa es una complicación rara, pero potencialmente letal en los pacientes con lupus eritematoso sistémico, siendo más frecuente en las mujeres y en fases tempranas de la evolución de la enfermedad, presentando una incidencia entre 1% hasta 5,4%. Su aparición constituye un factor de mal pronóstico y deberá sospecharse ante una paciente con LES que presente hemoptisis (puede no existir), infiltrados pulmonares difusos y descenso de la hemoglobina. En el diagnóstico diferencial radiológico debe considerarse: neumonía (bacteriana o por gérmenes oportunistas), patrón de neumonía de organización, patrón de neumonía intersticial no específica, edema pulmonar y neumonitis lúpica. Por la 10

11 similitud histopatológica, se consideran la neumonitis lúpica y la hemorragia pulmonar difusa como parte del mismo espectro de enfermedad. En estos casos, para descartar infección y confirmar el diagnóstico, se indica la broncoscopio con lavado broncoalveolar (BAL). Su reconocimiento temprano permitirá iniciar una terapia agresiva rápidamente, debido a que en estos pacientes la muerte ocurre por insuficiencia respiratoria y su instauración se da en cuestión de horas o días a la presentación inicial. Recomendándose el manejo agresivo con altas dosis de corticosteroides, ciclofosfamida y plasmaféresis aumenta la supervivencia de al menos el 60% siendo la terapia de elección metilprednisolona 1g por día y ciclofosfamida de 3 a 5 mg/kg durante tres o cinco días y después de este periodo la dosis de corticoesteroides se reduce a 1 mg/kg/día y se continúa con ciclofosfamida 1.5 mg/kg/día junto con la plasmaféresis. Figura 3: Paciente con Les y hemorragia pulmonar difusa Manifestaciones gastrointestinales. Son variadas e inespecíficas como náuseas y diarrea, a menudo derivadas de la toxicidad del tratamiento, hasta cuadros tan floridos como ascitis, pancreatitis aguda (por la enfermedad o farmacológica). Siendo la complicaciones más grave la vasculitis. Las transaminasas pueden estar elevadas, sobre todo en brotes de la enfermedad o ser secundarias a toxicidad farmacológica, cirrosis biliar primaria, colangitis esclerosante o Sdr- de Budd-Chiari, entre otros. Otras manifestaciones. Podemos encontrar asociado al LES esplenomegalia (20%), adenopatias (50%), secreción inadecuada de ADH (SIADH) o hipotiroidismo subclínico. Autoanticuerpos. La alteración analítica más característica del LES es la presencia de distintos autoanticuerpos, especialmente los antinucleares (ANA) y los anti-dna. También podemos encontrar durante las fases de actividad la elevación de la VSG y pronunciación de la anemia de trastornos crónicos, títulos elevados de anti-dna ds y consumo de complemento (niveles bajos de C3, C4 y CH50). El factor reumatoide aparece en el 25% de los casos y las crioglobulinas en el 20%. Es frecuente la hipergammaglobulinemia. Se debe tener presente que la artritis reumatoide y el LES se asocian frecuentemente al déficit de Ig A. 11

12 Tabla 4: Criterios diagnósticos del LES Eritema malar Lupus discoide Fotosensibilidad Úlceras orales o nasofaringeas Artritis Serositis (neuritis o pericarditis) Enfermedad renal (proteinuria o cilindros hialinos) Enfermedad neurológica (psicosis o convulsiones) Alteración hematológica: leucopenia < 4000/mm 3, Linfopenia < 1500/mm 3, Trombopenia < plaquetas/mm 3, anemia hemolitica Trastorno inmunológico: anticuerpos anti-dna ds, anti-sm, antifosfolipido o cualquier combinación entre ellos Anticuerpos antinucleares (ANA) 6 - Otras causas de hemorragia pulmonar La HPD puede presentarse por fuera del contexto de autoinmunidad, asociada a entidades de naturaleza variable como infecciosas, neoplásicas, reacciones adversas a fármacos y algunas otras condiciones clínicas específicas Autoinmunes Síndrome antifosfolípido El síndrome antifosfolípido (SAF) es una entidad caracterizada por la asociación de fenómenos trombóticos (arteriales o venosos), abortos o pérdidas fetales a repetición, y elevación sérica persistente de anticuerpos antifosfolipídicos (anticoagulante lúpico y anticuerpos Anti-cardiolipina ig G). Este proceso puede observarse en el contexto de algunas enfermedades autoinmunes como el lupus eritematoso sistémico, el síndrome de Sjögren y la esclerosis sistémica o asociado a neoplasias, infecciones, o como reacción a algunos fármacos. Cuando no