Universidad de Colima

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1 Universidad de Colima FACULTAD DE MEDICINA CENTRO UNIVERSITARIO DE INVESTIGACIONES BIOMEDICAS MONOGRAFÍA PARA LA OBTENCION DEL GRADO DE MAESTRIA EN CIENCIAS MEDICAS ENFERMEDAD CEREBROVASCULAR Y REFLEJO DE PARPADEO COMO MODELO DE DIAGNÓSTICO ELECTROFISIOLÓGICO TEMPRANO P R E S E N T A NOEMÍ ALCARAZ MORENO A S E S O R DR. BENJAMÍN TRUJILLO HERNÁNDEZ COLIMA, COL. AGOSTO DE 2002

2 UNIVERSIDAD DE COLIMA FACULTAD DE MEDICINA CENTRO UNIVERSITARIO DE INVESTIGACIONES BIOMEDICAS MONOGRAFÍA PARA LA OBTENCION DEL GRADO DE MAESTRIA EN CIENCIAS MEDICAS ENFERMEDAD CEREBROVASCULAR Y REFLEJO DE PARPADEO COMO MODELO DE DIAGNÓSTICO ELECTROFISIOLÓGICO TEMPRANO PRESENTA NOEMI ALCARAZ MORENO ASESOR DR. BENJAMÍN TRUJILLO HERNÁNDEZ COLIMA, COL. SEPTIEMBRE DE 2002

3 C. Dr. Miguel Huerta Viera. Director del Centro Universitario de Investigaciones Biomédicas de la Universidad de Colima. P r e s e n t e. Por este conducto, hago de su conocimiento mi aceptación de la tesis de Maestría en Ciencias Médicas Titulada Enfermedad cerebrovascular y reflejo de parpadeo como modelo de diagnóstico electrofisiológico temprano, que presenta la Lic. Enf. Noemí Alcaraz Moreno, misma que reúne las características mínimas necesarias para ser presentada y defendida en el examen recepcional para la obtención del grado de Maestría en Ciencias Médicas. Sin otro particular, quedo de usted. A t e n t a m e n t e. Dr. Benjamín Trujillo Hernández Coordinador de la Maestría en Ciencias Médicas del Centro Universitario de Investigaciones Biomédicas

4 I N D I C E Pagina 1. Introducción 1 2. Conceptos generales de Enfermedad Cerebrovascular 2 3. Clasificación de las Enfermedades Cerebrovascular 4 4. Epidemiología Factores de Riesgo Fisiopatología de la Enfermedad Cerebrovascular Fisiopatología de la Circulación Cerebral Área de Penumbra Fisiopatología general de la Isquemia y el Infarto Cerebrales Mecanismos de las ECV Isquémicas Manifestaciones clínicas Ictus Hemorrágico o ECV Hemorrágica Diagnostico del ECV Pruebas de Imagen Técnicas Electrofisiológicas Perspectivas Bibliografía 63

5 1. Introducción La enfermedad cerebrovascular (ECV) tiene gran importancia epidemiológica a nivel mundial, tanto por su incidencia como por la discapacidad que genera. Nuestro país no esta lejos de las cifras reportadas a este nivel (ya que en el año 2000 las ECV se situaron en el ámbito mundial como la segunda causa de mortalidad general y en nuestro país como la cuarta) y a medida que se invierte nuestra pirámide poblacional y sigan en aumento las enfermedades crónico degenerativas (como la diabetes, la hipertensión arterial y las cardiopatías) esta podría ser una de las primeras causas tanto de morbilidad como de mortalidad. Las investigaciones recientes se han enfocado al estudio de los procesos fisiopatológicos de las ECV, así como al desarrollo de nuevas técnicas para facilitar su diagnóstico y tratamiento, sin embargo, la disminución de los factores de riesgo y un adecuado estilo de vida disminuirán considerablemente la posibilidad de enfrentarnos a este problema. Por lo anterior el propósito de este trabajo es la descripción detallada de la historia natural de la enfermedad cerebrovascular, así como de las técnicas tanto ultrasonográficas como electrofisiológicas utilizadas en su diagnóstico, tales como los potenciales evocados motores, enfatizando en el reflejo de parpadeo como un modelo idóneo de diagnostico temprano de daño electroneurologico, ya que su posible papel en el diagnostico de los trastornos neurológicos o en la valoración del grado de extensión del proceso patológico, esta técnica puede aportar información con valor

6 pronóstico (por ejemplo, orientando sobre las posibilidades de recuperación de la función motora después de un accidente cerebrovascular). 2. Conceptos generales de Enfermedad Cerebrovascular El término de enfermedad cerebrovascular (EVC) designa cualquier alteración permanente o transitoria de la función cerebral que aparece como consecuencia de un trastorno circulatorio de los vasos cerebrales (arterias, venas o capilares) o de alteraciones hemáticas (1). Este proceso patológico incluye cualquier lesión de la pared del vaso, oclusión de la luz vascular por trombos o émbolos, rotura de un vaso, alterada permeabilidad de la pared vascular, aumento de la viscosidad u otro cambio en la calidad de la sangre que produce isquemia cerebral. La EVC generalmente se define como isquémica o hemorrágica, dependiendo de la causa que lo produce. La isquemia cerebral está producida por una reducción del flujo sanguíneo que dura desde varios segundos a minutos. Si la disminución del flujo dura más de unos pocos minutos tiene lugar un infarto del tejido cerebral (2). En este caso es causado por coágulos sanguíneos que se forman dentro de una de las arterias del cerebro (trombos) o en otro sitio, pero que es arrastrado por la sangre y que con el tiempo se aloja en la arteria (émbolo). Así, se da un incidente trombótico cuando una arteria está bloqueada por un coágulo sanguíneo resultado de la ateroesclerosis y un incidente embólico se da como resultado de un trastorno del ritmo conocido como fibrilación auricular, el cual también pueden originarse en las válvulas de corazones

