k 11 N. de publicación: ES k 21 Número de solicitud: k 51 Int. Cl. 5 : A61K 35/78

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1 k 19 OFICINA ESPAÑOLA DE PATENTES Y MARCAS ESPAÑA k 11 N. de publicación: ES k 21 Número de solicitud: 929 k 1 Int. Cl. : A61K 3/78 A61K 33/28 k 12 SOLICITUD DE PATENTE A1 22 kfecha de presentación: k Solicitante/es: Inkeysa, S.A. Juan XXIII, Esplugues de Llobregat, Barcelona, ES k 43 Fecha de publicación de la solicitud: k 72 Inventor/es: Pérez Carlos, Francisco k 43 Fecha de publicación del folleto de la solicitud: k 74 Agente: Ferreguela Colón, Eduardo k 4 Título: Composiciones terapéuticas de uso tópico para el tratamiento efectivo de la psoriasis. k 7 Resumen: Se describen nuevas composiciones para el tratamiento efectivo de la psoriasis, basadas en la combinación de extractos acuosos destilados de llantén (Plantago major L.), rosal (Rosa canina L.) y naranjo amargo (Citrus Aurantium L.) y sales de mercurio orgánicas o inorgánicas. Se describe también un proceso para la obtención de dichas composiciones, basado en la mezcla de los extractos vegetales, disolución de la sal de mercurio y eliminación de parte del volumen total por destilación. Las nuevas composiciones descritas presentan una alta eficacia en lo que se refiere al tratamiento de los síntomas de la enfermedad, disminuyen el riesgo de recaídas y presentan unos efectos tóxicos o irritantes muy atenuados. Venta de fascículos: Oficina Española de Patentes y Marcas. C/Panamá, Madrid

2 DESCRIPCION Campo de la técnica La presente invención se refiere a composiciones terapéuticas de uso tópico para el tratamiento de la psoriasis basadas en la combinación de extractos acuosos destilados de vegetales y sales de mercurio y a su procedimiento de obtención. Estado de la técnica La psoriasis es una enfermedad frecuente, crónica y recurrente, caracterizada por la formación sobre determinadas zonas de la epidermis de pápulas y placas descamativas plateadas, secas y bien delimitadas, de diferentes tamaños. Afecta en forma característica al cuero cabelludo, a la superficie extensora de las extremidades, particularmente codos y rodillas, a la espalda y las nalgas, así comoauñas, cejas, axilas, ombligo y región anogenital. Ocasionalmente la enfermedad se generaliza. Sus causas son desconocidas y, consecuentemente, los métodos actuales de tratamiento son de tipo sintomático. Por ello, se considera un tratamiento eficaz al que consigue un alto porcentaje de remisión de las lesiones durante un tiempo relativamente largo sin que dichas lesiones vuelvan a reaparecer. Existen diversos medicamentos para el tratamiento de la psoriasis que en general presentan problemas y complicaciones. Por ejemplo, el metotrexato y el etretinato resultan demasiado tóxicos como para permitir un tratamiento preventivo continuado. El ácido salicílico sólo resulta eficaz en cuadros leves. La brea de hulla (coaltar), que se suele emplear asociada con el óxido de Zinc, tiene problemas en su aceptación por el paciente debido a su mal olor y la dificultad de su aplicación. El ditranol, a pesar de su eficacia, resulta irritante para la epidermis y produce manchas en la ropa uñas y piel. Los corticoides de uso tópico presentan el inconveniente de la taquifilaxis y, además, cuando se suspende el tratamiento se produce una reaparición súbita de la sintomatología. Por último, el tratamiento con radiación ultravioleta tiene problemas por sus efectos a largo plazo, tales como envejecimiento prematuro de la piel y aumento en el riesgo de cáncer de piel. También se conoce el empleo de extractos de origen natural en el tratamiento tópicodelaen- fermedad. Así, la solicitud de patente PCT con número de publicación 89/061 propone el empleo de extractos oleosos de un conjunto de plantas tales como el ajo, ortiga común, verónica, etc. La solicitud de patente europea con número de publicación 3673 describe el empleo de pomadas a base de jojoba y cera de abejas o esperma de ballena. Por último, la patente española con número de publicación describe el empleo de extractos de plantas de la familia de las zigofiláceas junto con una solución acuosa de un halogenuro de un metal no alcalino. Las sales de mercurio y arsénico se han utilizado antiguamente para el tratamiento tópico de la psoriasis a través de pomadas y ungüentos, pero en la actualidad prácticamente no se utilizan. Como se observa, existen muchos métodos de tratamiento pero ninguno de ellos proporciona una eficacia y seguridad suficientes, por lo que prevalece la necesidad de disponer de un tratamiento eficaz para la psoriasis que no implique ni efectos tóxicos residuales ni la rápida aparición de recaídas y que al mismo tiempo sea fácilmente aceptable por los pacientes por no ser su aplicación desagradable. La presente invención resuelve dichos problemas ya que proporciona unas composiciones acuosas de uso tópico altamente eficaces y con un efecto prolongado que, además, resultan de aplicación agradable para el paciente. De manera sorprendente se han descubierto unas composiciones que conteniendo sales de mercurio, debido a la acción de los extractos vegetales que contienen, presentan una baja toxicidad y una elevada eficacia. Objeto de la invención El objeto principal de la presente invención consiste en proporcionar unas composiciones acuosas de extractos vegetales y sales de mercurio capaces de permitir un tratamiento tópico eficaz de la psoriasis, sin efectos tóxicos y que reduzca al máximo la aparición de recaídas. Otro objeto de la presente invención consiste en proporcionar un procedimiento de obtención de las citadas composiciones sencillo y fácil de adaptar a las necesidades industriales. Descripción de la invención Las composiciones para el tratamiento tópico de la psoriasis objeto de la presente invención consisten esencialmente en la combinación de extractos acuosos destilados de hojas y espigas de llantén (Plantago major L.), de pétalos de rosa salvaje (Rosa canina L.) y de flores de naranjo amargo (Citrus aurantium L.), junto con una sal orgánicaoinorgánica de mercurio. Dichos extractos, comúnmente conocidos como agua de llantén, agua de rosas y agua de naranjo, se obtienen por separado mediante maceración acuosa de las partes de las plantas anteriormente indicadas y posterior destilación del extracto, conservándose el destilado como material útil a los efectos de la presente invención. Las aguas de llantén, rosas y naranjo, se pueden prepara in situ o pueden ser adquiridas en el comercio. Las sales de mercurio utilizadas pueden ser orgánicas o inorgánicas. Entre las orgánicas se puede mencionar como preferida a los efectos de la presente invención el tiosalicilato de etilmercurio, conocido como tiomersal. Entre las inorgánicas se puede mencionar el cloruro mercúrico. Para conseguir el objetivo de manifestar las excelentes cualidades terapéuticas contra la psoriasis anteriormente descritas, las composiciones objeto de la presente invención necesariamente deben contener los tres tipos de extractos vegetales: agua de llantén, agua de rosas y agua de naranjo, y al menos una sal de mercurio. Una vez realizada la mezcla de los componentes resulta altamente preferido proceder a la eliminación por destilación de entre un y un % del volumen total de líquido. Por tanto, el procedimiento de obtención consiste en mezclar los tres extractos acuosos destilados de llantén rosas y naranjo, añadir la sal

