Tratamiento actual de la epilepsia en el embarazo: Caso clínico y revisión bibliográfica

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1 CASO CLÍNICO Tratamiento actual de la epilepsia en el embarazo: Caso clínico y revisión bibliográfica Karen García A a, M. Loreto Godoy V a, Jorge Varas C. RESUMEN Aproximadamente 1 de cada 200 mujeres embarazadas sufre de epilepsia. Estos embarazos son considerados de alto riesgo por las altas tasas de complicaciones que presentan ya sea debido al tratamiento anticonvulsivante o a las convulsiones no controladas. Se presenta el caso de una paciente con antecedente de epilepsia, cursando embarazo de 39 semanas, con tratamiento anticonvulsivante suspendido durante todo el embarazo, que presentó quemaduras por agua caliente, de 6% de superficie corporal secundario a convulsión tónicoclónica. El objetivo del trabajo es discutir el manejo apropiado de una paciente epiléptica durante el embarazo. El 90% de las mujeres con epilepsia tendrán un embarazo exitoso con un hijo sano si reciben un manejo adecuado, incluyendo planificación del embarazo, consejería preconcepcional informando los riesgos, monoterapia en la menor dosis efectiva posible, suplementa ción con á cido fólico, control frecuente por el gíneco-obstetra, disminución de la s dosis de a nticonvulsiva ntes dura nte el período de cierre del tubo neura l, suplementa ción con vitamina K de la madre y el recién nacido, seguimiento ultrasonográfico del crecimiento feta l y screening de ma lforma ciones, y tra ta miento de los episodios convulsivos. Palabras clave: embarazo, epilepsia, manejo. SUMMARY Aproximately one out of every 200 pregnant women suffers from epilepsy. These are high risk pregnancies for the high rates of complications caused by the anticonvulsivant drugs or by the uncontrolled seizures. We present a case of a patient with epilepsy and a 39 weeks pregnancy, with no pharmacologic treatment for all the pregnancy. She had a scald of 6% of her corporal surface with boiling water secondary to a seizure. The objective of this work is to discuss the optimal management of an epileptic pregnant woman. The 90% of the patients with an optimal management will have a successful pregnancy and a healthy child, including a planed pregnancy, information about risks, monotherapy, folic acid supplementation, care by obstetrician, decrease of antiepileptic drugs dosage during neural tube closure, vitamin K Servicio Obstetricia y Ginecología, Hospital Dr. Luis Tisné Brousse. a Interna de Medicina. Facultad de Medicina Campus Oriente, Universidad de Chile. Correspondencia a: Int. Karen García A. E mail: karengar27@gmail.com 53

2 supplementation for the mother and for the neonate, ultrasound follow up of fetal growth and screening for feta l ma lforma tions, a nd trea tment of seizures. Key words: pregna ncy, epilepsy, ma na gement. INTRODUCCIÓN Aproximadamente 1 de cada 200 mujeres embarazadas sufre de epilepsia. Se estima que 0,3% a 0,5% de todos los nacimientos se puede atribuir a una mujer que sufre algún desorden convulsivo 1-4. Estos son considerados embarazos de alto riesgo, ya que presentan altas tasas de complicaciones como son la prematuridad (4%-11%), la enfermedad hemorrágica neonatal, el bajo peso de nacimiento (7%- 10%), mortinatalidad, microcefalia y malformaciones mayores y menores (1,4%-25%) 2,3,5. El embarazo puede cambiar el curso de la epilepsia, y a su vez, la epilepsia y el tratamiento antiepiléptico pueden influir en el curso y en el resultado del embarazo 2. El efecto del embarazo sobre la frecuencia de las convulsiones es variable, tanto entre una paciente y otra, como entre distintos embarazos en una misma mujer 2. Revisiones publicadas en la literatura desde 1938 a 1985, revelan un incremento en la frecuencia de convulsiones entre 23% a 75% 1,6. Esto puede estar dado ya sea por modificaciones en la excitabilidad a nivel cerebral, o por factores que alteren la concentración plasmática de