7 artificiales, así como después de un ataque cardiaco o como resultado de los trastornos valvulares o de insuficiencia cardiaca (3). La hemorragia intracraneal puede ocurrir en el parénquima cerebral, en el espacio subaracnoideo o en el espacio subdural o epidural (2). La pérdida sanguínea parenquimal generalmente es el resultado de la hipertensión, combinada con una ateroesclerosis que da lugar a presión excesiva sobre las paredes del vaso sanguíneo. La hemorragia subaracnoidea generalmente es causada por la ruptura de un aneurisma. La mayoría de las enfermedades cerebrovasculares se presentan como déficit neurológico focal de comienzo brusco, al cual se le da el nombre de ictus, accidente cerebrovascular o apoplejía. El déficit puede permanecer estable, mejorar rápidamente o empeorar de forma progresiva. Se considera que, es el carácter temporal y la brusquedad con que se presenta por lo que se denomina con el término de ictus.(2) Los ataques embólicos comienzan de manera característicamente brusca y el déficit alcanza su pico casi de inmediato, por lo general tienen el mismo comienzo abrupto, pero muchos de ellos son comparativamente más lentos y evolucionan a lo largo de un periodo de varios minutos, horas o días, habitualmente en forma de saltos, es decir, en una serie de pasos, más que de manera progresiva y uniforme. En la hemorragia

8 cerebral relacionada con hipertensión, el déficit es firmemente progresivo desde el momento de su comienzo y por un periodo de minutos u horas (1). 3. Clasificación de las enfermedades cerebrovasculares Se han realizado diversas clasificaciones sobre las enfermedades cerebrovasculares, algunas de ellas elaboradas por comisiones pertenecientes a organizaciones creadas para tal fin, mientras que otras surgieron como consecuencia de la unificación de criterios determinados por estudios clínicos (4). Según su naturaleza, las ECV se pueden presentar como isquemia o como hemorragia (figura 1).

9 ECV Isquemia Ictus Hemorrágico Focal Global Hemorragia subaracnoidea Hemorragia cerebral AIT Ictus Parenquimatosa Vertebral Aterotrombotico Lacunar Lobar Profunda Figura 1.- Clasificación de la enfermedad cerebrovascular según su naturaleza. Diez Tejedor E., Soler R. Año 2001 La clasificaciones de EVC más relevantes han sido llevadas a cabo por: el National Institute of Neurological and Communicative Disorders Stroke (NINDS) el cual ha propuesto tres clasificaciones a lo largo del tiempo, siendo vigente la correspondiente al año 1990 (5). Tabla No. 1

10 Enfermedad cerebrovascular según su presentación clínica Modificado de NICCDS Asintomática Disfunción cerebral focal Ataques isquémicos transitorios (AIT) Sistema carotídeo Sistema vertebrobasilar Ambos Localización incierta Posible AIT Ictus Perfil temporal Mejoría Empeoramiento Ictus estable Tipos de ictus Hemorragia cerebral Hemorragia subaracnoidea (HSA) Infarto cerebral Mecanismos Trombótico Embólico

11 Hemodinámico Categorías clínicas Aterotrombótico Cardioembólico Lacunar Causa inhabitual Origen indeterminado Síntomas y signos según la localización Arteria carótida interna Arteria cerebral media Arteria cerebral anterior Sistema vertebrobasilar Arteria vertebral Arteria basilar Arteria cerebral posterior Demencia vascular Encefalopatía hipertensiva La finalidad de la clasificación III del NINDS fue la de definir en forma precisa los tipos de ECV, así como los diversos aspectos etiológicos, patogénicos y diagnósticos (4). Según

12 ésta clasificación existen diversas formas de presentación clínica de la ECV, pero simplificándola podríamos hablar de dos tipos básicos: 1. ECV asintomática.- Es aquella que todavía no ha dado síntomas cerebrales o retinianos pero que ha producido algún daño vascular demostrable. 2. ECV sintomática.- Aquella que se hubiera expresado clínicamente y abarcaría: A) disfunción cerebral, B) demencia vascular y, C) encefalopatía hipertensiva. A continuación se describen en detalle cada una de ellas: A). Disfunción cerebral focal: Engloba a los accidentes isquémicos transitorios (AIT) de cualquier localización y los ictus isqémicos hemorrágicos. Dentro de los últimos nos encontramos dos tipos: hemorragia cerebral y hemorragia subaracnoidea; la hemorragia asociada a malformación arteriovenosa, (que el NINDS considera un grupo independiente, al igual que otros autores, dentro del grupo de la hemorragia cerebral), pues el 87% de las ocasiones la hemorragia secundaria a una malformación arteriovenosa tiene esta localización. (4). Así la disfunción cerebral focal, se podrá manifestar como AIT o como ictus. Los ictus según su perfil temporal, pueden ser de tres tipos (4):

13 A). Ictus progresivo o en evolución.- Son aquellos en que el déficit neurológico inicial evoluciona al empeoramiento, por aumento de la intensidad o por la adición de nuevos síntomas y signos. Debería considerarse como tal sólo aquel ictus en el que hay un aumento del tamaño de la lesión (infarto, o hemorragia). Cuando el deterioro clínico es debido a complicaciones sistémicas concomitantes al ictus sería más adecuado el término de ictus deteriorante (4). B). Ictus con tendencia a la mejoría.- Son aquellos que tienden a remitir, de modo que a las tres semanas del inicio de los síntomas la recuperación del déficit neurológico es igual o superior al 80% del total inicial (4). C). Ictus estable.- Ocurren cuando la clínica neurológica inicial se mantiene en un periodo que estimamos en 24 horas para los ictus carotídeos y 72 horas para los vertebrobasilares (4). B). Demencia vascular: Se refiere al deterioro cognitivo secundario a la enfermedad cerebrovascular de cualquier etiología y forma de presentación. C) Encefalopatía hipertensiva: Unida a hipertensión arterial (HTA), con tensión arterial diastólica menor a 140 mmhg.

14 Otra clasificación sencilla de ECV es la de J. Donald Easton y Cols, quienes las dividen en: A) Isquemia o Infarto cerebrales y, B) Hemorragia intracaraneal, como sigue: Isquemia. Infarto cerebrales Hemorragía intracraneal Oclusión trómbotica Oclusión embolica Intracerebral Subaracnoidea Subdural Epidural. En la EVC se considera que el 80% de los ictus son de origen isquémico aterotrombótico y embólico- mientras que el 20% es de origen hemorrágico parenquimatoso y subaracnoideo- (6).

