3. GOTA Introducción. Dr. JUAN CARLOS MARCOS

Transcripción

1 3. GOTA Dr. JUAN CARLOS MARCOS 3.1. Introducción L a Gota es una enfermedad originada por la presencia de hiperuricemia persistente presen tando en su evolución episodios de artritis aguda recurrente evolucionando naturalmente, sin terapéutica adecuada, hacia una artropatía crónica gotosa. Es producida por el depósito intraarticular de cristales de urato monosódico. Durante su evolución puede comprometer riñones, vías urinarias (litiasis), cartílago fibro-hialino, tendones, tejidos blandos periarticulares y hueso epifisario. La palabra gota deriva del latín «gutta» que pretendió explicar los ataques gotosos originados por un veneno que caía en la articulación «gota a gota». Fue descripta en ciudades que paralelamente al aumento de la civilización y culturización adquirían mayores riquezas como Siracusa, Roma, Atenas, Alejandría y Constantinopla. En la medicina griega y romana se tenía conocimiento de la misma encontrándose varios escritos desde 300 años A.C. como los de Hipócrates. La mejor descripción clínica fue la de Tomas Sydenham quién padeció la enfermedad y como el marino en su bitácora, describió su sufrimiento por más de treinta años, en su «Tratado sobre la Gota» en En 1776 el químico sueco C. G. Scheele aisló el ácido úrico y en 1797 el físico y químico inglés W. H. Wollaston comprueba su presencia en los depósitos tofáceos. El primer tratado moderno del siglo XIX fue el de Sir A. Garrod publicado en 1876: éste autor inglés demostró que la elevación del ácido úrico en sangre se podía utilizar como elemento diagnóstico. La demostración de que las nucleoproteínas son los principales constituyentes de los núcleos celulares, que las purinas constituyen los cimientos del ácido nucleico y la relación que existe entre el ácido úrico y los cuerpos purínicos, se debe a las respectivas investigaciones de Miescher, Kossel y Fischer en diferentes años. Los estudios de Fredeweiler e His en 1899 induciendo inflamación en tejidos animales con ácido úrico pasan prácticamente desapercibidos hasta que McCarty y Hollander en 1961 comunican la presencia de éstos cristales en el líquido sinovial de pacientes con episodios de artritis agudas gotosas (1)(2)(3). Numerosas son las descripciones clínicas sobre gotosos ilustres en la Historia de la Humanidad; coincidiendo con el Prof. B. E. Manzino podemos decir que ésta enfermedad «se ha comportado como una intrusa : se deslizó en los ambientes más selectos, se tuteo con las más preclaras inteligencias de todos los tiempos y mediante su lenguaje doloroso tuvo hasta el privilegio de modificar actitudes históricas» (4). ACTUALIZACIONES EN REUMATOLOGIA 129

2 3.2. Epidemiología La incidencia y prevalencia de la gota varía en las diferentes razas y está directamente relacionada a la hiperuricemia; la misma es más común en el varón que en la mujer premenopáusica en una relación de 15 : 1. La gota en el sexo femenino es rara (5%); sin embargo después de la menopausia las crisis gotosas ocurren con mayor frecuencia pasando generalmente inadvertidas por el médico. La incidencia de la hiperuricemia en la población, factor necesario para el desarrollo de la gota, es muy variable dependiendo de factores tanto genéticos como socio-culturales. Los diferentes estudios demuestran variabilidad desde el 0.8% hasta el 15% aunque la mayoría de los mismos arrojan cifras en la población entre el 3 y 10%. En 1967 se describe el primer defecto enzimático, el de la hipoxantina-guaninafosforribosiltransferasa (HGPRT) (Seegmiller y col); lo mas probable es que la gota sea una enfermedad con fuerte carga hereditaria que estaría influenciada por factores socio-económicoculturales (5) Etiopatogenia Diferentes estudios han demostrado que se requieren de 10 a 12 años de hiperuricemia sin síntomas para que el urato monosódico se deposite en el ambiente articular desarrollando posteriormente artritis agudas por la liberación de microcristales. Un complejo sistema de reacciones enzimáticas regula la síntesis, interconversión y catabolismo de los ácidos nucleicos (Cuadro ). La elevación del ácido úrico en sangre (hiperuricemia) independientemente de sus valores no debe ser considerada como enfermedad gotosa. La concentración de ácido úrico varía con la edad y el sexo; los niños hasta la pubertad (excepto por causas secundarias) no superan valores de 4 mg/dl; a partir de allí los varones superan a las mujeres en 1 a 2 mg/dl, diferencia ésta que se mantiene hasta la menopausia. Esta característica puede verse modificada sustancialmente por la herencia como se mencionara anteriormente Cuadro Metabolismo de las purinas en humanos + + = Síntesis de Purinas Acidos nucleicos de Tejidos Purinas de la dieta >>>> >>>> Nucleótidos Purínicos Purinas Acido Urico De Levinson DJ and Becker MA (McCarty-Koopman 1993) modificado. 130 ACTUALIZACIONES EN REUMATOLOGIA