anticonvulsivantes 2. Un ejemplo de esto son los cambios hormonales observados durante el embarazo, en que los estrógenos, caracterizados por tener un efecto epileptogénico, aumentan durante este período 2. Los cambios farmacocinéticos producidos durante este período como el aumento del clearence y del volumen de distribución pueden producir una disminución en la concentración plasmática de estas drogas. Por otra parte, la fracción libre de antiepilépticos pueden aumentar debido a la disminución de la albúmina plasmática producida característicamente durante el embarazo, sin embargo este aumento no sería capaz de compensar la disminución total de los niveles plasmáticos de estas drogas, determinando por lo tanto un menor efecto de los antiepilépticos durante el embarazo 1,2. Además de los cambios farmacodinámicos, en estas mujeres puede verse afectada la respuesta al tratamiento antiepiléptico secundario a la misma sintomatología del embarazo como las náuseas y los vómitos, o por el miedo al efecto de los anticonvulsivantes en el feto, lo que lleva a las madres a ingerir dosis menores a las indicadas 1,2. Las convulsiones no controladas durante el embarazo representan un riesgo por la posibilidad de traumatismos durante los episodios convulsivos que pueden llevar a desprendimiento placentario, rotura prematura de membranas o parto prematuro. Las convulsiones también pueden producir desaceleraciones significativas en el ritmo cardíaco fetal, hipoxia y acidosis fetal, que pueden influir en el posterior desarrollo del niño 1,2. La mayoría de los autores concuerdan con una disminución de la frecuencia de las convulsiones a nivel basal luego de ocurrido el parto 1,2. Es conocida la asociación entre epilepsia en mujeres embarazadas y un mayor riesgo de malformaciones congénitas en comparación con mujeres embarazadas sin epilepsia 1,4. Las malformaciones mayores más frecuentemente observadas en hijos de madres epilépticas son: la fisura labio-palatina, la enfermedad cardíaca congénita, los defectos del tubo neural y los defectos del tracto urogenital (riesgo relativo de 2,5 para cada tipo de malformación en mujeres con tratamiento anticonvulsivante durante el embarazo en relación a la población general) 1. Una anomalía que no representa un riesgo para la salud del niño es considerada una malformación menor. Las malformaciones menores más frecuentemente asociadas a la exposición de antiepilépticos durante el embarazo son: la hipoplasia digital distal, la hipoplasia ungueal, el hipertelorismo, puente nasal ancho, alteraciones a nivel de epicanto y labios, orejas anormales y línea de inserción del pelo baja 1,4. En 1974 se reportó una incidencia de malformaciones de 71 en nacidos vivos en mujeres con epilepsia y tratamiento antiepiléptico durante el embarazo, en comparación con una incidencia de 18 en nacidos vivos en mujeres embarazadas sin tratamiento anticonvulsivante 1. Algunas drogas antiepilépticas se han asociado con el aumento de malformaciones específicas. La exposición antenatal a Carbamazepina está asociada con el aumento del riesgo de malformaciones craneofaciales, hipoplasia ungueal, retardo del desarrollo y defectos del tubo neural 1,2,4. La incidencia de defectos del tubo neural asociada a la exposición a Carbamazepina es 0,5% a 1%. El ácido Valproico o Valproato se asocia también a un riesgo de 1% a 2% de defectos del tubo neural, fisura labio-palatina, defectos a nivel del radio, anomalías cardíacas y defectos oftalmológicos 1,4. 54