aparece relacionado con las entidades reseñadas se clasifica como síndrome antifosfolípido (SAF) primario o idiopático. Las trombosis pueden ser tanto arteriales como venosas, siendo las más frecuentes las trombosis venosas de los miembros inferiores, que pueden generar tromboembolismos pulmonares. También son frecuentes los fenómenos trombóticos arteriales cerebrales. En la mujer los abortos son frecuentes y las muertes fetales, aunque pueden ocurrir en cualquier momento de la gestación, son más frecuentes en el segundo y tercer trimestre. Además de los criterios clínicos, pueden asociarse múltiples manifestaciones como la livedo reticularis, valvulopatías, trombopenia, anemia hemolítica, mielitis transversa, hipertensión pulmonar y síndrome de Guillain Barré. Las complicaciones pulmonares más frecuentes son el tromboembolismo pulmonar y la hipertensión pulmonar tromboembólica crónica, seguidas de manifestaciones no trombóticas, como hipertensión pulmonar, síndrome de dificultad respiratoria del adulto (SDRA) y hemorragia alveolar. La hemorragia difusa es una manifestación pulmonar poco frecuente, descrita básicamente en pacientes con síndrome antifosfolípido secundario a lupus eritematoso sistémico. Se han descrito casos en la literatura de hemorragia pulmonar difusa en pacientes con síndrome antifosfolípido catastrófico. 12

13 Diagnóstico. La presencia de anticuerpos antifosfolipidos son imprescindibles para el diagnóstico y el diagnostico se establece mediante los criterios siguientes: Manifestaciones clínicas Alteraciones analíticas Fenómenos trombóticos (Trombosis venosa, arterial o de pequeño vaso) Abortos de repetición Anticuerpos anticardiolipina Ig G i Ig M Anticoagulante lúdico Anti-beta-2-glicoproteína Ig G o Ig M (*) Estas determinaciones deben ser (+) al menos en 2 ocasiones separadas al menos 12 semanas. El diagnóstico se establece cuando se presente un criterio clínico acompañado de un criterio analítico. El término Síndrome Antifosfolipídico (SAF) catastrófico o síndrome de sherson se usa para definir una forma grave, infrecuente y rápidamente evolutiva de SAF que conduce a la disfunción multiorgánica. Este grupo de pacientes tienen la característica de desarrollo rápidamente progresivo del fracaso de dos o más órganos junto con la evidencia clínica de la oclusión de múltiples vasos de pequeño calibre, aunque minoritariamente también puede existir trombosis de vasos de gran calibre, junto con la presencia de Anticuerpos Antifosfolipídicos (AAF), generalmente a títulos elevados. El tratamiento del SAF o la presencia de anticuerpos anticardiolipina, en ausencia de manifestaciones clínicas, es controvertido siendo las recomendaciones más aceptadas: - En el varón y mujer no embarazada con presencia de anticuerpos (+) sin clínica asociada puede optarse por actitud expectante o antiagregación con acido acetil salicílico (AAS) a dosis bajas de 100 mg/día. En caso de trombosis anticoagulación mantenida con niveles de INR entre 2.5-3,5 si ha sido arterial y entre 2 y 3 si ha sido venosa. En caso de trombosis recurrente se recomienda añadir AAs a dosis de 100 mg/día, debiendo tenerse en cuenta que esta asociación aumenta el riesgo de sangrado. En caso de trombopenia severa, puede ser necesario el uso de prednisona, y en casos no respondedores, inmunosupresores. - En la mujer embarazada con presencia de anticuerpos (+) sin clínica asociada puede optarse por actitud expectante o antiagregación con ácido acetil salicílico (AAS). En caso de antecedentes de abortos previos o fenómenos trombóticos heparina de bajo peso molecular ± AAS - El tratamiento del SAF catastrófico incluye tratamiento de soporte, anticoagulación a dosis plenas, esteroides y plasmaféresis. También se ha empleado inmunoglobulinas iv a altas dosis y ocasionalmente ciclofosfamida iv 13