15 4. Epidemiología La enfermedad cerebrovascular es responsable de una de cada 12 muertes en el mundo y es considerada en la actualidad como la segunda causa de mortalidad mundial (7) y la tercera causa de muerte en el mundo occidental (8). En Estados Unidos una persona sufre un evento cerebrovascular isquémico cada minuto y cada 3.5 minutos un paciente muere como consecuencia de ello (9). Además la, EVC constituye la primera causa de discapacidad en los países desarrollados y la segunda causa de demencia después de la enfermedad de Alzheimer. En México, la Secretaría de Salubridad (S.S) la reportó en el año 2000 como la 4ta causa de mortalidad general, con una tasa de por 100,000 habitantes (10). De acuerdo a estadísticas por sexo se reportaron en el mismo año 13,383 muertes en mujeres por ECV y 11,973 en hombres, ubicándose como la tercera y cuarta (respectivamente) causa de mortalidad según esta clasificación. En nuestro Estado, según el anuario estadístico 2001 se sitúa como la 6ta causa de mortalidad general con una tasa de 0.28 por 1,000 habitantes (lo cual indica una tasa mayor que la reportada a nivel nacional en el año 2000) y como la 4ta entre la población mayor de 65 años (11).

16 4.1 Factores de Riesgo Dentro de las enfermedades cerebrovasculares se distinguen tres grupos de factores de riesgo: A) Las características individuales y el estilo de vida, B). Las enfermedades o marcadores de enfermedad y C) Por lesiones estructurales asintomáticas (12). A). Características individuales y el estilo de vida. Aquí se engloban aquellos factores que pertenecen al individuo por su genética, medio ambiente o estilo de vida. Dentro de estos últimos se encuentran aquellos que pueden ser fácilmente modificables y dentro de los primeros los inalterables. Dentro de los modificables se encuentran el tabaco, alcohol y otras drogas; así como la dieta y los no modificables son determinados por la edad, sexo y raza. El riesgo aproximado de sufrir ECV asociado a tabaquismo es de veces, tanto para los accidentes isquémicos como para los hemorrágicos. El riesgo de isquemia de los bebedores es de 2 a 3 veces superior al de la población no bebedora y de 4 a 5 veces para la hemorragia cerebral (12). La edad es el factor no modificable mas importante. Se sabe que la incidencia de ictus aumenta exponencialmente con la edad y que la mayor incidencia ocurre en personas

17 mayores de 65 años, en una proporción de 1.3:1 entre hombres y mujeres (8), presentándose con una incidencia mayor en la raza negra (una incidencia que no ha podido explicarse por diferencias sociales, pero que esta relacionada con los altos índices de HTA y diabetes). Los japoneses tienen las mayores tasas de mortalidad del mundo por este motivo, lo que ha sido asociado a un factor ambiental, pues disminuye en los individuos desplazados de su país. En algunos estudios, una historia paterna o materna de ictus se asocia con un mayor riesgo de sufrirlo en la descendencia (8,12). B). Factores de riesgo para enfermedades o marcadores de enfermedad. Se incluyen aquellas enfermedades o datos analíticos que han demostrado tener una relación definida o posible con la enfermedad cerebrovascular. Dentro de los primeros se encuentran la hipertensión arterial, la diabetes y las cardiopatías y entre los posibles, la hiperuricemia y el hipotiroidismo (12). La hipertensión arterial esta identificada como el principal factor de riesgo para el ictus trombótico y la hemorragia cerebral. La prevalencia de la HTA aumenta con la edad y el riesgo de ictus aumenta en forma proporcional al aumento de la tensión arterial. Se le implica, a través de diversos mecanismos patogénicos, con la rotura de microaneurismas de las pequeñas arterias perforantes, lo cual produce una hemorragia intracraneal; con arteriolosclerosis y lipohialinosis de las pequeñas arterias perforantes, de manera que ocasiona infartos lacunares; con aterosclerosis en las arterias extracraneales y menos frecuente con las intracraneales-, circunstancia que conduce a enfermedad aterotrombótica y a embolismo arterial (8).

18 El riesgo de isquemia cerebral se incrementa de 4 a 5 veces en pacientes hipertensos: odds ratio (OR) de 3.1 para varones y el 2.9 para mujeres. Es responsable del 35-50% (varía según la edad) de los ictus y del 15% de las cardiopatías isquémicas (13). Las cardiopatías aumentan significativamente el riesgo de ictus. La cardiopatía coronaria, la hipertrofia ventricular y la insuficiencia cardiaca congestiva están en relación con el infarto aterotrombótico. El infarto de miocardio, las valvulopatías y principalmente los trastornos del ritmo aumentan el riesgo de ictus isquémico de origen embólico (cardiopatías embolígenas). Dentro de estas, la fibrilación auricular es la alteración cardíaca más frecuentemente asociada a ictus isquémico, siendo responsable del 25% de este tipo de ictus (36% en ancianos) (8,12). La diabetes se asocia a enfermedad arterial sistémica en todas sus expresiones: cardiopatía isquémica, arteriopatía de miembros inferiores y enfermedad cerebrovascular. Un estudio efectuado en Hawai, (the Honolulu Heart Program), demostró que grados superiores de intolerancia hidrocarbonada se relacionaba con riesgo creciente de ictus de forma independiente a la presencia o no de otros factores de riesgo vascular, siendo de mayor peso específico los niveles de glucemia mantenidos que el tiempo de evolución de la enfermedad. La diabetes incrementa el riesgo de ictus de El mecanismo patogénico de la lesión vascular se ha relacionado con la afección vascular cerebral de pequeños vasos (aunque también de grandes vasos) y se

19 ha postulado a los mecanismos de glicosilación de proteínas tisulares que aceleran el proceso de aterogénesis y favorecen la trombosis, debido a un descenso de la actividad fibronolítica, aumento de la agregación y adhesividad plaquetarias, e incremento del fibrinógeno y otros factores de coagulación tales como el VII y el VIII (8). La incidencia de ictus en pacientes con diabetes tipo II es más de 3 veces superior al resto de la población general, especialmente en el grupo de años de edad y en las mujeres (incremento del riesgo relativo: 1.8 en varones y 2.2 en mujeres (8). C). Lesiones estructurales asintomáticas. Dentro de estas se engloban a las detectadas por medio de la exploración física y por la exploración complementaria (8). El soplo carotídeo es un factor de riesgo del ictus, el cual es detectado por la exploración física. La tomografía computarizada y la resonancia magnética, permiten registrar infartos y hemorragias que no se acompañaron de clínica subjetiva por parte del paciente (infarto o hemorragia silente). Las malformaciones arteriovenosas y los aneurismas provocan un riesgo elevado de hemorragia intracraneal así como de isquemia cerebral.

