RETRASO MENTAL DE ORIGEN GENÉTICO: PROPUESTA DE PROTOCOLO DE ESTUDIO

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1 RETRASO MENTAL DE ORIGEN GENÉTICO: PROPUESTA DE PROTOCOLO DE ESTUDIO CURSO DE FORMACIÓN CONTINUADA A DISTANCIA TALLER DEL LABORATORIO CLÍNICO Nº 3

2 I.S.S.N Título: Taller del Laboratorio Clínico Editor: Asociación Española de Biopatología Médica Maquetación: AEBM Fecha de Distribución: enero de 2012

3 Retraso mental de origen genético: propuesta de protocolo de estudio Mª Avellaneda Díaz Díaz.- FIR Análisis Clínicos, R3. Servicio de Análisis Clínicos. Raluca Oancea.-Facultativo especialista de área. Unidad de Genética. Servicio de Análisis Clínicos. Hospital Universitario Clínico San Carlos. Madrid. 1. Introducción El retraso mental (RM) se define como una incapacidad en el desarrollo de las habilidades cognitivas y en la adquisición del nivel de inteligencia que sería apropiado para un determinado grupo de edad (1). En nuestra sociedad, el retraso mental es la discapacidad más frecuente, y se pone en evidencia desde la infancia. Se habla de RM cuando el coeficiente de inteligencia (CI) es igual o inferior a 70, tras medirse de forma segura y válida, según la American Association of Mental Retardation (2). La determinación del CI puede verse influida por multitud de factores: el género, la edad, la escala de medida, las características socioeconómicas y del núcleo sociofamiliar, el idioma, el profesional que realiza el test, etc. De hecho, el CI es muy difícil de medir en niños con edades menores o igual a 5 años (3). En estos casos se habla de retraso global del desarrollo (RGD). 612

4 La prevalencia precisa de RM y/o RGD no se conoce con exactitud, pero la OMS estima que en las poblaciones industrializadas afecta aproximadamente al 3% de la población (4). De una forma esquemática se clasifica en: -Leve (entre 50 y 70 de CI). -Moderado (entre 35 y 50 de CI). -Grave (entre 20 y 35 de CI). -Profundo (por debajo de 20). La prevalencia del RM grave es muy inferior a la del leve (0,4% frente al 2,5-3%), pero sus causas parecen estar mejor definidas. En el RM leve, los condicionantes familiares, socioculturales y biomédicos resultan mucho más frecuentes. En la Tabla 1 se exponen las diferentes causas de retraso mental (5): Causas Frecuencia Anomalías cromosómicas 4-28% Anomalías estructurales del sistema nervioso central 7-10% Teratógenos ambientales 5-13% Retraso mental familiar/cultural 3-12% Complicaciones de prematuridad 2-10% Enfermedades monogénicas conocidas 3-9% Síndromes reconocibles 3-7% Enfermedades metabólicas/endocrinas 1-5% Desconocida 30-50% Tabla 1. Clasificación de las diferentes causas de RM y frecuencia de las mismas. 613

5 2. Retraso mental de origen cromosómico Entre las causas genéticas más frecuentes se encuentran las anomalías cromosómicas, las cuales se observan en mayor proporción en los afectos de RM grave y con un fenotipo polimalformativo. No obstante, algunas anomalías cromosómicas también pueden identificarse en pacientes con un RM leve y con un fenotipo dismórfico leve Alteraciones en el cariotipo Mediante estudio de citogenética convencional se encuentran este tipo de alteraciones en un 40% de los pacientes con RM grave y en un 10% de los casos de RM leve. Estas anomalías pueden ser, entre otras, ganancia de cromosomas enteros, pérdida o ganancia de fragmentos cromosómicos (deleción o duplicación), o intercambio de fragmentos de un cromosoma con otro (translocación) de forma desequilibrada. La trisomía 21 (síndrome de Down) es la causa más frecuente del RM, aunque la incidencia de dicho síndrome ha disminuido a casi un tercio ya que en el 72% de los casos se diagnóstica prenatalmente (6) Alteraciones submicroscópicas/ crípticas Son aquellas alteraciones no visibles con la resolución de bandas que permite la microscopia óptica. La aplicación de las técnicas moleculares al estudio de pacientes con RM ha permitido un mayor diagnóstico de estos pacientes. Se ha incrementado el número de síndromes de microdeleción diagnosticados, tanto de deleción como de duplicación, en pacientes con un fenotipo característico. 614

