Trabajos Clave. Hiperprolactinemia. Cabergolina

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1 Colección Trabajos Clave Serie Hiperprolactinemia Cabergolina C Tratamiento Eficaz de Prolactinomas Resistentes La Cabergolina es Superior a la Bromocriptina en el Tratamiento de la Amenorrea Secundaria a la Hiperprolactinemia University of Wales College of Medicine, Cardiff, Reino Unido y otros centros participantes New England Journal of Medicine 331(14): , Oct 1994 Tokyo Women s Medical University, Tokio, Japón Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 93(12): , Dic 2008 Sociedad Iberoamericana de Información Científica

2 Sociedad Iberoamericana de Información Científica La Cabergolina es Superior a la Bromocriptina en el Tratamiento de la Amenorrea Secundaria a la Hiperprolactinemia Resumen objetivo elaborado por el Comité de Redacción Científica de SIIC en base al artículo A Comparison of Cabergoline and Bromocriptine in the Treatment of Hyperprolactinemic Amenorrhea de los autores Webster J, Piscitelli G, Scanlon MF y colaboradores integrantes del University of Wales College of Medicine, Cardiff, Reino Unido y otros centros participantes El artículo original, compuesto por 6 páginas, fue editado por New England Journal of Medicine 331(14): , Oct 1994 En este estudio se comparó la eficacia y tolerabilidad de la cabergolina con la de la bromocriptina en el tratamiento de las mujeres con amenorrea secundaria a hiperprolactinemia. Introducción El tratamiento de elección en las mujeres con hiperprolactinemia está basado en la administración de agonistas dopaminérgicos, fármacos que inhiben la secreción de prolactina. La cabergolina es una droga nueva, potente, dentro de este grupo y, a diferencia de la bromocriptina, en general indicada en estos casos, tiene una vida media y una duración de acción más prolongadas, lo que permite una dosificación menos frecuente y más cómoda. El efecto de la cabergolina depende de la dosis y el perfil de efectos adversos (EA) náuseas, mareos y cefaleas es similar al de la bromocriptina. En este estudio aleatorizado de grupos paralelos, con una primera etapa a doble ciego, se comparó la eficacia y tolerabilidad de la bromocriptina con la de la cabergolina en mujeres con hiperprolactinemia. Métodos El estudio fue multicéntrico y tuvo 24 semanas de duración. Debido a la diferencia en la forma de administración de los fármacos evaluados, en las primeras 8 semanas se aplicó un diseño a doble ciego y luego un diseño abierto. Por otra parte, como los EA de estos agentes aparecen, en general, durante las primeras semanas de tratamiento, los autores señalan que con esta metodología no se alteraría este aspecto de la evaluación. Asimismo, agregan que en la comparación de la eficacia de los fármacos se utilizaron criterios objetivos, de modo que el diseño abierto tampoco debió influir sobre este aspecto del análisis. Se incluyeron 459 mujeres de entre 16 y 45 años con amenorrea secundaria a hiperprolactinemia de 3 meses o más. Se fijó como criterio de inclusión tener concentraciones plasmáticas de prolactina del doble del valor normal máximo de referencia de cada laboratorio o aun mayores en 2 mediciones realizadas una vez transcurridas al menos 4 semanas desde la suspensión de cualquier tratamiento farmacológico anterior. Se excluyeron las mujeres que tuvieron que suspender un tratamiento previo con alguno de estos fármacos por intolerancia, las que no habían presentado reducción de la prolactinemia de por lo menos el 50% con estos fármacos, las que tenían macroadenomas hipofisarios o alteraciones que impidieran la normalización de los ciclos menstruales luego de la regulación de los valores de prolactina plasmática, las que presentaban hiperprolactinemia secundaria a síndrome de ovarios poliquísticos o a alteraciones de la glándula tiroides o de las glándulas suprarrenales, las que presentaban enfermedad renal o hepática y las que tenían alergia