3 TRATAMIENTO ACTUAL DE LA EPILEPSIA EN EL EMBARAZO: CASO CLÍNICO Y REVISIÓN BIBLIOGRÁFICA Los resultados adversos en hijos de madres tratadas con Valproato aumentan en relación a una dosis mayor 1,4. Publicaciones recientes muestran estos efectos con dosis de Valproato superiores a mg al día 1. Se ha reportado una asociación de hasta 50% de probabilidades de malformaciones fetales o de retardo mental bajo exposición a Trimetadiona, por lo que está contraindicado durante el embarazo 1,2. Parte de la explicación de la asociación existente entre la exposición a drogas anticonvulsivantes y el desarrollo de malformaciones congénitas podría ser el déficit de folato inducido por estas drogas, componente importante para la síntesis de ADN e indispensable para el desarrollo normal del embrión 2,4. El ácido Valproico es la droga que se ha asociado con mayor frecuencia a malformaciones (15,9%), le siguen Primidona 8,6%, Carbamazepina 7,1%, Fenobarbital 4,8%, Fenitoína 3,2% y Clonazepam 0%. Existe evidencia de que la exposición durante la vida intrauterina a antiepilépticos tiene efectos a largo plazo en los niños 1,4. Al examinar drogas específicas, se observó que el uso de Primidona asociado a otros anticonvulsivantes explicaría la disminución en los niveles del cuociente intelectual 1. El síndrome anticonvulsivante fetal es visto en aproximadamente 11% de los fetos expuestos a drogas antiepilépticas durante la vida intrauterina. Este síndrome, similar al síndrome alcohólico fetal, se caracteriza por defectos de crecimiento, microcefalia, dismorfias faciales y deficiencias mentales. Existe evidencia creciente de que la susceptibilidad genética podría jugar un rol importante en la expresión de este síndrome 1,4. Se presenta el caso de una paciente con antecedente de epilepsia, cursando embarazo de 39 semanas, con tratamiento anticonvulsivante suspendido durante todo el embarazo, que presentó quemaduras por agua caliente, aproximadamente 6% de superficie corporal, secundarias a convulsión tónico-clónica. El objetivo del trabajo es discutir el manejo apropiado de una paciente epiléptica durante el embarazo. CASO CLÍNICO Paciente de 29 años, multípara de 3, con antecedente de epilepsia en tratamiento suspendido durante el embarazo por indicación médica (Carbamazepina 200 mg cada 8 horas) y conización en el año 2001 por NIE de alto grado. Cursando embarazo de 39 semanas controlado, consulta por presentar crisis convulsiva tónico-clónica generalizada, mientras realizaba labores domésticas, resultando con quemaduras por agua caliente tipo AB en brazo izquierdo, tipo A en abdomen y tipo A en muslo izquierdo (superficie corporal estimada de 6%), evolucionando posteriormente con contracciones uterinas dolorosas con una frecuencia de 2 contracciones cada 10 minutos de 30 segundos de duración. El registro basal no estresante resulta no reactivo. Al examen no hay modificaciones cervicales. Evaluado el caso en conjunto con neonatólogos, se decide interrupción del embarazo mediante operación cesárea electiva para evitar efectos adversos secundarios de opiáceos en el feto. Se realizó cesárea segmentaria arciforme sin incidentes, recién nacido femenino de grs, apgar 9-9, con evolución satisfactoria de la madre y su hija. Es manejada con analgésicos opiáceos, anticonvulsivantes (Fenitoína 600 mg vía oral de carga, luego 100 mg cada 8 horas) y curaciones. Durante su hospitalización no presentó nuevas crisis convulsivas. Al alta se indica analgesia, curaciones ambulatorias y Fenitoína 100 mg cada 8 horas vía oral. DISCUSIÓN El manejo con drogas anticonvulsivantes durante el embarazo representa un dilema. Por un lado, las convulsiones maternas pueden producir hipoxia fetal e incluso la muerte fetal, además de accidentes secundarios a los episodios convulsivos, lo que refuerza la necesidad de un control de las convulsiones con drogas anticonvulsivantes. Por otra parte, las drogas anticonvulsivantes traspasan la barrera placentaria, pasando a la circulación fetal y produciendo efectos adversos en éste 1,2,4. El momento ideal para aconsejar a una mujer epiléptica es durante el período preconcepcional, pero al ser la mayoría de los embarazos no programados esto resulta ser bastante difícil. Se debería informar a las pacientes que todas las drogas anticonvulsivantes tienen asociación con un aumento en la tasa de malformaciones fetales. Las malformaciones congénitas menores aumentan de 6% a 20%. Las malformaciones mayores tienen una incidencia dos a tres veces mayor que la población general (4%-6%) 1,2,5. Además se debe aconsejar sobre el riesgo que sus hijos presenten también desórdenes convulsivos (riesgo de 2% a 4%) 1,4. A pesar que el ácido fólico se ha visto implicado en la disminución del efecto de la Fenitoína durante 55