6 Síndromes con microdelección/microduplicación Muchos de los síndromes tipificados clínicamente están causados por deleciones, y más raramente por duplicaciones, submicroscópicas que en general involucran a una misma región de tamaño variable. Recientemente, se ha visto que para un fenotipo dado la zona delecionada involucra siempre uno o dos genes concretos, pero la expresión clínica será más o menos grave en función de cuantos más genes adyacentes estén implicados (enfermedad de genes contiguos). Los pacientes con deleciones tienden a presentar un retraso del desarrollo que varía desde leve hasta grave y un fenotipo conductual característico además de múltiples anomalías físicas (7). Las duplicaciones se conocen cada vez más y su espectro clínico es, en general, más variable y benigno. La sospecha clínica de un síndrome asociado a una microdeleción o microduplicación resulta de una gran importancia ya que permite seleccionar la técnica que se debe utilizar para la confirmación genética del diagnóstico clínico. Las pruebas más utilizadas son la hibridación fluorescente in situ (FISH), mediante sondas comerciales o construidas, y el multiplex ligation probe amplification (MLPA). 615

7 Algunos síndromes con microdeleción y microduplicación asociados a retraso mental se recogen en la Tabla 2 (7): Síndromes Anomalía Gen Detección por FISH Prevalencia Wolf-Hirschhorn del 4p16.3 WHSCR >95% 1/ Maullido de gato del 5p15.2 TERT - 1/ Sotos del 5q35.3 NSD1 10% 1/ Williams del 7q11.23 ELN 90-95% 1/ Prader-Willi del 13 SNRPN GABRB % 15q11.2-1/ Angelman del 15q UBE3A 70-75% 1/ Smith-Magenis del 17p11.2 RAI1 >90% 1/ DiGeorge/velocardiofacial del 22q11.2 TBX1 90% 1/6.000 Tabla 2. Relación de síndromes asociados a RM que presentan microdeleción y microduplicación Alteraciones subteloméricas La mayoría de las regiones subteloméricas presentan una elevada concentración de genes y además son muy propensas a sufrir recombinaciones debido a la gran similitud de secuencias. Entre un 5-7% de los casos de RM idiopático se deben a duplicaciones o deleciones subteloméricas, siendo éstas las más frecuentes (8, 9). 616

8 Las técnicas utilizadas hoy en día son: El FISH multisonda, que permite detectar deleciones, traslocaciones y en menor medida duplicaciones. Sin embargo, la utilización en la práctica asistencial está limitada por ser una técnica costosa. El MLPA, técnica más rápida y de menor coste que evidencia tanto deleciones como duplicaciones. Tiene como inconvenientes que no detecta reorganizaciones equilibradas. A priori se deben confirmar todas las alteraciones mediante otra técnica como el FISH (8) u otras salsas de MLPA. El estudio para la detección de deleciones y duplicaciones subteloméricas está indicado sobre todo cuando hay una historia familiar positiva, retraso de crecimiento prenatal, alteraciones en el crecimiento postnatal, dos o más rasgos dismórficos faciales y uno o más defectos congénitos no faciales, siendo la microcefalia la anomalía más constante. Un gran porcentaje de las anomalías subteloméricas, alrededor del 50%, son heredadas. Entre ellas, la mayoría corresponde a cromosomas derivados de una traslocación equilibrada parental, y en un grupo más reducido se encuentran las deleciones y las duplicaciones aisladas Alteraciones intersticiales Los estudios que analizan el genoma global con técnicas de alta resolución en pacientes con RM idiopático, detectan que un porcentaje de 7-20% de anomalías intersticiales. Las técnicas más empleadas para su estudio son: el array-cgh y el MLPA. 617