14 Síndrome de Churg-Strauss El síndrome de Churg-Strauss también llamado angeítis y granulomatosis alérgica es una vasculitis de pequeños vasos, caracterizada por la presencia de asma, eosinofilia en sangre periférica y en los tejidos, vasculitis y granulomas. El órgano más afectado es el pulmón, en el que aparecen infiltrados pulmonares bilaterales migratorios no cavitados, y clínicamente producen episodios de broncoespasmo grave. La hemorragia pulmonar difusa es una complicación poco frecuente y suele estar asociada a otras vasculitis con afectación reno-pulmonar con seropositividad para las ANCAS. La segunda afección más frecuente es la mononeuritis múltiple, que puede aparecer en el 60-70% de los casos. La afectación renal es similar a la que aparece en la granulomatosis de Wegener, en forma de GN, pero es menos frecuente y grave. Es característica la presencia de algún tipo de alergia (rinitis o sinusitis) y la eosinofilia en sangre periférica (mayor de 1000 eosinofilos/ml). Al menos la mitad de los pacientes presentan ANCA con patrón perinuclear. EN general, esta enfermedad tiene un comportamiento similar a la PAN, con afectación multisistemica (pulmonar, mononeuritis múltiple, afectación cutánea, renal, cardiaca, etc.) pero con un pronóstico mejor que esta al ser menos agresiva, lo que permite a menudo prescindir de la ciclofosfamida y tratarse exclusivamente con corticoides Purpura de Scholein-Henoch o púrpura anafilactoide Síndrome clínico caracterizado por púrpura evidente, artralgias, dolor abdominal, sangrado gastrointestinal y compromiso reno-pulmonar. En algunas clasificaciones se considera como una vasculitis por hipersensibilidad, localizada en los vasos de pequeño calibre, siendo la diferencia principal que en la púrpura de Scholein-Henoch, existe afectación visceral (articular, renal y gastrointestinal) en la mayoría de los pacientes. Es una enfermedad que afecta fundamentalmente a la infancia y adultos jóvenes, aunque puede aparecer a cualquier edad, siendo más frecuente en los varones y en la población de nivel socioeconomico más bajo, así como un predominio estacional, siendo más frecuente en la primavera. Etiopatogenia. La enfermedad se produce por el depósito de inmunoclomplejos, siendo la Ig A el tipo de anticuerpo que se encuentra en estos. Se desconoce el agente causal de este trastorno, aunque el hecho que aparezca frecuentemente después de una infección respiratoria ha hecho plantearse que algún microorganismo, como los estreptococos, estén implicados en su patogenia, aunque también se ha relacionado con otros antígenos como fármacos, alimentos, inmunizaciones, vacunas, picaduras, etc. Manifestaciones clínicas. La manifestación inicial más frecuente es la púrpura palpable no trombopenica de localización típica en nalgas y extremidades inferiores. En los adultos, a diferencia de los niños, es infrecuente la afección de otros órganos. Entre el % de los casos, asociaran síntomas articulares, que afectan fundamentalmente a a tobillos, rodillas, carpo y pequeñas articulaciones de la mano. Esta suele ser transitoria no erosiva y no deja secuelas. A nivel gastrointestinal se produce edema en pared intestinal produciendo episodios de dolor abdominal, diarrea o estreñimiento y su se produce daño de la mucosa puede aparecer rectorragia, siendo la invaginación intestinal una entidad a tener en cuenta en estos paciente, aunque su incidencia es baja. A nivel renal es característico el desarrollo de una glomerulonefritis, habitualmente asintomática, que mostrará la presencia de hematuria y proteinuria en el sedimento. La hematuria macroscópica es infrecuente. En general, es raro que curse con deterioro de la función renal o evolucione a insuficiencia renal crónica. En la analítica de sangre 14

15 puede evidenciarse leucocitosis y elevación de la Ig A.. La afectación pulmonar es rara e incluye vasculitis con hemorragia alveolar difusa e infarto pulmonar.1,24los esteroides son, por lo general, suficientes en el tratamiento de hemorragia alveolar difusa relacionada con púrpura.8 Tratamiento. La enfermedad suele ser autolimitada, incluso sin tratamiento, aunque puede cursar en brotes (10-30%) que no suelen ser agresivos. En casos muy excepcionales presentan un curso lento, y cuando es así, el fallecimiento es por afectación renal. Si es preciso el tratamiento, síntomas abdominales o articulares intensos, están indicados los corticoides a dosis elevadas (1 mg/kg/día) durante un periodo de tiempo limitado Infecciosas La aspergilosis pulmonar invasiva es característica de pacientes con neutropenia severa y puede asociarse a HPD por proliferación de hifas dentro de los espacios aéreos e invasión secundaria de las arterias pulmonares. El 25% de los pacientes con aspergilosis pulmonar presenta la forma angioinvasiva. En pacientes inmunocomprometidos con