3 GOTA como así también por drogas, nefropatía y ocasionalmente por hábitos dietéticos; en los adultos los valores de uricemia se relacionan de acuerdo a los niveles de creatinina sérica, el peso corporal, la tensión arterial y la ingesta crónica de alcohol. El riesgo de gota está incrementado cuanto mayor haya sido el nivel de la hiperuricemia y la persistencia en el tiempo de la misma. La hiperuricemia es un hallazgo importante en la patogenia de la enfermedad: precediendo los episodios de artritis existe un largo período de elevación del ácido úrico en sangre sin signos ni síntomas de gota o litiasis renal. Unicamente tendrán ataques sólo el 15% de éstos pacientes y el 25% de los mencionados más de un ataque en su vida. Durante el periodo de hiperuricemia asintomática cerca del 20% de los individuos pueden presentar litiasis renal, pudiendo preceder ésta a los síntomas articulares entre un 10 y un 40% de los casos. Las causas más reconocidas de hiperuricemia se dividen en aquellas en las que está incrementada la biosíntesis de purinas y ácido úrico y en las que está disminuida la eliminación renal del mismo (Cuadro ). Los cristales en el ambiente sinovial no son partículas inertes, tienen cargas eléctricas y una superficie con irregularidades morfológicas; precisamente estas dos características parecen ser los factores más importantes para iniciar el proceso inflamatorio. Cuadro Clasificación de hiperuricemia Primaria Secundaria Sobreproducción Idiopática Procesos hemolíticos Déficit de HGPRT Enf. Mieloproliferativos Actividad PRPRS Enf. Linfoproliferativas Psoriasis Enf. de Paget Ejercicios Otras Disminución de excreción Idiopática Insuficiencia renal Hipertensión Acidosis Ingesta de drogas Salicilatos Diuréticos Alcohol Ciclosporina Etambutol Otras De Wortmann RL (McCarty-Koopman 1993) modificado. ACTUALIZACIONES EN REUMATOLOGIA 131

4 El neutrófilo en el líquido articular tiene un desempeño muy trascendente de tal manera que si experimentalmente se depleciona el ambiente de éstas células no se desarrolla el proceso flogósico, precisamente como veremos en terapéutica el rol de la colchicina juega a éste nivel una tarea muy importante. Los cristales de urato monosódico activan la vía clásica del complemento in vitro y al igual que lo que se mencionara sobre los neutrófilos la ausencia de complemento en el líquido sinovial impide el proceso de inflamación. La agresión sinovial permite la liberación de otros factores como por ejemplo interleuquina 1 (IL-1) responsable de síntomas sistémicos de gota tales como fiebre, leucocitosis, ERS acelerada y probablemente origine la atracción de neutrófilos. También juega un rol patogénico la interleuquina 8 (IL-8) producida por monocitos. Las proteínas del suero también juegan un rol importante en la respuesta sinovial: los cristales de urato son electronegativos y absorben IgG la que se adhiere con gran afinidad y de ésta manera atraen sustancialmente a los neutrófilos. Además otras proteínas se suman a la anterior para formar un «complejo cristal-protéico» que sumado al tamaño de los cristales originan un potente factor pro-inflamatorio. Deben considerarse además que proteínas de alto peso molecular pueden tener un efecto inhibitorio de la inflamación como por ejemplo la IgM (6). Se menciona como elemento importante pro-inflamatorio al TNF-α, lo que como veremos más adelante traerá aparejado terapias propuestas recientemente (7) Factores predisponentes Los mismos deben ser considerados desde diferentes ópticas: como ya se mencionara los aspectos genéticos han sido demostrados desde los trabajos de Seegmiller y cols. También son un factor predisponente no sólo los déficits enzimáticos como los de la HGPRT sino también los defectos como la actividad aumentada de la fosforribosil-pirofosfato-sintetasa (PRPRS) y también formas familiares con errores congénitos del metabolismo. Enfermedades que originan un recambio nucleprotéico más elevado como ocurre en los procesos hemolíticos, enfermedades mielo y linfoproliferativas, la psoriasis y la enfermedad de Paget, el ejercicio exagerado, diferentes hábitos dietéticos originan una sobreproducción de ácido úrico circulante. Por el otro lado la disminución de la excreción del mismo como se observa en la insuficiencia renal, hipertensión y la ingesta de sustancias como salicilatos, diuréticos, alcohol (teniendo doble mecanismo también por aumento de producción a través del ácido láctico) etambutol, complejo vitamínico B y otras sustancias se suman a la larga lista de factores predisponentes para desarrollar artritis gotosa Características clínicas La gota es la manifestación clínica más frecuente en pacientes con hiperuricemia persistente : la misma puede clasificarse de acuerdo a que existan o no causas que la predispongan; por tal motivo se dividen en Primaria o Secundaria (Cuadro ). 132 ACTUALIZACIONES EN REUMATOLOGIA