9 3. Retraso mental autosómico dominante En diferentes estudios de investigación se hallaron relaciones entre el RM de origen genético y la presencia de mutaciones en genes que intervienen en la vía intracelular que media en la plasticidad sináptica, el aprendizaje y la memoria. Existen genes que alteran el flujo de la información que va de la membrana hasta el núcleo, como es el caso del gen NF1 y TSC2, y otros se necesitan para la integración de la señal externa al interior de la célula, como es el caso del gen DMPK (10). Estos tres genes están implicados en la neurofibromatosis tipo 1, la esclerosis tuberosa y la distrofia miotónica tipo I o de Steinert, respectivamente, enfermedades monogénicas que entre otras manifestaciones clínicas pueden presentar diferentes formas de RM. Presentan una herencia autosómica dominante (independientemente del sexo, la presencia de un alelo mutado es suficiente para presentar la enfermedad) y por lo tanto, un individuo afecto, tiene un riesgo del 50% de tener descendencia afecta. Neurofibromatosis 1 (NF1) La NF1 es uno de los trastornos monogénicos que más frecuentemente cursa con afectación del sistema nervioso. Tiene una expresión clínica muy variable, siendo más frecuentes las siguientes manifestaciones clínicas: manchas café con leche, neurofibromas y nódulos de Lisch. En un 4-8% de los casos puede asociar retraso mental moderado-severo. Presenta una penetrancia total a los 8 años de edad y una prevalencia aproximada de 1/4.000 individuos (11). Tiene una incidencia de 1/3000 recién nacidos vivos. 618

10 El gen causante es el NF1 situado en 17q11.2. Presenta 60 exones, con elevada variabilidad mutacional y una tasa de mutación espontánea 10 veces superior a la media, lo que explica la alta frecuencia de casos esporádicos de NF1 (30-50%). El origen parental de las mutaciones en el gen NF1 se puede establecer en los casos de mutaciones de novo, que mayoritariamente son de origen paterno, y en las grandes deleciones del gen que mayoritariamente son de origen materno. El origen paterno de las mutaciones de novo se puede explicar por la mayor cantidad de divisiones meióticas que sufren las células germinales masculinas con respecto a las femeninas para su maduración, lo cual facilita la incorporación de errores en la secuencia. En el caso de las grandes deleciones el problema surge durante la recombinación, fenómeno más frecuente en las meiosis de la células germinales femeninas que en las masculinas. Esclerosis tuberosa (ET) Suele presentar una expresión clínica variable con afectación cerebral, renal, cardiaca, cutánea y ocular entre otras. Puede asociar retraso mental y crisis epilépticas. El 60% de los casos son esporádicos debido a la alta tasa de mutación espontánea de sus genes causantes y se presenta con una incidencia de 1/6000 recién nacidos vivos. La enfermedad es genéticamente heterogénea, ya que en ella se implican al menos dos genes conocidos: -Gen TSC1 localizado en el 9q34, responsable del 20% de los casos de ET. -Gen TSC2 localizado en el 16p13.3, que presenta mutación en el 80% de los casos de ET. 619

11 En ambos genes se ha demostrado la presencia de mosaicismos, tanto somáticos como germinales, y se ha calculado que estos últimos ocurren en el 1% de los casos de ET. Distrofia miotónica tipo 1 o de Steiner (DM1) La DM1 es la forma más común de distrofia muscular del adulto, se presenta con una incidencia aproximada de 1/8.000 recién nacidos vivos. La enfermedad está causada en el 98% de los casos por la expansión de un triplete (CTG) n localizado en el extremo 3 no codificante del gen DMPK localizado en 19q13.3. Se trata de una mutación dinámica que tiene la capacidad de aumentar el número de repeticiones en la descendencia, por lo que los síntomas aparecen de forma más precoz y/o más severa en las generaciones siguientes (concepto de anticipación genética). Existe una forma congénita (>1.500 repeticiones) rara y muy grave caracterizada por hipotonía severa, dificultad para succionar, tragar y respirar con retraso mental (60-70% de los casos) y motora. Esta forma sólo está descrita cuando es la madre quien porta el expandido. 4. Retraso mental autosómico recesivo Las enfermedades autosómicas recesivas con retraso mental se da en individuos que son homocigotos o heterocigotos compuestos para una mutación. Los heterocigotos simples, en general, son portadores no afectos. Con ambos padres portadores, la posibilidad teórica de que sus hijos sean portadores es del 50%, un riesgo de 25% de hijos afectados por la enfermedad, y 620