a los derivados del ergot. Todas las mujeres incluidas en el estudio presentaban concentraciones plasmáticas normales de hormona luteinizante, hormona folículo estimulante y progesterona. Asimismo, presentaban valores normales de su función renal y hepática, en hemograma y electrocardiograma, y habían recibido resultados negativos en una prueba de embarazo. Todas fueron sometidas a resonancia magnética nuclear o a tomografía computarizada de la hipófisis. Durante las primeras 8 semanas del estudio, las mujeres tomaron un comprimido y una cápsula con el almuerzo y con la cena. La dosis de cabergolina durante la primera semana fue de 0.25 mg los días 1 y 5, y luego se aumentó a 0.5 mg 2 veces por semana (los mismos días) a partir de la segunda y hasta la octava semana; la dosis se administró con la cena. El tratamiento con bromocriptina se inició con dosis de 1.25 mg con la cena durante 3 días; luego se incrementó a 2.5 mg diarios durante 4 días y, a partir de la segunda semana y hasta la octava, se administraron 2 dosis diarias de 2.5 mg. Luego, en la fase abierta del estudio, las dosis se modificaron al finalizar las semanas 8 o 16 (o ambas) en función de la concentración de prolactina medida en las semanas 6 y 14. En el esquema de aumento de la dosis de bromocriptina, se pasó de 2.5 mg, 2 veces al día, a 3 dosis diarias de 2.5 mg y, luego, a 2 dosis diarias de 5 mg, mientras que el esquema para el ajuste de la dosis de cabergolina implicó una primera etapa de 0.5 mg, 3 veces por semana (días 1, 3 y 5), y luego 1 mg, 2 veces por semana. La prolactinemia se midió al inicio del estudio y, una vez iniciado éste, cada 2 semanas hasta la semana 16 y cada 4 semanas desde entonces y hasta la semana 24. Si bien se registraron todos los episodios de ginecorragia, sólo se consideraron menstruaciones los que duraron por lo menos 2 días. Una vez restablecidos los ciclos menstruales, se midió la concentración de progesterona durante la fase lútea como indicador de ovulación. Las mujeres fueron interrogadas acerca de la aparición de EA, que se clasificaron como leves, moderados o graves. En las semanas 4, 8, 16 y 24 se efectuó hemograma y se evaluó la función hepática y renal. Asimismo, se realizaron pruebas de embarazo la semana anterior al inicio del tratamiento, a la cuarta semana y en cada visita subsiguiente y, también, en las mujeres en las que se habían regularizado los ciclos, pero que tuvieron un retraso menstrual superior a los 32 días. Los criterios para la evaluación de la eficacia fueron la aparición de menstruaciones, la regularización del ciclo menstrual, la ovulación y la normalización de la prolactinemia. El tratamiento fue definido como completamente eficaz en el caso de que se constataran 2 ciclos menstruales consecutivos con 1

3 evidencia de ovulación en por lo menos uno de ellos o ante el embarazo. Se consideró que la eficacia fue parcial si existieron 2 ciclos menstruales, pero no hubo evidencia de ovulación o bien si hubo un solo ciclo ovulatorio. En las mujeres que no habían requerido modificaciones de las dosis, se consideró que el tratamiento había tenido eficacia bioquímica si presentaban concentraciones normales de prolactina luego de la sexta semana, mientras que en las que se había modificado la dosis, se consideró eficaz si luego de 4 semanas del último ajuste de la dosis se lograba una concentración normal de prolactina sérica. Finalmente, se consideró que el tratamiento había sido parcialmente eficaz desde el punto de vista bioquímico si la concentración sérica de prolactina se encontraba en valores superiores a los normales para ese tiempo, pero la reducción respecto del valor inicial era de por lo menos el 50%. Si la prolactinemia se mantenía en valores superiores al 50% de la concentración inicial, se consideró que el tratamiento había fracasado. Para el análisis se compararon los parámetros clínicos y bioquímicos de los dos grupos y los resultados se analizaron