5 GOTA Cuadro Clasificación de Gota 1- Gota primaria 2- Gota secundaria Enfermedades hereditarias: Enfermedades hematológicas: Enfermedades endócrinas: Enfermedades vasculares: Excesiva síntesis de purinas por defectos enzimáticos Deficiencia de HGPRP Aumento de PRPRS Enfermedad por deposito de glucógeno tipo I Enfermedad hemolítica Enfermedad linfo y mieloproliferativa Hipotiroidismo Hiperparatiroidismo Hipertensión Coronariopatía Enfermedades renales: Gota inducida por drogas: Misceláneas: Insuficiencia renal crónica Glomerulonefritis Intoxicación por plomo Diuréticos, Salicilatos a baja dosis, Etanol, Etambutol, Pirazinamida, Ciclosporina, Acido nicotínico, Complejo B Obesidad, Psoriasis, Hipercalciuria, Ayuno De «Gota» (Marcos Arturi Babini 1995) modificado Se presenta como una artritis intensamente dolorosa de comienzo súbito. El inicio es habitualmente nocturno y de preferencia en la primera articulación metatarsofalángica. Cursa con marcados signos inflamatorios tales como calor, tumefacción y rubor articular y/o periarticular. El dolor es incapacitante y requiere de reposo absoluto y de rápido tratamiento. Habitualmente los primeros ataques son autolimitados a horas o días. Es frecuente que existan factores desencadenantes del mismo tales como traumatismos, excesos alimentarios y/o alcohólicos, ayunos prolongados, ingesta de drogas, descensos bruscos de la uricemia con allopurinol, estrés físico o psíquico, hemorragias masivas, etc. El ataque se establece rápidamente con los signos inflamatorios descriptos anteriormente y que ACTUALIZACIONES EN REUMATOLOGIA 133

6 habitualmente exceden la articulación. Si bien la primera articulación metatarsofalángica o la tenosinovitis del dorso del pie es la afectación más frecuente en el primer ataque de gota en más del 80% de los casos, pueden en orden de frecuencia producirse artritis de tarso, tobillos, rodillas, carpos, codos y articulaciones de las manos (Fig ). En general cuanto más distal sea la articulación afectada, más característico será el ataque de gota. Deberá hacerse el diagnóstico con artritis infecciosas cuando se asocia a fiebre, eritrosedimentación acelerada y leucocitosis. La monoartritis en la primera articulación metatarsofalángica es predominantemente patrimonio de la gota (podagra). Sin embargo otras enfermedades pueden presentarse con artritis en esa localización (pseudopodagra) tales como: pirofosfato de calcio hidroxiapatita de calcio oxalato de calcio artritis sépticas fracturas de estrés bursitis y osteoartritis del hallux artropatías seronegativas Fig Tersinovitis gotosa de dorso de pie, con valor semiológico similar a la podagra. El comienzo oligo o poliarticular es infrecuente aunque puede ser una de las formas de comienzo. En el primer ataque, con una duración entre uno o cuatro días, el cuadro remite totalmente, cede el dolor y la tumefacción articular, la piel suele descamarse a medida que cede la inflamación, la remisión es completa y la cura sin secuelas. El intervalo entre los ataques está totalmente libre de síntomas y la duración de éste período intercrítico es absolutamente variable siendo común que con el transcurrir del tiempo dicho período se acorte de tal manera que los ataques agudos se sucedan con mayor asiduidad; por otro lado la artritis progresivamente aumenta en duración. «En resumen, los ataques más prolongados y los períodos intercríticos más cortos le otorgan a la gota una mayor trascendencia clínica». La evolución natural de la enfermedad es hacia la gota tofácea crónica, que ocurre como consecuencia de la incapacidad que tiene el organismo de remover los cristales de urato monosódico depositados (tofos). Los lugares más comunes en los que se constituyen los tofos son el pabellón auricular (hélix o antehélix), codos, manos, pies y región aquiliana. Es importante tener en cuenta que los cristales de urato se disuelven en soluciones acuosas, por tal motivo el material a estudiar en casos de nódulos de etiología a determinar, deberán ser ubicados en tubo con alcohol absoluto para evitar su disolución (Fig ). El deposito visceral de mayor trascendencia clínica es el riñón como se verá en nefropatía gotosa. 134 ACTUALIZACIONES EN REUMATOLOGIA