20 5. Fisiopatología de la ECV: Fisiopatología de la circulación cerebral. El encéfalo humano recibe el aporte sanguíneo arterial a través de cuatro grandes vasos: dos arterias carótidas internas y dos arterias vertebrales; estas ultimas se unen intracranealmente formando la arteria basilar. Las carótidas internas se dividen en la base del cráneo en sus dos ramas principales, las arterias cerebrales anterior y media que irrigan los dos tercios anteriores del cerebro; el tercio posterior se vasculariza por las dos cerebrales posteriores, ramas terminales del tronco basilar, que también aporta la sangre arterial al cerebelo y al tronco cerebral. Así pues, existen dos sistemas arteriales básicos, el carotídeo y vertebrobasilar, que se unen en la base del cerebro por medio del polígono de Willis. La configuración anatómica normal de este polígono asegura la conexión, a través de la arteria comunicante posterior, entre la

21 carótida interna y la porción inicial de la cerebral posterior homolateral, así como la de ambos sistemas carotídeos por medio de la arteria comunicante anterior, que une el final de la porción horizontal de las cerebrales anteriores. Las variaciones anatómicas de este polígono son muy frecuentes, por lo que a menudo algunas de las tres arterias comunicantes no es permeable. El flujo sanguíneo cerebral (FSC) depende de factores vasculares (como la presión arterial media, la presión intravenosa y el calibre de los vasos), intravasculares (viscosidad sanguínea) y extravasculares (presión intracraneal y necesidades metabólicas del área irrigada). Frente a cambios de la presión de perfusión que no sean muy intensos, el FSC se mantiene constantemente gracias a un mecanismo de autorregulación, que consiste fundamentalmente en las respuestas miógenas por parte de las arterias y arteriolas cerebrales a cambios en las presiones parciales de oxigeno y bióxido de carbono (PO 2 y PCO 2 ) sanguíneas, a mecanismos neurogénicos y a la acción de mediadores bioquímicos. El valor normal del FSC oscila entre 50 y 100 ml- /100g de tejido cerebral /min. y permanece constante mientras la presión arterial media no sea inferior a 400 mm Hg ni superior a 150 mm Hg. Este margen tensional en el que funciona el mecanismo de autorregulación es menor, y sus cifras son más elevadas, en las personas con hipertensión arterial crónica. Dentro de sus valores normales, el FSC varía dependiendo de la región cerebral y del grado de actividad metabólica neuronal; así, es mayor en la sustancia gris que en la sustancia blanca. Cuando se sobrepasa los límites entre los que funciona el mecanismo auto regulador se producen alteraciones de la circulación cerebral, consistentes en una hipoperfusión

22 (con la consiguiente isquemia cerebral) o en una hiperemia, como ocurre en la encefalopatía hipertensiva. La isquemia cerebral puede ser global, como sucede en el síncope y durante el paro cardíaco o focal, en general provocada por una oclusión arterial. La extensión de la lesión tisular desencadenada por una isquemia focal depende del grado de disminución del FSC regional, de la duración de la isquemia y de la cantidad y calidad de la circulación colateral existente, proporcionada sobre todo por el polígono de Willis pero también de la presencia de anastomosis arteriales corticopiales (entre ramas de las arterias cerebrales) y transdurales (entre ramas extracraneales e intracraneales). Este mecanismo de la circulación colateral suele ser más eficaz cuando la oclusión arterial se establece de forma más lenta, como sucede en el proceso aterotrombótico progresivo, y es el responsable de que incluso exista trombosis de la arteria carótida interna asintomáticas. Si el FSC regional desciende hasta cifras inferiores a ml / 100g/min. durante varios minutos, se produce un fallo irreversible de la función de membrana, con perdida de la homeostasia celular iónica y muerte neuronal. Cuando el descenso del FSC regional se mantiene en valores de ml / 100g/min. existe también un fallo neuronal funcional, pero solo eléctrico y de naturaleza reversible. En general, la isquemia cerebral focal provoca una zona central (en la que el FSC se encuentra por debajo del umbral para el fallo de la función de membrana) que evoluciona hacia el infarto cerebral, una zona periférica límite o zona de penumbra

23 isquémica. La isquemia cerebral se origina al faltar el oxígeno y el sustrato metabólico (fallo energético), produciéndose una pérdida de la síntesis de adenosintrifosfato (ATP), lo que estimula los mecanismos de glucólisis anaerobia con producción de ácido láctico y acidosis intracelular y extracelular. La muerte celular por isquemia es un proceso dependiente del tiempo por lo que si se logra la reperfusión antes de que transcurran las 3-6 hrs. iniciales es posible minimizar la lesión irreversible. Sin embargo, si se retrasa más de 3-6 hrs., suele aparecer la denominada lesión por reperfusión, que incluso puede empeorar la lesión tisular. Así, la restitución del aporte de oxigeno favorece la producción de los radicales libres, y la recirculación provoca un mayor edema vasogénico (fenómeno de noreflejo). 5.2 Área de penumbra: Astrup et al (14) definieron el área de penumbra como el tejido encefálico isquémico que se encuentra perfundido con unos niveles de FSC por debajo de aproximadamente 20ml/100 g/min, donde comienza a manifestarse el déficit electrofisiológico y funcional, y por encima del umbral de agotamiento de la membrana (10 ml/100 g/minuto), nivel para el cual las neuronas son incapaces de mantener la integridad de la membrana, resultando la muerte celular. (figura 2)