según la intención de tratar. Resultados Doscientas treinta y seis mujeres fueron asignadas al tratamiento con bromocriptina y 223, a cabergolina. Las mujeres incluidas en los dos grupos fueron similares en términos de edad, talla y peso; tampoco hubo mayores diferencias en la concentración sérica de prolactina al inicio del estudio, la duración de la amenorrea y el diagnóstico. La mediana del tiempo sin tratamiento fue de 5 meses en las mujeres tratadas con bromocriptina y de 6 meses en aquellas que recibieron cabergolina. De las pacientes que recibieron bromocriptina, el 91% completó las primeras 8 semanas de tratamiento y el 72% completó todo el tratamiento, mientras que el 95% de las del grupo tratado con cabergolina completó las primeras 8 semanas y el 83% finalizó el estudio. Sesenta y siete mujeres de las que recibían bromocriptina y 37 de las tratadas con cabergolina interrumpieron el tratamiento por distintas causas, entre ellas, embarazo (12 del primer grupo y 18 del segundo) e intolerancia (27 y 7, respectivamente); también hubo casos de pérdida durante el seguimiento o mal cumplimiento con el cronograma de visitas médicas. En las que completaron el estudio, la adhesión al tratamiento fue buena, pero durante la segunda fase se observó un mejor cumplimiento en las mujeres que recibían cabergolina 2 veces por semana que en las que recibían bromocriptina 2 veces al día. El 83% de las mujeres tratadas con bromocriptina y el 91% de las que recibieron cabergolina presentaron una menstruación, la mayoría durante las primeras 8 semanas de tratamiento. Asimismo, en el 68% de las tratadas con bromocriptina y el 82% de las que recibieron cabergolina los ciclos menstruales se regularizaron. De las mujeres que completaron el estudio, el 87% de las que recibieron bromocriptina y el 96% de las tratadas con cabergolina lograron la regularización de los ciclos menstruales. El 66% de las mujeres del primer grupo y el 82% de las del segundo tuvieron por lo menos un ciclo ovulatorio. La diferencia en la tasa de eficacia entre los dos fármacos fue del 20% (intervalo de confianza del 95% [IC] 11-28%) a favor de la cabergolina, que demostró ser superior tanto en las mujeres con concentraciones iniciales de prolactina mayores de 100 μg/l como en las que tenían valores más bajos. Antes del inicio del tratamiento, 48 mujeres del grupo que recibió cabergolina y 45 del grupo que recibió bromocriptina presentaban galactorrea, que desapareció en el 90% de las primeras y en el 78% de las segundas. Dieciséis mujeres de las tratadas con bromocriptina y 25 de las que recibieron cabergolina tuvieron un embarazo. Al inicio del estudio, la prolactinemia fue similar en los dos grupos. Durante las primeras 8 semanas de tratamiento se constató una disminución rápida de la concentración de prolactina en todas las pacientes, pero a partir de la cuarta semana, mientras el promedio de la concentración de prolactina en las mujeres que habían recibido cabergolina se encontraba dentro de los valores normales, en las del otro grupo era levemente superior al valor normal. La diferencia de la tasa de eficacia bioquímica completa fue del 25% (IC 17-33%) a favor de la cabergolina; esta diferencia fue más marcada en las mujeres que no habían recibido otro tratamiento con anterioridad. Este fármaco fue superior a la bromocriptina tanto en las mujeres con valores iniciales de prolactina menores de 100 μg/l como en las que presentaban valores más elevados, y tanto en las que presentaban microadenomas secretores de prolactina como en las que tenían hiperprolactinemia idiopática. Sin embargo, ambos fármacos fueron más eficaces en las mujeres con concentraciones iniciales de prolactina inferiores a 100 μg/l. La dosis diaria eficaz de bromocriptina fue de 2.5 mg en una mujer, de 5 mg en 124 mujeres, de 7.5 en 10 y de 10 mg en 3, mientras que la dosis semanal eficaz de cabergolina fue de 0.5 mg en 3 mujeres, de 1 mg en 167, de 1.5 