4 el embarazo y ha mostrado un efecto epileptogénico en condiciones experimentales, se recomienda la suplementación de este elemento idealmente desde el período preconcepcional hasta las 12 semanas de edad gestacional 2,3,8-13 debido a la elevada incidencia de defectos del tubo neural asociada al uso principalmente de Valproato y Carbamazepina. El Colegio Americano de Obstetricia y Ginecología recomienda una dosis de 4 mg al día de ácido fólico en mujeres con epilepsia tratadas con medicamentos asociados a un riesgo aumentado de defectos del tubo neural (Valproato y Carbamazepina) 1,14. El uso de anticonvulsivantes durante el embarazo se ha asociado con enfermedad hemorrágica neonatal precoz. Esta se presenta generalmente durante las primeras 24 horas de vida y se caracteriza por la deficiencia de los factores II, VII, IX y X, con niveles normales de factor V, VIII y fibrinógeno. Presenta un patrón similar a la deficiencia de vitamina K, por lo que se recomienda suplementar con vitamina K 1 a todas las mujeres embarazadas que sufren epilepsia desde las 36 semanas de gestación (10 a 20 mg al día vía oral), recomendación que no sustituye la suplementación al recién nacido con 0,5 a 1 mg de vitamina K intramuscular. En recién nacidos con factores de coagulación dependientes de vitamina K muy alterados se pueden manejar con plasma fresco congelado 1,2. No existe evidencia que avale el cambio en la terapia después de la décima semana de edad gestacional, ya que la formación de los órganos mayores en el feto ya se ha completado, sólo se corre el riesgo de aumentar la frecuencia de las convulsiones en la paciente. La Academia Americana de Neurología establece que no se debe cambiar las drogas antiepilépticas durante el embarazo con el sólo objetivo de disminuir el riesgo teratogénico. La monoterapia usando la dosis efectiva más baja posible es la meta en toda mujer en edad reproductiva 1,15. La lactancia materna es segura en mujeres que están siendo tratadas con cualquiera de estas drogas antiepilépticas, sin embargo algunas madres prefieren las fórmulas artificiales por el efecto sedativo producido en los niños, principalmente de la Primidona y el Fenobarbital 1,2. Los estudios muestran que el uso de más de un anticonvulsivante se asocia con un riesgo de teratogenicidad mayor en relación con el uso de un solo agente anticonvulsivante, de la misma forma, una mayor dosis de éstos tiene un mayor riesgo teratogénico. Por esto, la monoterapia anticonvulsivante es uno de los objetivos más importantes en el tratamiento de una mujer embarazada epiléptica 1,3-5. El control de niveles plasmáticos de fármacos durante el embarazo es controversial 1. En países donde el aborto es permitido debería ofrecerse a toda mujer embarazada, incluidas las mujeres epilépticas, un screening antenatal de defectos del tubo neural mediante niveles séricos maternos de -fetoproteína (MS-AFP, sensibilidad 85%), el cual debe ser realizado idealmente entre las 16 y 18 semanas. También se recomienda una ultrasonografía entre las 18 y 20 semanas para screening de defectos del tubo neural y de otros defectos (sensibilidad de 90%, hasta 95% en centros especializados) 1,2. Se puede realizar además amniocentesis para estudio de niveles de -fetoproteína acetilcolinesterasa en el líquido amniótico (sensibilidad reportada superior a 99%) y cariotipo 1. Aún existe limitada evidencia sobre el efecto teratogénico de los nuevos anticonvulsivantes (Gabapentina, Lamotrigina y Felbamato) 1,2,4. Por lo que la North American Registry for Epilepsy and Pregnancy ha diseñado un sistema de monitoreo prospectivo para una mejor evaluación del impacto de