12 otro 25% sanos. Son origen importante de deficiencias mentales. Un ejemplo son los errores congénitos del metabolismo (ECM) (12). Los trastornos genéticos de los ECM se pueden clasificar de acuerdo con el metabolismo alterado: purinas, pirimidinas, aminoácidos, etc. Entre las alteraciones que afectan al metabolismo de los aminoácidos, es especialmente relevante el caso de la fenilcetonuria por mutaciones en el gen de fenilalanina hidroxilasa (gen implicado PAH). Supone un 0,5-1% de las enfermedades mentales, y aparece con una frecuencia de l/ / en recién nacidos vivos. Su diagnóstico precoz con los programas de cribado neonatal permite instaurar la administración de una dieta alimenticia carente de fenilalanina y evitar el retraso mental. Dentro de los trastornos lisosomales por depósito de gangliósidos, se encuentra la enfermedad de Tay-Sachs, que es rara en la población general, pero con una alta frecuencia entre los descendientes de origen judío de Europa Central y del Este (ashkenazi) (13). 5. Retraso mental ligado al X El retraso mental ligado a X (RMLX) constituye un grupo heterogéneo de entidades que, basándose en su presentación clínica, se han clasificado tradicionalmente en sindrómico (RMS) y no sindrómico o inespecífico (RMX). No obstante, recientemente se han identificado mutaciones genéticas que originan tanto RMS como RMX, por lo que esta clasificación clásica está siendo cuestionada desde un punto de vista molecular (14) (Tabla 3). 621

13 La prevalencia de RMLX en varones se estima en un 10%, excluido el síndrome de X frágil. Existen más de 100 genes implicados en el RMLX, habiéndose encontrado hasta la fecha muchos más genes relacionados con la función cognitiva en el cromosoma sexual X que en cualquier otro autosoma Retraso Mental Sindrómico ligado al cromosoma X (RMS) El RMS se asocia a un patrón específico de anomalías físicas, neurológicas o metabólicas. Existen entorno a 140 formas sindrómicas de RMLX y se han identificado las mutaciones génicas causales en casi la mitad de ellas Retraso Mental No Sindrómico o inespecífico ligado al cromosoma X (RMX) El RMX se caracteriza por la ausencia de rasgos morfológicos, neurológicos, bioquímicos o conductuales específicos que permitan definir una variante clínica concreta. Aunque se desconoce su incidencia se cree que las formas inespecíficas representan al menos la mitad del total de RMLX. Se han identificado hasta la fecha alrededor de 22 genes distintos implicados en el RMX (15). 622

14 Gen Nombre Locus RM ligado a X de origen sindrómico MID1 Opitz/GBBB Xp22 DMD Distrofia muscular de Duchenne Xp21.2 PLP Pelizaeus- Merzbacher Xq21-q22 FMR1 X frágil DCX Lisencefalia ligada al cromosoma X Xq22.3-q23 OCRL Lowe Xq26.1 RSK2 Coffin-Lowry HPRT Lesch-Nyhan Xq26-q27.2 RM ligado a X inespecífico OPHN1 Oligofrenina 1 Xq12 PAK3 Cinasa activante de p21.3 Xq23 FMR2 FRAXE Xq28 Genes implicados tanto en formas sindrómicas como inespecíficas formas sindrómicas como inespecifícas RSK2 Coffin-Lowry Xp22.1 ARX West, Partington, Proud Xp22.1 PQBP1 Rapenning, Sutherland-Haan, Porteous Xp11.2 FGD1 Aarskog-Scott/displasia facio gneital Xp11.2 MECP2 Rett Xq28 SLC6A8 Transportador de creatinina Xq28 FMR2 FRAXE Xq28 Tabla 3. Relación de genes asociados en el RMLX 623

15 6. Síndrome X frágil El síndrome X frágil (SFX) es una de las causas genéticas de retraso mental hereditario más frecuente en la población, con una frecuencia de 1/4.500 en varones y de 1/9.000 en mujeres, y una penetrancia del 80% y del 30% respectivamente (16). Se pueden observar trastornos de conducta, falta de atención a veces de tipo autista, comportamiento hiperactivo y déficit de aprendizaje que pueden manifestarse en los primeros años de la vida de los afectados. Los rasgos fenotípicos característicos que generalmente son de aparición postpuberal Al tratarse de un trastorno ligado al cromosoma X, los síntomas son evidentes en los varones (niños y adultos) aunque en algunas ocasiones en las mujeres portadoras pueden apreciarse alguno de los síntomas, ya que tiene una penetrancia del 30%. El gen FMR1, que está situado en el locus Xq27.3, en la región FRAXA, posee una secuencia repetitiva [CGG] en el extremo 5 del exón 1. Las expansiones del fragmento CGG por encima de las 200 repeticiones producen una metilación de la isla CpG adyacente, que inhibe la expresión del gen. La metilación es un factor clave en este síndrome. Dependiendo del número de repeticiones se considera: -Normal: 5-55 repeticiones (zona gris de repeticiones). -Premutación: repeticiones. En principio no son afectos pero pueden tener descendencia afecta por anticipación genética en el caso de que sea portadora la mujer. Las portadoras permutadas en principio no son afectas pero sí pueden tener descendencia afecta en un 50% de los varones. Se ha descrito en algunos 624

16 premutados una serie de manifestaciones clínicas que no asocian retraso mental: síndrome de temblor-ataxia principalmente en varones y fallo ovárico precoz en mujeres. -Mutación completa: >200 repeticiones. Por encima de 200 repeticiones los individuos presentan clínica del síndrome X frágil con una penetrancia del 80%. El tamaño de la expansión no está asociado con la severidad de la clínica. La tendencia de la expansión a aumentar depende de la estabilidad o inestabilidad que presente el fragmento CGG en la segregación de padres a hijos. Es importante realizar el diagnóstico diferencial con un segundo locus frágil denominado FRAXE en la región Xq28, en el que existe una expansión de un triplete CGG en el gen FMR2, que da lugar a un retraso mental menos grave el de la región FRAXA (16). 7. Diagnóstico de RM de origen genético. Protocolo de estudio propuesto por el grupo de Investigación en Retraso Mental de Origen Genético, (GIRMOGEN) El estudio del retraso mental es uno de los campos más complejos en genética humana, debido a que presenta una heterogeneidad clínica y genética muy elevada, con una gran complejidad de las bases genéticas y ambientales, que influyen sobre éstas (1). Actualmente casi la mitad de los RM no están diagnosticados, por lo que es necesario establecer protocolos de actuación mediante la tecnología de que disponemos en la actualidad (Figura 1). La evaluación clínica inicial del niño con RM, debe incluir una historia clínica completa, un árbol genealógico de al menos tres generaciones y una exploración 625

17 física cuidadosa que incluya medidas, presencia de rasgos dismórficos o malformaciones, hallazgos neurológicos y trastornos de conducta (5). En primer lugar, se realiza el estudio citogenético convencional (cariotipo) y es recomendable que tenga un nivel mínimo de resolución de 550 bandas G (1, 5, 7). Ante una sospecha diagnóstica de un síndrome concreto que curse con RM, ésta deberá confirmarse a nivel citogenético o molecular, si es posible, con la técnica correspondiente. Si no se puede confirmar con una técnica concreta o no tenemos una sospecha clínica clara, es necesario descartar el síndrome X frágil (estudio del gen FMR1), tanto en niños como en niñas (1, 4, 5, 17). En el caso de éstas últimas también hay que considerar el estudio genético del síndrome de Rett (estudio del gen MECP2) (1, 17). El siguiente paso a seguir sería descartar alteraciones en las regiones subteloméricas ya que un 6-10% de los RM presentan microduplicaciones o microdeleciones en estas regiones. Pueden aplicarse tanto técnicas de FISH como de MLPA, siendo esta última la más recomendada por su menor coste. En caso de MLPA, es aconsejable confirmar los hallazgos mediante otra técnica (1). Se ha descrito que algunas alteraciones subteloméricas pueden ser polimorfismos sin ninguna relevancia clínica, por lo que se debe realizar estudio en los padres. Si la evaluación por parte del clínico aún no conduce a ningún diagnóstico claro, se continúa con el estudio de síndromes de microdeleción mediante la técnica de MLPA. 626