7 GOTA Se han descripto compresiones por tofos en la médula espinal (provocando síntomas neurológicos) cartílago nasal, córnea, esclerótica, aorta, válvulas cardíacas, cuerdas vocales, etc. El tofo presenta un contenido cristalino y una reacción inespecífica a su alrededor (Fig y ). La presencia de tofos está relacionada con la magnitud y la prolongación de la hiperuricemia sea cual fuere la causa de la misma: pueden ser únicos o múltiples y el tamaño es extremadamente variable; el aspecto es de una masa dura de contornos irregulares que en oportunidades presentan aspectos blanquecinos por transparencia de la piel que está adelgazada. Ocasionalmente se fistulizan al exterior liberando un material blanquecino que semeja pasta dentífrica siendo muy simple la identificación de cristales de urato monosódico. Transcurrido un período de tiempo altamente variable en cada caso, a partir del primer ataque de gota un pequeño porcentaje de pacientes no tratados pueden presentar una poliartritis crónica que semeja una artritis reumatoidea, pudiendo tener episodios sobreimpuestos con crisis agudas; si bien ésta situación no es frecuente, el correcto interrogatorio del paciente, el examen físico, la ausencia del factor reumatoideo, la presencia de cristales en las articulaciones o tofos y las características radiológicas de las mismas serán de importancia para el diagnóstico diferencial entre artritis reumatoidea y gota tofácea crónica. Otros de los diagnósticos a tener en cuenta en la gota crónica son la artropatía psoriásica, la artropatía crónica por pirofosfato de calcio y la osteoartritis crónica erosiva (8)(9). Fig Obsérvese la dilución del tofo en formalehído a la derecha y su conservación en alcohol absoluto a la izquierda. Fig Tofo característico por microscopía de luz polarizada. Fig Granuloma de cuerpo extraño con cristales de urato monosódico El riñón en la gota Un aspecto particular a considerar en ésta enfermedad es el riñón, ya que constituye la afectación visceral más importante. Desde el punto de vista anatomopatológico existe la posibilidad del depósito de dos tipos diferentes de cristalización: urato monosódico monohidratado y ácido úrico tratándose fundamentalmente del ph en que precipitan. ACTUALIZACIONES EN REUMATOLOGIA 135

8 El depósito de uratos se hace a ph normal (el del líquido extracelular) en tanto que el ácido úrico lo hace a ph ácido. De esta manera entonces los uratos pueden precipitar directamente en el túbulo y el intersticio, en tanto que el ácido úrico debe hacerlo inicialmente en condiciones de acidificación, en el túbulo distal y colector. Una vez ocurrida la precipitación de ácido úrico ello llevará a una obstrucción tubular con daño secundario de las células tubulares que permitirán su incorporación intersticial por ruptura de la membrana basal generando una reacción de cuerpo extraño local. En tanto los uratos pueden actuar directamente originando una reacción con infiltrado de polimorfonucleares, linfocitos y macrófagos con una generación de células gigantes de cuerpo extraño en el intersticio. Ambos mecanismos podrían conducir a un proceso de esclerosis intersticio-tubular que llevaría al aspecto de riñones granulosos. Debe recordarse además que la hipertensión asociada a la hiperuricemia será otro mecanismo de daño renal (10)(11)(12)(13)(14)(15). Algunos aspectos fundamentales deben ser tenidos en cuenta: 1. Existe correlación entre la severidad de la gota y las lesiones renales. 2. La función renal en pacientes con hiperuricemia asintomática o gota moderada tiene en el 20% de los casos disminución en la capacidad de concentración, al igual que existen cambios en la capacidad de dilución así como en la acidez titulable y la secreción de amonio. 3. El ácido úrico es un ácido orgánico con un pk de 5,75 y a ph inferiores está en forma no disociada (no ionozada) y menos soluble por consiguiente más cristalizable. 4. Las condiciones que facilitan la cristalización de ácido úrico en el riñón son: el aumento de la concentración de ácido úrico en el plasma, la reabsorción de agua que aumenta la concentración de ácido úrico en el túbulo distal y colector y finalmente el ph del fluido tubular (distales y colectores) es tal que el ácido úrico se halla en forma no iónica o sea menos soluble. 5. Es necesario conocer además la diferencia que existe en el ph de la orina de sujetos normales y pacientes gotosos: por ejemplo en sujetos normales la orina matutina es alcalina en tanto el ph urinario es menor de 5 en el 48% de gotosos con cálculos y en el 38% sin cálculos. 6. Con respecto a la relación entre gota e hipertensión se sabe de los diferentes datos obtenidos que del 25 al 50% de los gotosos son hipertensos,siendo la prevalencia de gota en la población de hipertensos del 2 al 12%. Además 1/3 de los pacientes con hipertensión arterial son gotosos y aumenta a 2/3 si están medicados o con enfermedad renal. 7. En cuanto a los factores de riesgo de urolitiasis se considera de importancia la hiperuricoaciduria mayor de 1,100 mgs por día, la acidez persistente de la orina, el bajo volumen urinario y la historia familiar de gota. 8. Otro aspecto a considerar es que el urato sódico acelera la precipitación de cristales de oxalato de calcio: 1/3 de los pacientes con cálculos de oxalato de calcio presentan hiperuricosuria con o sin hiperuricemia y además la reducción de la uricosuria con allopurinol desciende en forma notable la incidencia de la formación de nuevos cálculos de calcio. 136 ACTUALIZACIONES EN REUMATOLOGIA