mg en 14 y de 2 mg en 2. El 68% de las mujeres tratadas con cabergolina y el 78% de las que recibieron bromocriptina presentaron EA durante las primeras 8 semanas; el 63% de las del primer grupo y el 71% de las del segundo refirieron intolerancia. El riesgo acumulado de EA con la cabergolina fue significativamente más bajo que con la bromocriptina (razón de probabilidades u odds ratio 0.6, IC 0.4-1). En más del 60% de las mujeres que refirieron intolerancia, los EA se presentaron en las 2 primeras semanas de tratamiento, aunque entre el 15% y el 20% presentó EA recurrentes o persistentes en las semanas posteriores. Los EA secundarios al empleo de cabergolina fueron más leves y menos frecuentes que los causados por la bromocriptina, principalmente las náuseas y los vómitos. El 3% de las mujeres del grupo de cabergolina y el 12% de las del grupo asignado a bromocriptina abandonaron el tratamiento por esta causa. Dos de las mujeres que recibieron bromocriptina y 3 de las tratadas con cabergolina presentaron aumento de la fosfatasa alcalina, y en una paciente de cada grupo se constató la normalización de este valor luego de la suspensión del tratamiento. Asimismo, el 50% de las participantes de cada grupo presentó reducción de la presión arterial, principalmente de la diastólica, aunque este cambio fue sintomático sólo en 7 participantes. Discusión En este estudio se demostró la superioridad de la cabergolina respecto de la bromocriptina en relación con la normalización de la prolactinemia, del ciclo menstrual y de la ovulación en mujeres con amenorrea secundaria a hiperprolactinemia. La dosis eficaz de cabergolina en la mayoría de las mujeres fue de 0.5 mg, 2 veces por semana, mientras que la de la bromocriptina fue de 2.5 mg, 2 veces al día. El efecto de la cabergolina fue más rápido que el de la bromocriptina. Asimismo, se observó que el efecto de ambos tratamientos se relaciona con la concentración inicial de prolactina, con una respuesta superior en las mujeres con valores de prolactinemia menores de 100 μg/l respecto de las que presentaban concentraciones iniciales más elevadas. Los EA más frecuentes fueron las náuseas, las cefaleas, los mareos o el vértigo, el dolor abdominal, la debilidad, la fatiga y la constipación; la frecuencia de aparición de estos EA fue comparable con los resultados de otros estudios. La tasa de EA y de abandono del tratamiento por intolerancia fue inferior en el grupo que recibió cabergolina, en particular al considerar la gravedad, la frecuencia y la duración de los síntomas gastrointestinales. Se observó que las mujeres que habían recibido tratamiento con anterioridad presentaron mayor incidencia de EA. Con respecto a la eficacia y a la tolerabilidad de la bromocriptina, los resultados de este ensayo clínico concuerdan con los descritos en 3 estudios aleatorizados y a doble ciego, en los que se comparó este fármaco con la quinagolida. Los autores concluyen que la cabergolina es útil para el tratamiento de la amenorrea secundaria a la hiperprolactinemia, y que es más eficaz y mejor tolerada que la bromocriptina. Copyright Sociedad Iberoamericana de Información Científica (SIIC),

4 Trabajos Clave, Hiperprolactinemia Tratamiento Eficaz de Prolactinomas Resistentes Resumen objetivo elaborado por el Comité de Redacción Científica de SIIC en base al artículo Prospective Study of High-Dose Cabergoline Treatment of Prolactinomas in 150 Patients de los autores Ono M, Miki N, Takano K y colaboradores integrantes de la Tokyo Women s Medical University, Tokio, Japón El artículo original, compuesto por 7 páginas, fue editado por Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 93(12): , Dic 2008 El tratamiento con altas dosis de cabergolina durante un período prolongado permite la normalización de los niveles de prolactina en casi todos los pacientes con prolactinomas, a la vez que restituye la función gonadal y suprime los defectos del campo visual. Introducción