candidiasis sistémica se describe HPD por neumonía aspirativa. La patogénesis es similar a la descrita en aspergilosis pulmonar invasiva. La neumonía por citomegalovirus, en pacientes con SIDA o receptores de trasplantes de órganos sólidos o médula ósea puede asociarse a HPD hasta en el 70% de los casos Neoplásicas El sarcoma de Kaposi es la principal causa de hemorragia alveolar en pacientes con SIDA, siendo también está relacionada con infecciones (citomegalovirus). Del mismo modo, la hemorragia pulmonar difusa puede acontecer en pacientes con leucemia, relacionándose con trombocitopenia, infecciones o trasplante de medula ósea. La hemorragia pulmonar difusa se considera la complicación no infecciosa más común en los pacientes con leucemia. Y en los pacientes con trasplante de medula ósea es una complicación que aparece hasta en el 14%, usualmente entre la segunda y tercera semanas postransplante y su etiología no es del todo clara Fármacos Los pacientes con esclerodermia tratados con penicilamina pueden presentar hemorragia pulmonar asociada a complejos inmunes circulantes. Del mismo modo, también se han comunicado casos relacionados con el consumo crónico de difenilhidantoína, anhídridos ácidos usados en la manufactura de plásticos y pinturas, la aspiración de cocaína y en el tratamiento con procainamida Hemangiomatosis La hemangiomatosis capilar pulmonar es un trastorno anormal caracterizado por la proliferación de capilares alveolares que infiltran el parénquima pulmonar, bronquíolos, vénulas e intersticio, y que clínicamente se hace pasar por hipertensión arterial idiomática. Además, existe hemorragia alveolar difusa, que clínicamente cursa con disnea progresiva, hemoptisis, y ocasionalmente dolor pleurítico e insuficiencia respiratoria que en algunos casos puede ser letal. 15

16 6.6 - Linfangioleiomiomatosis/Esclerosis tuberosa Es una enfermedad rara que afecta particularmente a mujeres en edad fértil, con carácter multisistémico. Se puede presentar de forma esporádica o en asociación con la esclerosis tuberosa (TSC). Se caracteriza por una proliferación anormal de células musculares lisas inmaduras que cursan con disfunción de los genes TSC1 y TSC2, dando lugar a la activación y movilidad de células lisas inmaduras, con crecimiento aberrante sobre la vía aérea, el parénquima pulmonar, vasos linfáticos y vasos sanguíneos pulmonares que pueden generar hemorragia alveolar difusa, con evolución progresiva hacia la insuficiencia respiratoria aguda. La aparición de la linfangioleiomiomatosis esencialmente en su totalidad, ocurre en mujeres en edad fértil, pues concuerda con la hipótesis de que los agentes anti-estrógenos podrían prevenir la progresión de la enfermedad, como por ejemplo los análogos de la hormona liberadora de gonadotrofinas Artritis reumatoide En pacientes con artritis reumatoide, raramente se ha encontrado vasculitis pulmonar y hemorragia alveolar difusa. Los casos descritos son concomitantes con síndrome pulmón riñón y a seropositividad para ANCAS Polimiositis En esta enfermedad se han descrito algunos casos de hemorragia alveolar difusa y capilaritis pulmonar, junto con debilidad muscular y neumonitis aguda, en los cuales se ha observado una respuesta adecuada a los esteroides Enfermedad mixta del tejido conjuntivo (EMTC) Los pacientes que exhiben EMTC y características de LES pueden padecer como complicación una hemorragia alveolar y se supone que los mecanismos inmunopatológicos causantes de la hemorragia alveolar son similares.1,24, Síndrome de Behçet Síndrome que consiste en estomatitis aftosa recurrente, úlceras genitales e iridociclitis, también incluye afectación de otros órganos como la piel, el aparato gatrointestinal, el corazón, el pulmón y el sistema nervioso. Es una vasculitis con depósito de complejos inmunitarios, siendo la afectación pulmonar rara y cuando aparece se manifiesta como hemoptisis episódica. Las complicaciones incluyen infartos pulmonares, trombosis arteriales y venosas y aneurismas de las arterias pulmonares elásticas. La hemorragia pulmonar puede resultar de destrucción de las arterias pulmonares, rotura de aneurisma, infartos pulmonares o capilaritis pulmonar extensa. Los estudios de inmunofluorescencia revelan las paredes de las venas pequeñas y los capilares Ig G, C3, C4 y complejos inmunitarios. 16