9 GOTA 9. Por último la insuficiencia renal aguda que se origina en enfermedades mieloproliferativas con tratamiento citolítico lleva a: aumentar la cantidad de ácido úrico, la velocidad de producción, la carga filtrada y la velocidad de secreción tubular conducir a la sobrecarga masiva de ácido úrico en los túbulos distales y colectores acelerar la precipitación del ácido úrico producir la obstrucción intratubular la cual es secundaria a la cristalización del ácido úrico 3.7. Características radiológicas Durante el periodo de hiperuricemia asintomática no existe expresión radiológica ya que la presencia de las mismas dependen del estadio o periodo evolutivo de la enfermedad. La liberación de cristales en el ambiente sinovial y los procesos flogósicos ya mencionados iniciarán la inflamación sinovial, el aumento de liquido intraarticular, la distensión capsular y el edema de las partes blandas periarticulares. Si se trata de un solo ataque inicial no se encontrarán manifestaciones radiológicas osteoarticulares. La aparición de erosiones y quistes dependerán de la cronicidad de la gota. Ocasionalmente y en forma tardía la presencia de cristales en el cartílago provocarán erosiones y fibrilación del mismo con pinzamiento del espacio articular, esclerosis y osteofitos. En la gota crónica tofácea se observarán cambios óseos y de tejidos blandos como ligamentos, tendones, cápsulas y bursas. Durante el ataque agudo se gota se observará tumefacción de partes blandas periarticulares y extraarticulares: puede observarse también bursitis como la olecraneana. En tanto en la artritis reumatoidea la osteoporosis yuxtaarticular y subcondral y posteriormente el pinzamiento articular son manifestaciones radiológicas iniciales, en la gota el hallazgo de erosiones óseas en los extremos articulares con indemnidad del espacio articular y ausencia o mínima presencia de osteoporosis deben hacernos sospechar gota. Las erosiones en la gota son generalmente bien definidas, inicialmente marginales o subcondrales, rodeadas de un marco esclerótico, presentando muchas de ellas un margen externo que sobresale del hueso, caracterizando a la erosión gotosa y diferenciándola de la ocurrida en la artritis reumatoidea (Fig y ). La localización más frecuente ocurre en miembros inferiores con predilección por las articula- Fig Rx de manos con imágenes típicas de Gota. Fig Imágenes tofáceas intraóseas. ACTUALIZACIONES EN REUMATOLOGIA 137

10 ciones metatarsofalángicas, especialmente la primera, pero pudiendo afectar manos, codos, tobillos y rodillas en forma oligo o poliarticular; en raros casos puede tratarse de una poliartritis simétrica simulando una artritis reumatoidea. En oportunidades pueden ocurrir proliferaciones óseas en los lugares de inserción de tendones, ligamentos o músculos (entesopatía) especialmente en dorso de pies, calcáneo, olécranon y rótula. En la gota secundaria es infrecuente la aparición de lesiones osteoarticulares Características de laboratorio Durante los ataques agudos de gota puede observarse en sangre periférica leucocitosis y moderado aumento de la velocidad de sedimentación globular. En el estudio de un paciente presuntamente gotoso, es necesario la búsqueda de la hiperuricemia, no siempre presente cuando se realiza en una sola oportunidad: por ello en ocasiones se hace necesario solicitarla reiteradamente. La hiperuricemia puede ser definida desde dos puntos de vista: 1. Físico-químico: es la situación en la que el urato supera los limites de solubilidad en plasma y a 37º C tiene una concentración cercana a 7 mg %. Se considera hiperuricemia cuando supera los valores de referencia del método empleado en 2 o más oportunidades (colorimétrico o enzimático). 2. Epidemiológico: estadísticamente la hiperuricemia es considerada como tal, cuando la concentración de urato es superior a la media más 2 desviaciones standard. La uricuria, uricosuria o uricoaciduria (son sinónimos) en 24 hs es un dato de valor para la evaluación de la sobreproducción de ácido úrico y su eliminación renal. Las condiciones para determinar la uricosuria en 24 hs y la interpretación de la misma se encuentran resumidas en los cuadros y El estudio del líquido articular puede mostrar características inflamatorias (purulento en oportunidades) con marcado incremento del número de leucocitos polinucleares y cristales intensamente birrefringentes y con polarización negativa en forma de aguja, punto o cruz de malta intraleucocitaria, lo que confirma la naturaleza cristalina de la artritis gotosa aguda. En líquidos articulares de pacientes sin artritis aguda es común hallar los cristales aislados y extraleucocitarios. El hallazgo de los cristales dentro de los leucocitos durante un ataque agudo confirma el diagnóstico de artritis gotosa aguda. Deberá tenerse en cuenta que en una primera punción articular pueden no encontrarse cristales, sin embargo, repetido el procedimiento a las 24 hs podrá demostrarse su presencia debido a que existen diferentes factores que pueden inducir a error: Escasa experiencia en la identificación de los mismos Pobre cantidad de cristales Se encuentran en otras áreas de la cavidad sinovial 138 ACTUALIZACIONES EN REUMATOLOGIA