Para el tratamiento de los tumores hipofisarios productores de prolactina (PRL) se emplean drogas agonistas de los receptores dopaminérgicos D 2, como la bromocriptina, un agente clásico, o la cabergolina, un fármaco más moderno cuyo uso se ha extendido en los últimos años. Esta droga tiene acción ultraprolongada, con una vida media de 43 horas, y permite contrarrestar rápidamente la hiperprolactinemia y restablecer el ciclo ovulatorio. Es muy útil para los pacientes que han mostrado intolerancia o fracaso terapéutico frente al uso de otros agonistas dopaminérgicos. Por lo general, la cabergolina se indica en dosis de 0.25 a 0.5 mg/semana, en una o 2 tomas semanales, con aumentos graduales de la dosis cada 2 a 3 meses; la dosis terapéutica habitual varía entre 0.5 y 3.5 mg/semana. Con este esquema de tratamiento se consigue la normalización de la hiperprolactinemia en el 81% al 96% de los microadenomas y en el 61% al 83% de los macroadenomas. A fin de evaluar una estrategia terapéutica que permita elevar aún más los índices de normalización, los autores diseñaron este estudio en el que 150 pacientes con prolactinomas fueron tratados con altas dosis de cabergolina durante un año. Pacientes y métodos El ensayo incluyó a 122 mujeres y 28 hombres con prolactinomas, con una media de edad de 33.4 años. De ese total, 47 pacientes habían sido sometidos a cirugía transesfenoidal de hipófisis y 2 de éstos recibieron radioterapia antes de iniciar el tratamiento con cabergolina. De las 122 mujeres, 66 presentaban amenorrea, 53 tenían ciclos menstruales irregulares, 2 eran posmenopáusicas y una tenía panhipopituitarismo posquirúrgico; 39 tenían galactorrea. De los 28 hombres, 11 tenían disminución de la libido, 1 tenía panhipopituitarismo posquirúrgico y 7 referían alteraciones del campo visual. Los pacientes fueron divididos en tres grupos: uno formado por 60 individuos sin tratamiento previo (grupo no tratado [NT]); otro formado por 64 pacientes con intolerancia a otros agonistas dopaminérgicos (grupo con intolerancia [GI]) y un tercer grupo compuesto por 26 sujetos con resistencia a otros agonistas dopaminérgicos (grupo resistente [GR]). En todos los pacientes el diagnóstico se llevó a cabo por la exclusión de toda causa de hiperprolactinemia no tumoral, la demostración de hiperprolactinemia persistente y la detección de tumores hipofisarios mediante resonancia magnética nuclear. En 93 casos se detectaron microadenomas con diámetro < 1 cm y niveles de PRL séricos > 50 μg/l; los 57 casos restantes fueron macroadenomas con diámetro > 1 cm y niveles séricos de PRL > 200 μg/l, entre estos últimos hubo 10 tumores con diámetro > 3 cm. La confirmación diagnóstica se estableció por tinción inmunohistoquímica de las piezas quirúrgicas o por detección de una reducción sustancial del tamaño tumoral luego del tratamiento. El tratamiento con cabergolina se inició de la manera estándar, con dosis de 0.25 a 0.5 mg, 2 veces/semana. La dosis máxima administrada por día fue de 3 mg; por lo tanto, cuando los pacientes requirieron dosis mayores, se fraccionaron en 3 o 4 tomas semanales. Se realizaron controles de PRL sérica cada 2 semanas durante el primer mes de tratamiento y luego en forma mensual, con el fin de ajustar la dosis individual de cabergolina de acuerdo con la respuesta. Durante el primer trimestre, la dosis de cabergolina se aumentó a razón de 0.5 mg/semana cada 2 a 4 semanas, hasta un máximo de 3 mg/semana, durante 3 meses. La dosis con la que se obtuvo la normalización de los niveles de PRL se mantuvo hasta el final del estudio; en los casos en que no se alcanzó la normalización, la dosis se siguió aumentando hasta un máximo de 3 mg/semana en los 3 meses siguientes. Se realizó una evaluación de los efectos adversos y del cumplimiento terapéutico. En los casos en los que se presentaron efectos adversos al aumentar la dosis, se realizaron incrementos menores o más lentos, a intervalos mayores