24 En la figura No 2. Se ilustran las áreas del infarto: El área central con lesión estructural (pannecrosis). La periferia del infarto se divide en dos áreas en penumbra a) En peligro de necrosarse por extensión de la zona central. b) Con daño funcional que evolucionará hacia la normalidad. Sin embargo, estudios realizados con tomografía de emisión de positrones (TEP) han demostrado que las variaciones del FSC son un parámetro inespecífico, confuso y no fiable para evaluar los eventos fisiopatológicos y las áreas encefálicas durante una enfermedad cerebrovascular (15). Así, por ejemplo, durante la fase aguda, el tejido finalmente viable puede tener un FSC disminuido o normal (perfusión de miseria o perfusión de lujo relativa), pero también aumentado (perfusión de lujo absoluta) producto de la inmediata reperfusión del tejido isquémico no necrótico (15). Por otra parte, las áreas encefálicas no necróticas según la TAC con disminución del FSC regional durante la fase crónica de un infarto cerebral o después de ataque isquémico transitorio (AIT) no necesariamente son

25 zonas en penumbra oligoisquémica, pues puede deberse a una depresión metabólica por deaferentación (diasquisis) o muerte neuronal selectiva. Ninguna célula puede sobrevivir a un estado prolongado de isquemia; cualquier recuperación posible de la lesión celular isquémica puede resultar sólo donde se ha restaurado el flujo sanguíneo. La disminución del FSC inicial va dando lugar a la reperfusión. Estudios realizados han comunicado la disminución del FSC en el 100% de los pacientes dentro de las 9 horas del comienzo de un cuadro isquémico (16,17,18), en el 83% a las 12 horas, en el 57% a las 24 horas y entre el 45 y el 35% de los pacientes dentro de los 3 o 4 días siguientes. Después de las 48 horas (19) se ha demostrado mediante estudios con TEP que la hiperperfusión puede afectar no sólo al área dañada irreversiblemente definida con estudios seriados de TC, sino también a su alrededor; estas zonas se diferencian por una reducción profunda de la taza metabólica de oxígeno (CMRO2) en el infarto y, esencialmente, por la preservación del CMRO2 en la otra región aún viable. A pesar de que la reperfusión tiene lugar después de un período relativamente breve, ésta no siempre impide que se siga extendiendo el infarto hacia otras áreas. Tampoco asegura la recuperación neurofuncional, que, habitualmente, no se establece de forma parcial o completa hasta después de un período de entre tres semanas y tres meses, esto ha sido demostrado a través de la evolución clínica de los pacientes después de una lesión encefálica aguda como los accidentes cerebrovasculares y los traumas craneales. Características del área de penumbra:

26 Mediante TEP se ha delimitado la penumbra como una área encefálica con incremento de la fracción de extracción de oxígeno (FEO), y se ha demostrado que el volumen de penumbra que escapa del volumen final de infarto se correlaciona altamente con la recuperación neurológica (20). Otros autores le dan un significado mayor al CMRO2; de esta forma, se ha observado que áreas con CMRO2 por debajo de 1.7 ml/100 g/mn habitualmente han evolucionado hacia el infarto en la TC posterior, mientras que aquéllas con CMRO2 por encima de 2.5 ml/100 g/mn estuvieron siempre intactas y los valores intermedios de CMRO2 pueden presentar una evolución incierta hacia el infarto o la recuperación de su función (15). Estudios del metabolismo cerebral, realizados mediante TEP durante las fases aguda y crónica de paciente con negligencia unilateral debido a una lesión en el hemisferio derecho por accidentes vasculares encefálicos, mostraron que la intensidad y la recuperación de estas afectaciones neuropsicológicas se asocian a la presencia y remisión de las alteraciones metabólicas de forma evolutiva en el hemisferio izquierdo y en regiones no afectadas estructuralmente del hemisferio derecho (21). En los estudios de resonancia magnética con técnicas espectroscópicas (RME) es posible diferenciar el área de penumbra de la necrótica, mediante la determinación de la presencia de señales del protón de lactato acumulado anormalmente en toda el área con daño metabólico, siendo sus concentraciones mayores en la región central del infarto, donde está reducido o ausente el pico de Nacetil aspartato (NAA) presumiblemente debido a la pérdida neuronal (22). Desde el punto de vista neurofisiológico, se plantea que esta región es una zona con daño de la actividad eléctrica demostrable mediante las alteraciones de la actividad

27 electroencefalográfica (EEG) y de los potenciales evocados encefálicos (23). Este daño electrofisiológico se caracteriza en el EEG por la aparición de actividad lenta patológica (theta, delta o ambas) y la disminución de los ritmos fisiológicos beta y alfa (24). Se ha demostrado que estas alteraciones se asocian con trastornos en el metabolismo cerebral y no necesariamente con la disminución del FSC (25,26), ni con la lesión estructural o el edema cerebral producto de la isquemia observada en la TC (27), pero que sí se correlacionan estrechamente con la mejoría clínica (28). Posibles mecanismos implicados en el área de penumbra: Debido a la interrupción o disminución del FSC en el encéfalo, se desencadenan fenómenos primarios a esta alteración inicial ocasionados por el fallo energético que habitualmente lleva a la pannecrosis del tejido cerebral, la cual se asocia a edema cerebral. Posteriormente, en la mayor parte de los casos se produce una reperfusión del tejido isquémico de manera espontánea, aunque este restablecimiento del flujo sanguíneo no es capaz de asegurar la recuperación de la función afectada ya que, a pesar de que los niveles de fosfocreatina y la carga de energía de adenilato se recuperan de forma rápida y completa hasta los valores normales, los niveles de ATP sólo pueden restablecerse entre un 70 y 80%, presumiblemente debido a un daño en los sistemas moleculares productores de energía (29). Por el contrario, en algunas circunstancias, la reperfusión puede resultar lesiva debido a fenómenos secundarios no relacionados directamente con la isquemia. Estos fenómenos se extienden durante un tiempo superior al período de oligoisquemia y contribuyen a la extensión del infarto hacia áreas con alteraciones funcionales potencialmente reversibles