11 GOTA Cuadro Condiciones para determinar uricosuria en 24 hs Dieta previa isocalórica de purinas Suspender 5 días antes toda medicación que influya en la excreción Determinar la excreción urinaria de ácido úrico en orina de 24 hs Cuadro Interpretación de la uricosuria en 24 hs. Con dieta previa Valores normales: sexo masculino 425 mg (DS 75 mg) Sobreproducción: > 600 mg Con dieta normal Valores normales: < 800 mg Sospechosos: 800 a mg Hiperexcretor:> de mg 3.9. Diagnóstico La sospecha de gota es eminentemente clínica aunque la confirmación de la misma se hace con el hallazgo de cristales de urato monosódico intraleucocitarios en las formas agudas y extraleucocitarios en las formas crónicas y en los tofos. El diagnóstico puede ser asegurado empleando los criterios sugeridos por McCarty, para lo cual es requisito la presencia de 1 de los siguientes puntos: 1. Demostración de cristales de urato monosódico en leucocitos de líquido sinovial. 2. Demostración de cristales de urato monosódico en tofo biopsiado o aspirado. 3. Antecedentes de artritis monoarticular con periodo intercrítico asintomático, hiperuricemia persistente y rápida respuesta a la colchicina Pronóstico El pronóstico es bueno. La sobrevida de los gotosos no es inferior a la de otros individuos. Sin embargo, cuanto a más temprana edad comienza la gota, peor será la evolución de la enfermedad. Las complicaciones renales y las cardiovasculares secundarias ensombrecen el pronóstico. En la gota secundaria el pronóstico está predestinado por la enfermedad de base. ACTUALIZACIONES EN REUMATOLOGIA 139

12 3.11. Tratamiento En el tratamiento de la gota deben considerarse varios aspectos fundamentales: 1. Ataque agudo 2. Gota intercrítica 3. Gota tofácea crónica 4 Riñón gotoso 5 Hiperuricemia asintomática 1. ATAQUE AGUDO DE GOTA: Es habitual observar que en éstos pacientes no existe por parte del médico la indicación de reposo, siendo particularmente importante éste aspecto en todas las formas de artritis y en particular las microcristalinas. Los ataques agudos iniciales pueden ser tratados con antiinflamatorios no esteroidales y con el agregado de colchicina de 1 a 4 mg/día en los primeros días. No es aconsejable superar ésta dosis por la incomodidad de sus efectos adversos y dada su asociación con antiinflamatorios no se hace necesario dosis altas de la misma. De no lograrse una respuesta satisfactoria pueden asociarse corticoesteroides por corto tiempo, parenterales u orales. La utilización de ACTH ha demostrado ser de gran utilidad en cuadros agudos refractarios a terapéuticas convencionales. En otras oportunidades es necesaria la aplicación local (infiltraciones intraarticulares) de corticoesteroides. En los ataques agudos no se debe comenzar con allopurinol o uricosúricos ya que es muy posible la agravación del episodio, prolongándolo y amplificando su presentación al producir una movilización de los depósitos de ácido úrico. La colchicina es un alcaloide obtenido del colchicum autumnale; se describió su acción en la artritis gotosa por Alexander de Tralles ( ); es considerado un fármaco cuasi específico para la gota, aunque su indicación se ha ido ampliando en medicina interna como enfermedad de Behcet, fiebre familiar del Mediterráneo, y otras artropatías por cristales no úricas como pirofosfato e hidroxiapatita. Los efectos celulares dependen del método usado y de las concentraciones alcanzadas. Interfiere en la función de los husos mitóticos y en la desaparición de los microtúbulos de los polimorfonucleares (PMN): bloquea además el incremento de la Fosfolipasa A2 y suprime la actividad fagocítica de los PMN como así también la adhesión y migración quimiotáctica de los PMN como así también la adhesión y migración de PMN expuestos al leucotrieno B4 y al factor activador plaquetario. Otro hecho con relevancia clínica es la demostración que en dosis de 1 mg/día reduce el número de células y PMN del líquido sinovial pudiendo también suprimir la liberación de otros factores quimiotácticos relacionados con las células sinoviales (Cuadro ) (16). Los efectos colaterales más comunes se explican por su acción sobre células de rápido intercambio como las del yeyuno-íleon. Los síntomas más frecuentes son dolor abdominal y diarrea, a veces acompañadas de náuseas y vómitos. En los ancianos debe tenerse precaución por la comunicación de agranulocitosis, anemia aplástica, miopatía y alopecia. 140 ACTUALIZACIONES EN REUMATOLOGIA