que los señalados. Las determinaciones hormonales se realizaron por radioinmunoensayo o ELISA. Los valores normales para la PRL sérica fueron de 1.8 a 15 μg/l. Los valores séricos de las hormonas y las dosis de cabergolina se expresaron como medias y sus correspondientes desviaciones estándares. Para el análisis estadístico se aplicaron diferentes pruebas: la de la t pareada, análisis de varianza (ANOVA) y prueba de rangos de Wilcoxon no paramétrica. Se consideraron significativos los valores de p < Resultados En todos los grupos de pacientes tratados, la cabergolina produjo un descenso rápido de los niveles de PRL, pero este efecto fue más destacado en los grupos NT y GI. Al cabo de un mes de tratamiento, el grupo NT tuvo un descenso de los niveles séricos de PRL del 91.5% y el GI del 85.2%, mientras que el GR sólo alcanzó un descenso del 53.4%. Además, en los dos primeros grupos la estabilización de los niveles de PRL tomó un promedio de 3 a 4 meses, en tanto que en el GR los valores disminuyeron progresivamente durante los primeros 7 meses de tratamiento y, a partir de ese momento, continuaron descendiendo muy lentamente. Los valores normales se alcanzaron a los 2 meses en el grupo NT, a los 4 meses en el GI y a los 10 meses en el GR. El 50% de los pacientes del grupo NT y el 54.7% del GI alcanzaron valores normales de PRL al mes de tratamiento; ningún paciente del grupo R obtuvo valores normales en ese período. A los 3 meses, 3

5 Sociedad Iberoamericana de Información Científica los dos primeros grupos tenían un 83.3% y un 82.8% de pacientes con valores normales, respectivamente, pero sólo un 34.6% del GR había alcanzado ese objetivo. La hiperprolactinemia persistió en 38 pacientes, con un promedio de 64 ± 12.3 μg/l. Al cabo de 6 meses, se constataron valores normales de PRL en el 95% del grupo NT, el 95.3% del GI y sólo en el 57.7% del GR. En ese momento, sólo 17 sujetos mostraban valores elevados, con un promedio de 46 ± 8.2 μg/l. Estos valores continuaron descendiendo lentamente; a los 12 meses, la prolactinemia se había normalizado en todos los pacientes excepto uno del GR, por lo que la tasa final de normalización de la PRL en ese grupo fue del 96.2%. Se observó una tasa de reducción del tamaño tumoral del 86% a los 3 meses, del 93.5% a los 6 meses y del 100% a los 12 meses en 93 microadenomas, y del 56.1% a los 3 meses, 80.7% a los 6 meses y 98.2% a los 12 meses en 57 macroadenomas. Se constató resistencia en 8.6% de los microadenomas y en 31.6% de los macroadenomas. Respecto de la dosis de cabergolina necesaria para obtener respuesta, la mayoría de los pacientes de los grupos NT y GI requirieron un rango de dosis entre 0.5 y 2.0 mg/semana; ningún sujeto del GR obtuvo respuesta con dosis < 2 mg/semana y casi el 80% de este grupo requirió dosis 3 mg/semana. En este grupo, la dosis media para obtener la normalización de los niveles de PRL fue de 5.2 ± 0.6 mg/semana, significativamente mayor que la del grupo NT (2.0 ± 0.3 mg) y la del GI (0.9 ± 0.1 mg) (p < ). Al analizar la tasa de normalización de la PRL según la dosis administrada, el 48.4% de los sujetos del GI la obtuvo con dosis de cabergolina de 0.5 mg/semana, el 78.1% con 1 mg/semana y el 100% con 3 mg/semana. En el grupo NT, los porcentajes de respuesta fueron del 21.7%, 65% y 88.3% para las dosis de 0.5, 1 y 3 mg/semana, en el mismo orden; para obtener respuesta en el 100% de los casos se debió aumentar la dosis hasta 11 mg/semana. Por su parte, en el GR no se obtuvo ninguna respuesta con dosis de 0.5 y 1 mg/semana; con las dosis de 3, 6 y 9 mg/semana se alcanzó la normalización de los niveles de PRL en un 34.6%, 73.1% y 88.5% de los pacientes, respectivamente. Con dosis de 12 mg/semana se consiguieron valores normales en el 96.2% de los casos. Considerando la respuesta global de los tres grupos, la tasa de normalización de la PRL fue del 84% con 3 mg, del 92% con 6 mg y del 97.3% con 9 mg/semana. La restitución de la función gonadal fue evaluada en 119 mujeres y en 27 hombres. De las 66 mujeres con amenorrea, 65 recuperaron los ciclos menstruales y en las 53 pacientes que tenían ciclos irregulares, éstos se normalizaron. La galactorrea desapareció en las 39 mujeres afectadas. En 15 hombres se habían detectado bajos niveles de testosterona, que se normalizaron luego del tratamiento; la falta de libido referida por 10 de estos pacientes se recuperó por completo. Los 12 hombres restantes presentaban valores basales normales de testosterona, pero en 10 se observó un aumento luego de la normalización de los niveles de PRL. Los trastornos del campo visual se corrigieron luego de 1 a 3 meses de tratamiento con cabergolina. Discusión En todos los pacientes tratados, la cabergolina en altas dosis inhibió la hiperprolactinemia, con una tasa de normalización del 99.3%. No hubo pacientes con intolerancia o resistencia a esta droga. El hecho de que se hayan incluido sólo pacientes con hiperprolactinemia de origen tumoral le otorga mayor validez a los resultados, ya que la hiperprolactinemia idiopática es una patología con muy alta tasa de respuesta a los agonistas dopaminérgicos. Además de lograrse la normalización de los niveles de PRL, todos los pacientes se recuperaron del hipogonadismo asociado en forma espontánea. Para evitar los efectos adversos más frecuentes, como la somnolencia y los mareos, se indicó la toma de la droga por la noche, señalan los autores. Asimismo, la estrategia de aumentar gradualmente la dosis minimizó los efectos adversos y permitió que toda la población completara el estudio, sin tener que suspender ningún tratamiento. Los autores justifican la alta tasa de normalización de la PRL a causa del empleo de dosis muy superiores a las utilizadas en forma estándar para el tratamiento de los adenomas resistentes, que por lo general no superan los 3.5 mg/semana. En el presente estudio, la dosis que permitió normalizar la PRL en casi todos los pacientes fue de 6 mg/semana. Por otra parte, los aumentos de dosis de cabergolina en este ensayo fueron efectuados más tempranamente, con intervalos de 2 a 4 semanas, lo que permitió alcanzar en forma más rápida la dosis útil para el control de la hiperprolactinemia. Uno de los inconvenientes que se suelen observar durante el tratamiento, señalan los expertos, es que la función gonadal se restituye antes de la normalización de la PRL, y el aumento de los niveles de estrógenos puede provocar el aumento secundario de los niveles de PRL, que aún se encuentran elevados. Los investigadores postulan que la velocidad con que se normalizaron los niveles de PRL redujo el período de exposición al aumento de estrógenos y, de esta manera, se aceleró la regularización de la hiperprolactinemia. Por último, la duración del tratamiento influyó en la respuesta. El mantenimiento de una dosis adecuada de cabergolina durante 6 a 12 meses parece ser la estrategia para alcanzar una alta tasa de respuesta en los adenomas resistentes. El tratamiento con cabergolina no sólo resultó eficaz sino también seguro. No se registró ningún caso de daño en válvulas cardíacas en los pacientes tratados; de todos modos, los autores recomiendan mantener controles ecocardiográficos durante el tratamiento crónico. Copyright Sociedad Iberoamericana de Información Científica (SIIC), Los presentes artículos de Trabajos Clave (TC) fueron seleccionados de la base de datos SIIC Data Bases por la compañía patrocinante de este ejemplar. Los artículos de la colección TC son objetivamente resumidos por el Comité de Redacción Científica de SIIC. El contenido de TC es responsabilidad de los autores que escribieron los textos originales. Los médicos redactores no emiten opiniones o comentarios sobre los artículos que escriben. Prohibida la reproducción total o parcial por cualquier medio o soporte editorial sin previa autorización expresa de SIIC. 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