28 (penumbra) en caso de que no se apliquen las medidas oportunas. En ellos participan numerosos mecanismos de tipo molecular, bioquímico, electrofisiológico, anatomopatológico, transináptico y hemodinámico, que perpetúan el proceso de lesión después de la isquemia durante varios días, semanas o meses, y favorecen la extensión del infarto hacia áreas no dañadas estructuralmente. Estos fenómenos se han considerado como una cascada indetenible (30), lo que delimita los marcos de la ventana terapéutica a los límites del corto período de oligoisquemia. El daño en el área de penumbra no es una lesión pasiva por fallo energético, sino un proceso activo que incluye, entre otras, alteraciones como el fenómeno de no reflujo, el daño de reperfusión, la depresión propagada, la muerte neuronal tardía, el daño neural lentamente progresivo y la deaferentación; este daño se prolonga en el tiempo y, por tanto, al menos en teoría, podrían ser modulados terapéuticamente. En los alrededores de una lesión isquémica focal ocurre la depresión propaganda (DP) repetitiva en forma de despolarizaciones. Éstas son activadas por la descarga anóxica de potasio y los aminoácidos excitadores desde el centro del infarto, y se propagan hacia todo el hemisferio a una velocidad aproximadamente de 3 mm/min. En las regiones cerebrales normalmente perfundidas del hemisferio infartado, la carga de trabajo generada por la DP se acopla a un aumento paralelo del flujo sanguíneo que garantiza el suministro de oxígeno

29 adecuado. En contraste, en la región en penumbra, con una capacidad hemodinámica reducida que impide la oxigenación adecuada y en consecuencia se desarrolla una agresión de hipoxia al tejido, depleción de ATP y episodios de fallo energético y, además, se activan los receptores de glutamato, aumentan las concentraciones de Ca ++ intracelular y se incrementa la producción de radicales libres. Por otro lado, la DP en las áreas periféricas al foco central necrótico (penumbra y tejido cerebral circundante normal) induce la expresión de genes tempranos inmediatos en todas las regiones del cerebro excepto en el centro de la isquemia. En la penumbra, los episodios de hipoxia evocados por la DP producen una respuesta de estrés adicional reflejado por la expresión de proteínas de estrés y la supresión global de la síntesis de proteínas. Con todos estos elementos, la DP agrava el daño metabólico neuronal y puede llevar a una despolarización terminal de dicho tejido, propiciando la extensión del infarto hacia la periferia del foco necrótico con daño funcional. La supresión terapéutica mediante la aplicación de antagonistas de los receptores de glutamato N-metilo-D-aspartato (NMDA) y no-nmda puede eliminar despolarizaciones de las áreas periféricas en penumbra y revertir todas las alteraciones que ésta implica (31,32). Existen diversos mecanismos que, producto de la isquemia, causan daño a las células cerebrales. La viabilidad de la célula depende de la indemnidad de su homeostasis. Los mecanismos que mantienen la homeostasis celular, como son el funcionamiento de bombas de iones, el transporte activo y la producción de moléculas funcionales y constitucionales, son dependientes de la energía; cualquier deterioro de la respiración celular debido a isquemia produce una ruptura de homeostasis y la muerte de la célula. Este tipo de muerte se caracteriza por una pannecrosis que afecta a las neuronas, las células gliales y la pared

30 vascular. La evolución temporal hacia el infarto isquémico normalmente puede tardar de minutos a horas, y el daño focal casi siempre se asocia con edema cerebral. Se produce pérdida de la hemostasis de calcio y, por consiguiente, aparecen alteraciones de la concentración de calcio intracelular. La muerte de las células encefálicas después de la isquemia no se debe simplemente al daño por fallo energético. Pasado el período de isquemia y restaurada la energía en el cerebro, la mayoría de las células afectadas puede sobrevivir, excepto las neuronas llamadas selectivamente vulnerables. Éstas morirán horas o días después de un insulto isquémico transitorio, a pesar de presentar flujo sanguíneo, estado energético, osmótico y homeostasis del H +, Na +, K + y agua, normales. Este mecanismo de daño celular se caracteriza por la alteración de los mecanismos moleculares intracelular y se asocia también alteraciones en la hemostasis de calcio (30). Existe otro mecanismo de agresión neuronal que se inicia después de una isquemia breve denominada no letal ; este proceso se conoce como daño neuronal lentamente progresivo. La progresión hacia la lisis celular tarda en completarse desde varias semanas a meses. En este proceso no se produce pérdida de la homeostasis del calcio, por lo que no aumentan las concentraciones de éste intracelularmente, sus resultado finales son modulados por cambios reactivos que ocurren en los procesos gliales que rodean a dichas neuronas. El área afectada por este tipo de daño isquémico puede recuperar su apariencia normal transcurrido un período de observación de tres meses (30).

31 Entre los fenómenos que perpetúan el proceso lesional después de una isquemia se encuentra el de no reflujo, que consiste en una alteración de la permeabilidad de la reactividad vascular debida a lesión endotelial y formación de agregados celulares. El análisis de los factores hemorreológicos en el área de penumbra ha demostrado que el rasgo prominente del deterioro microvascular en esta zona no es una simple isquemia, sino una obstrucción microvascular compleja que provoca una retroalimentación positiva de varios desórdenes hemorreológicos así como microhemodinámicos. Estos desórdenes conllevan a una distribución limitada de los glóbulos rojos (GR) y el plasma, con acúmulo de los primeros en la periferia de la penumbra y la consiguiente disminución del hematocrito en el interior de esta zona, donde se aprecia un patrón de perfusión irregular en forma de comida de polillas con áreas de hiperemia reactiva yuxtapuesta en medio de áreas hipoperfundidas. Todo ello afecta al transporte de nutrientes (oxígeno y glucosa) y a la eliminación de los desechos del parénquima (29,33,34,35) Otro evento adverso es el daño de reperfusión el cual potencia los mediadores del daño isquémico ya existente y adiciona nuevos elementos lesivos que contribuyen a la extensión del infarto como: la producción y liberación de nuevos radicales libres y enzimas lesivas de los lisosomas, la oxidación de las moléculas reducidas acumuladas durante la isquemia, el aumento de la actividad de la enzima óxidonítricosintetasa y la producción de radicales libres derivados de óxido nítrico, el incremento de la liberación de neurotransmisores y aminoácidos excitadores, el aumento de los niveles de calcio en las células, etc. En este sentido, se ha implicado a los mediadores inflamatorios en la producción de una lesión neuronal secundaria tras la isquemia cerebral focal aguda que conduce a una zona de pannecrosis asociada con el área de penumbra. Un grupo de sustancias mediadoras de la

32 inflamación, como la IL6 y la IL1ra, se acumulan durante la isquemia, elevan sus concentraciones en los días siguientes a ésta y estimulan la migración, adhesión y citotoxicidad de algunas células plasmáticas como son los neutrófilos. Forma y extensión del área de penumbra Dentro del área de penumbra existen dos zonas, una próxima a necrosarse cerca del centro donde la isquemia ha sido más severa y prolongada y que contribuye a la extensión del área central, y la otra, más periférica, vecina al tejido sano, que debe contribuir a la recuperación funcional y que evolucionará habitualmente hacia la normalidad. Entre estas dos regiones de la penumbra no existen límites bien definidos sino un tránsito gradual de una a otra. Duración del área de penumbra Otro aspecto contradictorio y de gran interés está relacionado con la duración del área de penumbra, debido a que esta región es la única que podría beneficiarse de una terapéutica oportuna; su prolongación en el tiempo delimita las fronteras de la llamada ventana terapéutica. Habitualmente, se plantea un corto período de 4 a 8 horas (36,37,38) en el que las células en riesgo pueden permanecer viables mediante la reperfusión o la aplicación de fármacos que eviten una extensión de la zona de penumbra dentro del infarto. Se han comunicado algunos casos en los que la isquemia inicial se mantuvo presente hasta 30 horas después del comienzo y no evolucionó hacia el infarto. Este variable resultado

33 final de la isquemia, como se demostró mediante la TEP, puede representar una zona de penumbra isquémica potencialmente reversible en el humano (15). A pesar de que los fenómenos que ocurren en el área de penumbra tienen su origen en una isquemia inicial, su duración se extiende más allá de ese corto período. Estudios mediante TEP en pacientes con accidentes cerebrovasculares isquémicos han demostrado que después de las horas de comenzado el cuadro existe un tejido encefálico viable que puede evolucionar a necrosis y que también podría salvarse con una terapia oportuna (39). El aumento del ácido láctico en las áreas del infarto comienza a evidenciarse durante las primeras horas posteriores a la isquemia, siendo mayor en los primeros 2 o 3 días y declina progresivamente en los días siguientes en los pacientes sin complicaciones. Esta alteración indica un cambio del metabolismo en un tejido potencialmente viable durante este período (40). Se ha demostrado en humanos la existencia de una elevación de las citocinas antinflamatorias, IL1ra y IL6, durante las primeras 72 horas después de iniciado un accidente cerebrovascular. Ello implicaría una acción lesiva continuada del proceso inflamatorio durante al menos los primeros tres días tras el inicio de la isquemia; por tanto, la aplicación de una terapéutica antinflamatoria efectiva podría evitar la extensión de la lesión durante esta etapa (41).

34 Furlan et al (20) han demostrado que la recuperación neurológica en los primeros meses tras el establecimiento de una lesión cerebrovascular se debe a la supervivencia de neuronas que se encuentran en el área periférica. Además, estudios con EEG cuantitativo (qeeg) han reflejado que las alteraciones electrofisiológicas después de un accidente cerebrovascular isquémico se mantienen durante los tres primeros meses (28). Según las diferentes áreas del infarto (fig.2) se podrían definir tres ventanas terapéuticas: 1. Una para la reperfusión (entre 6 y 8 horas) cuyo objetivo sería evitar la pannecrosis por fallo energético en el área central y el desencadenamiento de los fenómenos secundarios sobre las regiones en penumbra. 2. Otra ventana para la supervivencia de las neuronas englobadas en el área de penumbra, encaminada a evitar la extensión del área de necrosis hacia la periferia y disminuir el volumen total final del infarto mediante la modulación de los mecanismos secundarios (entre las 24 horas y los 17 días). 3. Por último, una ventana para la recuperación neurofuncional que se extiende hasta al menos tres meses. 5.3 Fisiopatología general de la Isquemia y el infarto Cerebrales El infarto cerebral constituye, básicamente, dos procesos fisiopatológicos: uno, la pérdida de la provisión de oxígeno secundaria a la oclusión vascular, y en segundo lugar, una distribución de cambios en el metabolismo celular consecuentes al colapso de los procesos productores de energía, con desintegración de las membranas celulares (1).

35 A los 10 segundos de disminuir el flujo sanguíneo cerebral se produce una insuficiencia metabólica del tejido cerebral. El electroencefalograma registra un enlentecimiento de la actividad eléctrica y la disfunción cerebral se hace evidente. Si la circulación se recupera inmediatamente se produce una recuperación brusca y completa de la función. Si el trastorno de perfusión persiste durante varios minutos tiene lugar una lesión neuronal. Si se restaura el flujo, la recuperación de la función tiene lugar durante varios minutos u horas, pudiendo ser incompleta. Además durante la insuficiencia circulatoria, los elementos sanguíneos pueden aglutinarse, el endotelio capilar puede edematizarse y el flujo sanguíneo puede no llegar a restablecerse incluso aunque la causa primaria del fallo de flujo se corrija. Periodos más prolongados de isquemia producen una necrosis tisular franca. En esta situación aparece edema cerebral, que progresa a lo largo de los 2 o 4 días siguientes. Si la región infartada es grande el edema puede producir un considerable efecto de masa. (3). Existen dos posibles mecanismos fisiopatológicos responsables de los accidentes isquemicos transitorios (AIT): 1). Disminución del flujo en una arteria por una estenosis considerable o por una oclusión.

36 2). Embolia procedente del corazón, de una arteria proximal, de fragmentos de una placa arteroesclerótica o por un trombo. En ambos casos si los síntomas o signos persisten más allá de 24 horas, se produce un infarto. Incluso los síntomas que duran solamente una hora pueden asociarse con infarto. (3). 5.4 Mecanismos de las enfermedades cerebrovasculares isquémicas Trombótico: Existe una estenosis u oclusión de una arteria cerebral intra o extracraneal. El infarto ocurre generalmente cuando un trombo crece sobre una placa aterosclerótica u otra lesión vascular. En algunas circunstancias el infarto trombótico puede ser precipitado por un estado hipercoagulable (4). Embólico: El infarto embólico se debe a la oclusión de una arteria por un émbolo distal a un punto donde exista un adecuado flujo colateral. El émbolo se origina proximalmente; puede ser arterio-arterial (se desprende un trombo de la pared arterial e impacta distalmente), cardiaco o paradójico (el que procedente de la circulación venosa pasa al corazón izquierdo a través de una comunicación derechaizquierda). (4) Hemodinámico: El infarto determinado hemodinámicamente ocurre cuando la perfusión global cerebral está críticamente disminuida, debido a una hipotensión arterial importante, y el flujo compensatorio colateral es insuficiente; se favorece si coexiste una estenosis grave o una oclusión arterial. Suele producirse en el área

37 limítrofe entre dos territorios arteriales principales. Se denomina también infartos frontera o de último prado. Las localizaciones habituales son: entre la arteria cerebral media y la anterior, entre la arteria cerebral media y la posterior. (4) 5.5 Manifestaciones clínicas del infarto Los signos y síntomas del ictus isquemico varían según la localización de la oclusión y la extensión de la circulación colateral que queda indemne, pero se han descrito algunas manifestaciones más comunes como la hemiparesia. Cuando la afección involucra al sistema carotídeo se afecta con mayor frecuencia al territorio de distribución de la arteria cerebral media y el paciente puede presentar hemiparesia contralateral, déficit hemisensitivo y heminopsia. Si se afecta el hemisferio dominante suele existir algún grado de afasia. Los infartos lacunares son frecuentes en el territorio de distribución de las ramas lenticuloestriadas de la arteria cerebral media. (3) A continuación se describirá la sintomatología más importante por los sitios de lesión: Arteria Cerebral Anterior.- La oclusión de una arteria cerebral anterior distal a la arteria comunicante anterior produce síntomas motores y sensitivos corticales de la pierna contralateral y, con menor frecuencia en el brazo proximal, además se produce ataxia de la marcha y en ocasiones incontinencia urinaria; depresión general de la actividad psicomotora acompañada de alteraciones en el lenguaje. (3)

38 Arteria Cerebral Media.- La oclusión de la rama superior causa debilidad y pérdida sensorial mayor en la cara y el brazo. Puede deteriorarse la mirada voluntaria al contrario del lado de la lesión. En el hemisferio dominante, el déficit incluye una afasia expresiva (broca) y deterioro de la fluidez, los nombres y la escritura, pero una relativa conservación de la comprensión. En el hemisferio no dominante, puede ser notables negligencia unilateral, anosognosia y orientación espacial. (3) Arteria Cerebral Posterior.- En la oclusión distal a sus ramas ocasiona pérdida contralateral total de la visión o cuadrantanopsia superior o inferior, según se afecten individualmente las arterias calcarina inferior o superior. La oclusión proximal causa isquemia de ramas penetrantes a las estructuras talámica y límbica, ocasionando dolor rebelde del lado defectuoso (dolor talámico), disfunción de la memoria. Cuando se afecta el núcleo subtalámico, pueden presentarse movimientos violentos, no controlados y agitados del miembro. (hemibalismo) (3). Arterias vertebral y basilar.- La oclusión de una arteria vertebral y la interferencia del flujo a través de la arteria cerebelosa posteroinferior ipsolateral causa el síndrome bulbar lateral, que consiste en vértigo grave, náuseas, vómitos, nistagmo, ataxia ipsolateral. Además de pérdida ipsolateral del dolor facial y sentido de la temperatura. La arteria cerebelosa superior riega la mayor parte de la corteza del

39 cerebelo. La oclusión de este vaso es la causa más común del infarto del cerebelo, caracterizado por ataxia de la marcha, cefalea, náuseas, vómitos, mareos, torpeza ipsílateral y disartria. Tumefacción subsecuente del cerebro puede inducir paresia ipsílateral de la mirada, nistagmo y en ocasiones debilidad facial ipsílateral. Cuando progresa más, se profundiza en letargo y estupor, en ocasiones se presenta hemiparesia contralateral. La formación de edema cerebeloso puede obstruir el cuarto ventrículo, produciendo hidrocefalia y originar herniación del cerebro. (3). La isquemia vertebrobasilar se manifiesta con diversas combinaciones de síntomas como mareo, diplopía, debilidad facial, ataxia y signos de vía larga (aparesia). La oclusión de la arteria basilar produce disfunción masiva del tallo cerebral, produciendo parálisis de los miembros y la mayor parte de los músculos bulbares (el paciente solo puede comunicarse con movimientos de los ojos o párpados). 5.6 Ictus hemorrágico o enfermedad cerebrovascular hemorrágica Como se ha mencionado la enfermedad cerebrovascular representa el 20% de todos los ictus. Pudiendo ser de dos tipos: en primer lugar, la hemorragia cerebral, además de la ventricular y la hemorragia secundaria a malformaciones arteriovenosas. El segundo grupo lo constituye la hemorragia subaracnoidea (4).

40 La hemorragia cerebral se define como aquel vertido hemático que, secundario a una rotura vascular, se produce en el interior del cerebro. Según su localización del sangrado, puede ser parenquimatosa o ventricular. (4). La hemorragia parenquimatosa se define como la colección hemática producida por una ruptura vascular espontánea localizada en el interior del parénquima encefálico. En el 13% de los casos se asocia a una hemorragia subaracnoidea, ocurriendo generalmente por extensión de una hemorragia en ganglios basales. Se utiliza el término de hemorragia parenquimatosa primaria cuando la ruptura de la pared vascular se ha producido a consecuencia de la afección de la misma por procesos degenerativos tales como la arterioesclerosis, la angiopatía amiloidea o la hipertensión arterial. La hemorragia secundaria se debe a la ruptura de vasos sanguíneos congénitamente anormales (malformaciones vasculares), vasos neoformados (hemorragia intratumoral) o vasos alterados por procesos inflamatorios (vasculitis o aneurisma micóticos). Según la topografía la hemorragia cerebral se clasifica en: lobar, profunda (ganglios basales, capsular o subtalámica), troncoencefálica y cerebelosa. La clínica depende de la localización y el volumen del sangrado. Los signos y síntomas de una hemorragia cerebral pueden ser indistinguibles de los otros tipos de ictus, aunque en la hemorragia cerebral son más frecuentes la disminución de la conciencia y la cefalea grave.