13 GOTA Cuadro Mecanismos de acción propuestos para la Colchicina Inhibe la función inflamatoria de los neutrófilos Inhibe la adhesión neutrófilo-endotelio Incrementa el AMP c Inhibe la activación de la tirosina-kinasa Inhibe selectivamente mediadores de inflamación Inhibe migración de neutrófilos Inhibe fagocitosis Inhibe la expresión del TNF alfa en macrófagos y endotelio 2. GOTA INTERCRITICA: Es éste el período en el cual el paciente no presenta crisis agudas gotosas: para el control de la hiperuricemia y evitar futuros ataques se comenzará con sustancias como el allopurinol o agentes uricosúricos (17)(18)(19)(20). Fármacos uricosúricos: actúan disminuyendo la reabsorción en el túbulo proximal del ácido úrico filtrado por el glomérulo provocándose un incremento en la excreción de uratos. Los uricosúricos más conocidos son el Probenecid, la Sulfinpirazona y la Benzobromarona (éste es el único uricosúrico existente en nuestro país). Debe tenerse en cuenta para su utilización los siguientes parámetros: Usar en pacientes con función renal normal y con uricoacidurias bajas con uricemias altas. Su efecto es muy rápido: si en pocos días no se logra aumentar la eliminación renal de ácido úrico se deberá cambiar de fármaco. No deben usarse para la terapia de artritis agudas. El efecto uricosúrico se mantiene si se administra el fármaco. En muchos casos es necesario alcalinizar la orina. Siempre iniciar con las dosis más bajas posibles y asociarlas con colchicina. Se requiere del control periódico de la función renal. No deben administrarse con alteración de la función renal ni con litiasis. El Probenecid se administra por vía oral a dosis de 250 mg/día la primera semana, aumentándose en dosis fraccionadas hasta 1 a 2 gr/día según la necesidad. Se han descripto reacciones de hipersensibilidad cutánea, gastritis y nefrotoxicidad en casos de sobredosis. La Sulfinpirazona es un análogo de la fenilbutazona. La dosis inicial es de 100 mg por día y puede aumentarse a mg/día. La demostración de depresión medular ha limitado su uso casi totalmente. La benzobromarona es el único uricosúrico que se comercializa en Argentina. Se administra por vía oral a dosis de mg/día pudiéndose aumentar hasta 200 mg/día. Posee además acción inhibitoria de la xantino-oxidasa. ACTUALIZACIONES EN REUMATOLOGIA 141

14 Inhibidores de la xantino-oxidasa: el único fármaco con ésta característica que se utiliza en la actualidad es el allopurinol. Es una sustancia efectiva para la terapia de hiperuricemia primaria de la gota y de la secundaria a trastornos hematológicos o a la terapia antineoplásica. El allopurinol y su metabolito activo el oxipurinol: Inhiben la acción de la xantino-oxidasa: la anulación de la biosíntesis de ácido úrico reduce las concentraciones plasmáticas y urinarias de éste, aumentando a su vez la concentración plasmática y la excreción renal de las xantinas. El aumento de xantina e hipoxantina provoca aumento del ácido inosínico, quien a su vez ejerce una retroacción inhibitoria sobre determinadas enzimas dando una menor síntesis de novo. Parte de las moléculas de allopurinol y oxipurinol que no son eliminadas se metabolizan como base purínica y se convierte en un ribonucleótido por adición de una ribosa fosfatada que tiene una estructura similar al ácido inosínico ejerciendo también un efecto de retroacción negativa. Se administra por vía oral a dosis mínimas de 100 mg/día y máxima variable de 300 a 600 mg/día de acuerdo a cifras de uricemia. Se mantiene prácticamente en forma indefinida. Los efectos adversos más comunes son las reacciones de hipersensibilidad cutánea que se observa aproximadamente en el 3% de los pacientes pudiendo ser de leve a muy severa con vasculitis. También se ha descripto fiebre elevada persistente, depresión de la médula ósea, necrolisis epidérmica, necrosis hepática y otras manifestaciones adversas menos frecuentes. 3. GOTA TOFACEA CRONICA: El allopurinol asociado a colchicina a dosis de 0,5 a 1 mg/día o día por medio, es de utilidad para evitar artritis agudas sobreimpuestas; de la misma manera pueden administrarse simultáneamente antiinflamatorios no esteroidales. El valor de la dieta es limitado ya que un régimen libre de purinas disminuye las cifras de uricemia en un porcentaje muy bajo; no ocurre lo mismo con el alcohol ya que la administración crónica de cantidades moderadas provoca hiperuricemia por mecanismos múltiples. 4. RIÑON GOTOSO: Es necesario tener presente respecto a los aspectos medicamentosos la participación de posibles sustancias que interfieran con la eliminación del ácido úrico y pueden haber sido pasados por alto, tales como tiazidas u otros diuréticos que contraigan el volumen extracelular, el alcohol, salicilatos, ciclosporina y otros que puedan inteferir con la terapéutica. Debe recordarse que el allopurinol es una sustancia de eliminación renal por lo que debe tenerse en cuenta su ajuste en las situaciones de insuficiencia renal establecida. En ese aspecto la reducción de 100 mg cada 30 ml/minuto de descenso del filtrado glomerular puede ser una norma práctica (ejemplo: FG 90 ml/m dosis de 300 mg/día; FG 60 ml/m 200 mg/d; FG 30 ml/ m dosis de 100 mg/día) aunque siempre deberá ajustarse al caso individual. No debemos olvidar mantener un volumen adecuado de diuresis, sugiriéndose superar los dos litros diarios, tratando de ésta manera de evitar la precipitación en las vías urinarias por dilución. Conviene alcalinizar la orina para evitar la cristalización del ácido úrico. 142 ACTUALIZACIONES EN REUMATOLOGIA