18 En el caso de que éste sea negativo, en varones realizaremos el estudio de RM ligado al cromosoma X mediante MLPA en pacientes con una historia familiar positiva siempre y cuando cumplan los siguientes criterios: tres hermanos afectos o tres varones afectos en dos generaciones. Por último, cuando el paciente no cumple estos criterios, o bien el estudio de RM ligado al cromosoma X es negativo, procederemos a realizar un análisis más extenso mediante el array-cgh. Este análisis también es el último paso a seguir en el diagnóstico de retraso mental en niñas. El estudio mediante array-cgh permite la detección de deleciones y duplicaciones que se pueden detectar con las técnicas anteriores, en función del diseño del estudio. Debido a esto y a que se ha abaratado mucho el precio de la técnica se está empezando a considerar realizar el array-cgh una vez hecho el cariotipo y confirmar la alteración detectada con otra técnica. Es importante señalar que todos los resultados deben ser interpretados en el contexto de un análisis citogenético completo. 627

19 a tres hermanos con retraso mental o tres varones con retraso mental en dos generaciones. Figura 1. Algoritmo diagnóstico genético para RM 8. Métodos de análisis 8.1. Citogenética Actualmente está bien establecido que el cariotipo convencional se debe realizar de forma rutinaria en todo paciente con RM (7). Los análisis rutinarios deben identificar además de las alteraciones numéricas (aneuploidías) el mayor número de alteraciones estructurales. Para ello se necesita una resolución suficiente para 628

20 detectar alteraciones de un tamaño entre 5 y 10 Mb, aconsejándose que tenga un nivel de bandas G, como mínimo, de 550 bandas. En la última década la aplicación de técnicas moleculares al estudio de los cromosomas ha permitido un avance espectacular en el campo de la Genética Clínica. Al superarse las limitaciones del cariotipo convencional se ha conseguido llegar al diagnóstico de reorganizaciones crípticas, que están por debajo de la resolución del microscopio óptico Citogenética molecular La hibridación fluorescente in situ (FISH) es una técnica relativamente nueva que combina la citogenética convencional con la genética molecular. Se trata de un ensayo competitivo de una sonda de ADN que hibrida con la secuencia complementaria a estudio tanto en metafases como en interfase. La técnica de FISH permite la detección de alteraciones alrededor de 150 kb (1). En esta técnica la sonda de ADN se marca con un fluorocromo de manera que tras hibridar con la muestra problema, la región en la cual ha ocurrido la hibridación se pueda visualizar con luz ultravioleta. Existen distintos tipos de sondas: -Sondas centroméricas: consisten en secuencias repetitivas de ADN a nivel centromérico en un cromosoma específico. Se suelen utilizar en el diagnóstico de aneuploidías. -Sondas específicas de locus: se utilizan para la identificación de deleciones y duplicaciones submicroscópicas de regiones asociados a algún síndrome concreto. 629

21 -Sondas de pintado cromosómico: esta técnica consiste en la mezcla de sondas de diferentes partes de un cromosoma en particular. Pueden hibridar bien con el brazo largo o corto de un cromosoma o pintar todo el cromosoma. Son útiles para caracterizar reordenamientos complejos, tales como traslocaciones sutiles y para identificar el origen de material adicional de un cromosoma Biología molecular En los últimos años, se ha desarrollado un método semicuantitativo que se denomina MLPA (multiplex ligation probe amplification) y que se basa en la amplificación por reacción en cadena de la polimerasa (PCR) de un número elevado de sondas específicas en una sola reacción (1). Consiste en la hibridación de dos sondas complementarias a la región de 10 pb cada una adyacentes una de la otra. A través de una reacción de ligación, las sondas se unen y la secuencia se amplifica mediante una multiplex PCR. Cuando existe una deleción, por ejemplo, las sondas no se hibridan, no se ligan y no hay amplificación. Permiten la detección de mujeres portadoras en enfermedades ligadas al cromosoma X recesivas. Existen en la actualidad la posibilidad de realizar un estudio genético por CGH a partir de microarrays que contienen un elevado número de sondas oligonucleotídicas que han sido específicamente diseñadas para detectar regiones del genoma relacionadas con el retraso mental y del desarrollo y otros síndromes de microdeleción. El Array-CGH detecta pequeñas deleciones o duplicaciones en el DNA, indetectables por otras técnicas de análisis de cromosomas, así como casi 630