estos nuevos medicamentos anticonvulsivantes 1. En el caso de la paciente presentada, en el momento en que se supo de su embarazo se decidió suspender completamente el tratamiento anticonvulsivante que estaba llevando (Carbamazepina 200 mg cada 8 horas), lo que produjo, secundario a un episodio convulsivo, un accidente doméstico que la llevó a sufrir la quemadura de 6% de su superficie corporal. Afortunadamente la evolución luego del manejo con drogas anticonvulsivantes de la madre y del niño fue favorable, sin nuevos episodios convulsivos, sin embargo, se podría haber evitado solo con la reducción de las dosis de los anticonvulsivantes a la dosis mínima efectiva especialmente durante el primer trimestre, con el fin de disminuir el riesgo de malformaciones congénitas sin dejar de lado el control de las convulsiones que pueden llevar a múltiples complicaciones. En resumen, 90% de las mujeres con epilepsia tendrán un embarazo exitoso con un hijo sano si reciben un manejo adecuado 2. Este incluye la planificación del embarazo y consejería preconcepcional, informando adecuadamente acerca de los riesgos del tratamiento y de enfermedad no controlada. Durante este período se debe también suplementar con ácido fólico y mantener en lo posible monoterapia en la menor dosis efectiva posible, no olvidando la contraindicación del uso de la Trimetadiona. Durante el embarazo es importante un control frecuente por el gíneco-obstetra, disminución de las dosis de anticonvulsivantes durante el período de cierre del tubo neural, suplementación con vitamina 56

5 TRATAMIENTO ACTUAL DE LA EPILEPSIA EN EL EMBARAZO: CASO CLÍNICO Y REVISIÓN BIBLIOGRÁFICA K, seguimiento ultrasonográfico del crecimiento fetal y screening de malformaciones, y tratamiento de los episodios convulsivos. Durante el parto y el posparto es importante el manejo de las convulsiones, el suplemento de vitamina K indicado en todo recién nacido, y el examen minucioso de éste en búsqueda de malformaciones congénitas o signos de depresión del sistema nervioso central 2. REFERENCIAS 1. PSCHIRRER R. Seizure Disorders in Pregnancy. Obstet Gynecol Clin 2004; 31: SWARTJES JM, VAN GEIJN HP. Pregnancy and Epilepsy. Europea n Journa l of Obstetrics & Gynecology a nd Reproductive Biology 1998; 79: RICHMOND J, KRISHNAMOORTHY P, ANDERMANN E, BENJAMIN A. Epilepsy and Pregnancy: An obstetric Perspective. America n Journa l of Obstetrics a nd Gynecology 2004; 190: BARRET C, RICHENS A. Epilepsy and Pregnancy: Report of an Epilepsy Research Foundation Workshop. Epilepsy Resea rch 2003; 52: KATZ J, PACIA S, DEVINSKY O. Current Management of Epilepsy and Pregnancy: Fetal outcome, Congenital Malformations, and Developmental Delay. Epilepsy and Behavior 2001; 2: YERBY MS. Pregnancy and Epilepsy. Epilepsia 1991; 32 (suppl 6): S TANGANELLI P, REGESTA G. Epilepsy, pregnancy and mayor birth abnormalities: and Italian prospective, controlled study. Neurology 1992; 42: DEVINSKY O, YERBY MS. Women with Epilepsy; reproduction and effects of pregnancy on epilepsy. Neurol Clin 1994; 12: LINDHOUT D, OMTZIGT JGC. Teratogenic effects of antiepileptic drugs: implications for the management of epilepsy in women of childbearing age. Epilepsia 1994; 35: S JANZ D. Are epileptic drugs harmful when taken during pregnancy? J Perina t Med 1994; 22: BIALE Y, LEWENTHAL H. Effect of folic acid supplementation on congenital malformations due to anticonvulsive drugs. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 1984; 18: CLELAND PG. Risk-benefit assessment of anticonvulsants in women of child-bearing potential. Drug Safety 1991; 6: LEPPERT D, WEISER HG. Pregnancy, contraception and epilepsy. Nervena rzt 1993; 64: AMERICAN COLLEGE OF OBSTETRICIANS AND GYNECOLOGISTS. Seizure disorders in pregnancy. ACOG Educ Bull. 1996; 231. Int J Gyna ecol Obstet 1997; 56(3): QUALITY STANDARS SUBCOMMITTEE OF THE AMERICAN ACADEMY OF NEUROLOGY. Management Issues for women with Epilepsy (summary statement). Neurology 1998; 51: