GALANTAMINA. GRUPO TERAPÉUTICO - Grupo anatómico: (N) SISTEMA NERVIOSO. - Grupo específico: N06DA. FÁRMACOS CONTRA LA DEMENCIA. Anticolinesterasas.

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1 GALANTAMINA REMINYL (Janssen Cilag) GRUPO TERAPÉUTICO - Grupo anatómico: (N) SISTEMA NERVIOSO. - Grupo específico: N06DA. FÁRMACOS CONTRA LA DEMENCIA. Anticolinesterasas. INDICACIÓN AUTORIZADA Tratamiento sintomático de la demencia de tipo Alzheimer leve o moderadamente grave. ANTECEDENTES Se estima que el 20% de las personas mayores de 80 años están afectados por la enfermedad de Alzheimer. La incidencia anual aumenta aproximadamente en un 1% con la edad, entre los 65 y 75 años, y en más del 8% a partir de los 85 años. Aunque la etiología de la enfermead de Alzheimer sigue aún sin estar completamente precisada, hay una amplia documentación acerca de los cambios neuropatológicos que la caracterizan. De ellos, probablemente el más importante es la degeneración progresiva de grupos específicos de neuronas, especialmente prominente en las neuronas colinérgicas y muy particularmente aquellas localizadas en la zona del hipocampo. Las alteraciones patológicas descritas es lo que ha conducido a la llamada "hipótesis del déficit colinérgico" de la enfermedad de Alzheimer. De acuerdo con esta hipótesis, la pérdida de grandes cantidades de neuronas colinérgicas resulta determinante en lo que se refiere a las dificultades de aprendizaje, en la disfunción de la memoria y en otros déficits neurológicos típicamente observados en estos pacientes. La investigación científica está condicionada todavía por tres importantes limitaciones: el desconocimiento de la etiología, las dificultades de diagnóstico y la falta de criterios bien definidos de eficacia terapéutica. El tratamiento de la enfermedad de Alzheimer sigue tres líneas que no son en absoluto incompatibles entre sí: 1. Potenciar las facultades cognitivas que le restan al paciente. 2. Retrasar la progresión de la enfermedad 3. Controlar la disfunción emocional. Potenciación de las facultades cognitivas del paciente La línea de potenciar las facultades cognitivas dio como primer resultado clínicamente útil la tacrina. Es un inhibidor de la acetilcolinesterasa (colinesterasa), y por tanto es consecuencia directa de la hipótesis colinérgica. Sin embargo, la hepatotoxicidad de la tacrina es una complicación importante y obligaba a la realización periódica y frecuente de pruebas bioquímicas hepáticas, motivo por lo cual comenzó a ser retirada paulatinamente de España a partir de 1998, coincidiendo con la llegada de otros anticolinesterásicos menos tóxicos: donepezilo y rivastigmina. Ambos ofrecen algunas ventajas sobre la tacrina, además de la ausencia de hepatotoxicidad, consistentes en: - Efecto anticolinesterásico central mucho más selectivo, lo que determina una menor incidencia de efectos colinérgicos periféricos. - Farmacocinética más favorable, con semividas de eliminación mayores, que permite una (donepezilo) o dos (rivastigmina) administraciones diarias. - Ausencia de interacciones con los alimentos (mayor facilidad para la administración oral). Rivastigmina no interacciona con otros fármacos, en tanto que donepezilo sí (cimetidina, teofilina). En general, la eficacia clínica obtenida con estos fármacos es muy moderada. Y es poco probable que los anticolinesterásicos lleguen a ser más que una medida paliativa de valor limitado, útiles sobre todo en el tratamiento de las fases iniciales de la enfermedad. A nivel

2 clínico, sólo influyen levemente en el deterioro cognitivo, y no en el funcional ni en el emocional. Esto es reflejo de la realidad bioquímica de que el déficit colinérgico va seguido de déficit de otros neurotransmisores, aparte de la destrucción neuronal y del depósito de proteínas anormales. Retrasar la progresión de la enfermedad Por todo lo anteriormente comentado, las estrategias orientadas a retrasar la progresión de la enfermedad tienen bastante sentido, sobre todo porque, dada la edad de los pacientes, se puede obtener un resultado importante con modificaciones relativamente modestas de la historia natural del proceso. El problema es que se ha avanzado muy poco por este camino. La selección de fármacos es necesariamente empírica dado el desconocimiento de la etiología. Los únicos medicamentos que han completado ensayos son los agentes antioxidantes vitamina E y selegilina. Los resultados, aunque prometedores, no son concluyentes, debido a la importantes deficiencias metodológicas cometidas en los ensayos. El uso de antiinflamatorios no esteroídicos (AINE) en la enfermedad de Alzheimer se basó inicialmente en la observación de que los pacientes con artritis severa presentan una baja incidencia de enfermedad Alzheimer. Algo similar fue observado en los pacientes afectados por lepra. En ambos casos, el tratamiento se basa en la utilización de dosis elevadas de antiinflamatorios no esteroídicos, durante períodos prolongados. Además, los investigadores descubrieron que la inflamación en el tejido cerebral parece representar un papel importante en el desarrollo de los nódulos neurofibrilares y en las placas neuríticas de ß-amiloide. Varios estudios han comprobado la eficacia preventiva de los antiinflamatorios no esteroídicos en pacientes con formas leves de Alzheimer. No sólo se reduce el riesgo de contraer la enfermedad (entre un 30% y un 60% con tratamientos de al menos dos años, e incluso hasta un 80% en usuarios de más de diez años), sino que además parece frenarse el deterioro cognitivo de los pacientes. Sin embargo, los efectos adversos asociados al tratamiento de larga duración con los fármacos antiinflamatorios convencionales suponen la mayor limitación a su uso terapéutico potencial en el tratamiento del Alzheimer. Se atribuye a la inhibición de la ciclooxigenasa de tipo 1 (COX-1) la producción de la mayoría de los efectos tóxicos, mientras que la inhibición de la COX-2, que es inducida por los estímulos inflamatorios, aportaría el efecto antiinflamatorio. Se ha observado que la COX-2 se expresa también de forma constitutiva en algunas regiones cerebrales afectadas preferentemente en la enfermedad de Alzheimer y puede estar directamente implicada en la muerte neuronal. Por lo tanto, los inhibidores selectivos de la COX-2 representan un prometedor grupo de fármacos para el tratamiento del Alzheimer. Algo parecido a lo ocurrido con los antiinflamatorios sucedió con los estrógenos, al comprobarse en estudios epidemiológicos que las mujeres que utilizan tratamientos de restauración estrogénica en la menopausia no sólo presentan una menor incidencia de enfermedad de Alzheimer, sino que aquellas que la tenían los síntomas eran menos graves y experimentaban un deterioro mental menos progresivo. Los datos epidemiológicos sugieren una reducción de un 50-66% en el riesgo de padecer la enfermedad entre las usuarias de estrógenos durante la menopausia. Algunos estudios experimentales en animales han mostrado que los estrógenos mejoran la circulación sanguínea cerebral y estimulan el crecimiento de las células nerviosas en áreas cerebrales afectadas por la enfermedad de Alzheimer. Asimismo, los estrógenos parecen estimular la producción de acetilcolina e impedir la deposición de ß-amiloide. Parece que también facilitan el mantenimiento de la integridad del hipocampo, una estructura cerebral implicada en los procesos de la memoria humana. Otras líneas en investigación Estimular la liberación de acetilcolina en el cerebro es una forma de incrementar la actividad neuronal, restaurar el tono colinérgico central y mejorar la atención y la función cognitiva. La liberación de acetilcolina está modulada por canales iónicos activados por voltaje (canales

3 de Ca 2+ y K + ) y canales activados por ligandos, como los canales de cloruro activados por GABA o por benzodiazepinas al unirse a receptores específicos asociados al canal. Todo ello está conduciendo al desarrollo de nuevos fármacos potencialmente útiles en la enfermedad de Alzheimer, pero por el momento sólo tienen la condición de experimentales. ACCIÓN Y MECANISMO La galantamina es un inhibidor selectivo, competitivo y reversible de la acetilcolinesterasa. Además, parece desarrollar modular alostéricamente los receptores colinérgicos de tipo nicotínico. ASPECTOS MOLECU- LARES DEL NUEVO FÁRMACO La galantamina no está relacionada químicamente con otros agentes anticolinesterasa actualmente empleados en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer. No obstante, puede percibirse un cierto parecido en ciertas áreas moleculares con el donepezilo. EFICACIA CLÍNICA La eficacia y seguridad de la galantamina en el tratamiento de las formas leves o moderadamente severas de la enfermedad de Alzheimer ha quedado suficientemente demostrada, al menos en relación al placebo. En general, la mayor parte de los ensayos clínicos publicados han utilizado como variable primaria de eficacia la Alzheimer s Disease Assessment Scale cognitive subscale o ADAS-cog (subescala cognitiva de la Escala de Determinación de la Enfermedad de Alzheimer), incluyendo como variables secundarias los cambios, entre otras, en la Clinical Global Impresión of Change (Impresión global clínica de cambio). En este sentido, en un ensayo 1 multicéntrico, aleatorizado, paralelo, doblemente ciego y controlado con placebo, se evaluó la eficacia y tolerabilidad de la galantamina, en dosis de 18, 24 o 36 mg/día en un conjunto de 285 pacientes con enfermedad de Alzheimer leve o moderada, a lo largo de tres meses. Los resultados mostraron que la dosis de 24 mg/día de galantamina fueron significativamente más eficaces que el placebo, con una diferencia de 3 puntos en la ADAS-cog (análisis por intención de tratar). Asimismo, en otro estudio 2, aleatorizado, doblemente ciego, con grupos paralelos, controlado con placebo y desarrollado en 86 clínicas de Europa y Canadá, se administró durante seis meses galantamina a un conjunto de 653 pacientes con enfermedad de Alzheimer leve o moderada, en dosis de 24 o 32 mg/día (como dosis de mantenimiento, tras un período de tres a cuatro semanas de escalado en la dosis). Los resultados indicaron una respuesta clínica significativamente superior con la galantamina, en relación al placebo, obteniendo los pacientes una variación media de 2,9 (dosis de 24 mg) o de 3,1 (dosis de 32 mg) puntos en la ADS-cog, según el análisis por intención de tratar. Esos resultados fueron algo superiores en otro estudio 3 de similares características al anterior, encontrando diferencias en la ADAS-cog de 3,9 puntos con la dosis de 24 mg y de 3,8 con la de 32 mg. En otro estudio 4 se evaluó la eficacia de las dosis más bajas de galantamina (8 a 24 mg/día). El estudio en cuestión tuvo un diseño multicéntrico, doblemente ciego y controlado con placebo, administrándose el tratamiento a lo largo de cinco meses. Al final de este período, las diferencias de puntuación en las ADAS-cog con respecto al placebo fueron de 3,3 puntos

4 con la dosis de 16 mg y de 3,6 puntos con la de 24 mg. En este estudio el porcentaje de pacientes que hubieron de suspender el tratamiento debido a la aparición de efectos adversos por galantamina fue bajo (6-10%) y equiparable al observado con palcebo (7%). ASPECTOS INNOVAD ORES Ciertamente, la eficacia clínica de la galantamina ha quedado claramente demostrada, al menos en relación al placebo y utilizando criterios estándar. Claro es que esto no es mucho, dadas las características de la enfermedad de Alzheimer y el papel terapéutico que se espera de los fármacos anticolinesterasa. No obstante, debe valorarse positivamente que la experiencia clínica de la galantamina en el momento de su comercialización sea sustancialmente superior a la de sus inmediatos competidores cuando fueron introducidos por vez primera en el mercado. Como ocurre casi siempre, se echa en falta ensayos clínicos directamente comparativos con los antecesores, en especial como la rivastigmina y con el donepezilo. No obstante, atendiendo a la magnitud de la respuesta clínica, es poco probable que existan diferencias notables, tanto por lo que se refiere a la eficacia como a la toxicidad. No obstante lo anterior, un interesante estudio 5 ha analizado recientemente el significado clínico y los efectos del tratamiento farmacológico de la enfermedad de Alzheimer, midiendo para ello los niveles de colinesterasa en el fluido cerebroespinal de los pacientes, en relación con controles sanos. En general, los niveles cerebroespinales de colinesterasa son inferiores en los pacientes con Alzheimer, aunque las diferencias con los controles no alcanzan la significación estadística. Sin embargo, las diferencias sí estadísticamente significativas cuando se comparan los niveles de los pacientes antes y después del tratamiento con anticolinesterasas, encontrándose un mayor aumento en los tratados con donepezilo que en aquellos tratados con galantamina. El diferente comportamiento de donepezilo y galantamina podría estar relacionado con la existencia de algunas diferencias mecanísticas entre ambos fármacos. Igualmente importante es destacar que el incremento de los niveles de colinesterasa observado fue dependiente de la dosis y especialmente intenso en los pacientes que mostraron una mejor respuesta clínica. Esto último sugiere abiertamente que la detección de colinesterasa en el fluido cerebroespinal no sólo es capaz de identificar el efecto bioquímico genérico de los fármacos, sino también diferenciar los diferentes medicamentos de una forma dependiente de la dosis. La galantamina no presenta ninguna particularidad adicional a las ya comentadas. Su farmacocinética no permite una administración única diaria, como ocurre con donepezilo, y puede llegar a producir interacciones con los inhibidores de la isoenzima CYP2D6 (paroxetina, ketoconazol, etc), aunque probablemente de escasa entidad clínica. Desde el punto de vista toxicológico, la galantamina muestra un perfil similar al de sus inmediatos antecesores, pero lejos de la hepatotóxica tacrina, con predominio de las manifestaciones digestivas (náuseas, vómitos, diarrea, dolor abdominal, etc). En definitiva, una alternativa más a considerar en el tratamiento de las formas leves o moderadamente graves de enfermedad de Alzheimer, pero sin ninguna novedad interesante a remarcar. OTROS FÁRMACOS SIMILARES REGISTRADOS ANTERIORMENTE EN ESPAÑA Fármaco Especialidad Laboratorio Año Tacrina Cognex OTL Farma 1996 Donepezilo Aricept Pfizer 1998 Rivastigmina Exelon Novartis 1998 COSTES DIRECTOS DEL TRATAMIENTO Dosis diarias y coste (en euros) Galantamina Rivastigmina Donepezilo Tacrina Dosis adulto (mg/día) 12 mg/12 h 6 mg/12 h 10 mg/24 h 40 mg/6 h Coste diario adultos ( ) 4,50 4,04 4,51 4,16 Coste mensual adultos ( ) 1642,3 1474,6 1646, ,4

5 VALORACIÓN GALANTAMINA REMINYL (Janssen Cilag) Grupo Terapéutico (ATC): N06DA. Fármacos contra la demencia: anticolinesterasas. Indicaciones autorizadas: Tratamiento sintomático de la demencia de tipo Alzheimer leve o moderadamente grave VALORACIÓN GLOBAL: SIN INNOVACIÓN. No implica ninguna mejora farmacológica ni clínica en el tratamiento de las indicaciones autorizadas. BIBLIOGRAFÍA 1 Wilkinson D, Murray J. Galantamine: a randomized, double-blind, dose comparison in patients with Alzheimer's disease. Int J Geriatr Psychiatry 2001; 16(9): Wilcock GK, Lilienfeld S, Gaens E. Efficacy and safety of galantamine in patients with mild to moderate Al z- heimer's disease: multicentre randomised controlled trial. Galantamine International-1 Study Group. BMJ 2000; 321(7274): Raskind MA, Peskind ER, Wessel T, Yuan W. Galantamine in AD: A 6-month randomized, placebo-controlled trial with a 6-month extension. The Galantamine USA-1 Study Group. Neurology 2000; 54(12): Tariot PN, Solomon PR, Morris JC, Kershaw P, Lilienfeld S, Ding C. A 5-month, randomized, placebocontrolled trial of galantamine in AD. The Galantamine USA-10 Study Group. Neurology 2000; 54(12): Davidsson P, Blennow K, Andreasen N, Eriksson B, Minthon L, Hesse C. Differential increase in cerebrospinal fluid-acetylcholinesterase after treatment with acetylcholinesterase inhibitors in patients with Alzheimer's disease. Neurosci Lett 2001; 300(3):