22 todas las enfermedades identificadas mediante el estudio del cariotipo y FISH, incluyendo todos los síndromes de microdeleción y duplicación (7). Tiene una tasa de detección muy superior a las técnicas de citogenética habituales y al abaratarse el conste será la técnica de elección en el futuro. Con esta técnica no se detectan los reordenamientos cromosómicos equilibrados (traslocaciones recíprocas, traslocaciones Robertsonianas, inversiones), mutaciones puntuales, desequilibrios en regiones no representadas en el microarray y mosaicismos de bajo grado. 631

23 Bibliografía: (1) Milá-Recasens M, Rodríguez-Revenga Bodi L, Madrigal Bajo I. Diagnóstico de retraso mental de origen genético. Protocolo de estudio. Rev Neurol 2006; 42 (Supl 1): S103-S107. (2) Luckasson R, Borthwick-Duffy S, Buntix WHE, Coulter DL, Craig EM, Reeve A, et al. Mental retardation: definition, classification and systems of supports. Wasshington: American Association of Mental Retardation, (3) Rodríguez-Andrés C, Delgado-Naranjo J, Bellón-Vázquez A. Epidemiología del retraso mental de origen genético. Análisis de la necesidad, importancia, objetivos, características, utilidad y limitaciones de un registro de casos de retraso mental de origen genético. Rev Neurol 2006; 42 (Supl 1): S7-S13. (4) Tejada MI. Retraso mental de origen genético. Presentación de la red CIRMOGEN. Rev Neurol 2006; 42 (Supl 1): S1-S6. (5) Ramos- Fuentes FJ. Evaluación y diagnóstico del paciente con retraso mental de origen genético: protocolos estandarizados de evaluación clínica. Rev Neurol 2006; 42 (Supl 1): S93-S98. (6) De Vigan C, Baena N, Cariati E, Clementi M, Stoll C, EUROSCAN Working Group. Contribution of ultrasonographic examination to the prenatal detection of chromosomal abnormalities in 19 centres across Europe. Ann Genet 2001; 44:

24 (7) Guitart-Feliubadaló M, Brunet-Vega A, Villatoro-Gómez S, Baena-Díez N, Gabau- Vila E. Causas cromosómicas que originan el retraso mental: alteraciones cromosómicas diagnosticables en el paciente. Rev Neurol 2006; 42 (Supl 1): S21- S26. (8) Koolen DA, Nillesen WM, Versteeg MH, Merkx GF, Knoers NV, Kets M, et al. Screening for subtelomeric rearrangements in 210 patients with unexplained mental retardation using multiplex ligation dependent probe amplification (MLPA). J Med Genet 2004; 41: (9) Rooms L, Reyniers E, Kooy RF. Subtelomeric rearrangements in the mentally retarded: a comparison of detection methods. Hum Mutat 2005; 25: (10) Weeber EJ, Leverson JM, Sweatt JD. Genes and proteins involved in cognition. Mol Genet Hum Cogn 2002; 2: (11) Sánchez-Díaz, Morales-Peydró, Madrigal-Bajo I. Retraso mental autosómico dominante. Rev Neurol 2006; 42 (Supl 1): S33-S37. (12) Campistol J, Málaga-Diéguez I, García-Cazorla A, Krauel-Vidal X, Vilaseca MA. Errores congénitos del metabolismo con manifestaciones neurológicas de presentación neonatal. Rev Neurol 2005; 40: (13) Fernández-Carvajal I, Tellería JJ, Alonso M, Palencia R, Durán M, López B, Navarro N, de Diego-Otero Y, Blanco A. Enfermedades autosómicas recesivas con retraso mental. Rev Neurol 2006; 42 (Supl 1): S39-S

25 (14) Guillén-Navarro E, Glover-López G. Causas monogénicas de retraso mental ligado a X. Rev Neurol 2006; 42 (Supl 1): S45-S49. (15) Martínez-Castellano F. Retraso mental inespecífico ligado al cromosoma X. Rev Neurol 2006; 42 (Supl 1): S77-S83. (16) Glóver-López G, Guillén-Navarro E. Síndrome X frágil. Rev Neurol 2006; 42 (Supl 1): S51-S54. (17) Poch-Olivé ML. Evaluación y diagnóstico del paciente con retraso del desarrollo: protocolos estandarizados desde el punto de vista del neuropediatra. Rev Neurol 2006; 42 (Supl 1): S99-S

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