15 GOTA La potente citoquina pro-inflamatoria TNF-α juega un rol muy importante en el líquido sinovial con la presencia de cristales, de ahí la propuesta de utilizar terapia anti-tnf -α en artropatías cristálicas. Publicaciones más recientes han demostrado además la utilidad de sustancias capaces de controlar cuadros de gota como la Urato Oxidasa y en estudios el TMX-67 que es una nueva sustancia inhibidora de la xantino oxidasa (7)(21)(22). 5. HIPERURICEMIA ASINTOMATICA: Se discute si se debe o no efectuar tratamiento; es de utilidad reafirmar el concepto sobre que toda hiperuricemia debe ser estudiada en la búsqueda de causas secundarias y controlar la función renal periódicamente ya que si existe deterioro de la misma se debe prescribir tratamiento con allopurinol (23). ACTUALIZACIONES EN REUMATOLOGIA 143

16 Referencias: 1. Roubemoff R: Gout and hyperuricemia. Rheum Dis Clin North Am.1990;16: Cohen MG & Emmerson BT: Gout. In: John H.Klippel-Paul A Dieppe ed.rheumatology.mosby Year Book Europe.London 1994:7.12: McCarty DJ.Hollander JL: Identification of urate crystals in gouty synovial flid. Ann Intern Med 1961;54: Manzino BE: Gota: Historia y Arte. Ed.Marcos JC,Arturi AS,Babini JC.Gota.Primera edición.bs As.GB Editores Asociados.1995: Agudelo CA,Sanchez A.Gota.ed:Hernán Velez A.Jaime Borrero R.Jorge Restrepo M.William Rojas M.Javier Molina L.Fundamentos de Medicina- Reumatología.CIB.Medellin.Colombia Wortmann RL.Management of hyperuricemia. Ed.Koopman WJ.Arthritis and Allied condition.13thed Baltuimore.William and Wilkins.1997: American College of Rheumatology-Crystal Session-Philalelphia Becker MA:Clinical aspects of monosodium urate monohydrate crystal depositon disease(gout).rheum Dis Clin North Am 1988:14: Grahame R,Scott JT:Clinical survey of 354 patients with gout.ann Rheum Dis 1970;29: Capuccio FP,Strazullo P,Farinano E,Trevisan M: Uric acid matabolism and tubular sodium hadling:results from a population based study.j Am Med Assoc. 1993: Yu TF,Berger L:Impaired renal function in gout.its association with hipertensive vascular disease and intrinsic renal disease.am J Med 1982;72: Hall AP,Barry PE,Dawber TR,McNamara PM:Epidemiology of gout and hyperuricemia.am J Med;1967;42: Agudelo CA,Wise CM: Gout and hyperuricemia.curr Opin Rheumatol 1991;3: Puig JG,Michan AD,Perez de Ayala C,Mateos FA,Capitan CF De Miguel E,Gijon BB:Female gout:clinical spectrum and uric acid metabolism.arch Intern Med 1991:151, Yu TF:The efficacy of colchicine prophylaxis in articular gout.sein Arthritis Rheum 1992;12: Terkeltaub R.Pathogenesis of Inflammatory Manifestations Caused by Crystals.Ed.Ch J Smyth-V.M.Holers.In Gout,Hyperuricemia and Other Crystal-Associated Arthropathies.1999; Muller FO,Schall R,Groenewood G:The effect of Benzobromarone on allopurinol/oxypurinol kinetics in patients with gout.europ J Cl Pharmacol 1993;44: Razavi M:Allopurinol transport in human erythricytes.biochem Pharmacol 1993;45: Strusberg MA.Bases farmacológicas de la Terapéutica de la Gota.En Gota.Marcos JC,Arturi AS,Babini JC.1995; Marcos JC,Arturi AS,Babini JC.Gota.Reumatología.Ed Maldonado-Cocco JA.Americana de Publicaciones.2000; Phllips M et al.urate Oxidase in the Treatment of Severe Chronic Tophaceous Gout with Hyperuricemia Refractory to High-Dose Allopurinol:Case report and Review.ACR.Philadelphia 2000-(2008) 22. Khosravan R et al.dose-related Decreases in Uric Acid observed in a Multiple-Dose Safety,Pharmacokinetic,and Pharmacodynamic Study of TMX-67,a Novel Xanthine Oxidase/Dehydrogenase Inhibitor,in Healthy Subjects.ACR.Philadelphia 2000(2009). 23. Campion EW,Glynn RJ,DeLabry LO:Asymptomatic hyperuricemia.am J Med 1987;82: ACTUALIZACIONES EN REUMATOLOGIA