3 de mercurio, proceder a una eliminación del al % del volumen, mediante destilación a presión atmosférica, y proceder a una filtración hasta obtener la composición deseada. Se alcanzan buenos resultados terapéuticos cuando los componentes esenciales se encuentran en las siguientes proporciones: Agua de llantén 4- % (V/V) Agua de rosas -3 % (V/V) Agua de naranja - % (V/V) Sal de mercurio 1-2, % (P/V) con respecto del volumen total de la mezcla antes de proceder a la reducción de volumen por destilado, teniendo en cuenta que (V/V) indica proporción en volumen y (P/V) indica proporción de peso a volumen expresado en equivalente en peso de mercurio. Los mejores resultados terapéuticos en cuanto eficacia se alcanzan cuando la proporción en agua de llantén, expresada en volumen tal como se ha explicado anteriormente, es superior al 0%, la de agua de rosas inferior al % y la de agua de naranjo superior al 12%. Por lo tanto, dichas proporciones resultan especialmente preferidas. Desdeelpuntodevistadelatoleranciadelos pacientes al tratamiento, es decir de la baja toxicidad, los mejores resultados se obtienen con el empleo de tiomersal como sal de mercurio, por lo que la utilización de dicho producto resulta altamente preferida. Se ha comprobado mediante experiencias clínicas que la aplicación de las composiciones objeto de la presente invención sobre las placas psoriáticas de diferentes tipos de pacientes produce el desprendimiento de las mismas al normalizarse el ciclo de renovación celular de la piel, recuperando ésta su elasticidad natural. Se ha comprobado además, que las recaídas disminuyen considerablemente, presentando las mismas una sintomatología mucho menos acusada, y que un tratamiento prolongado conduce a la curación completa. Por otra parte las composiciones objeto de la presente invención presentan un aspecto inocuo, agradable olor a rosas y no resultan irritantes, por lo que son muy bien aceptadas por los pacientes. Para una mejor comprensión de la descripción de la presente invención, sin que deban ser interpretados como cualquier tipo de limitación a la misma, se exponen a continuación los siguientes Ejemplos Ejemplo 1 Las aguas de llantén, rosas, y naranjo se obtienen mediante maceración del polvo de la planta, a temperatura ambiente durante -24 horas, con un volumen de agua destilada equivalente a ml de agua por cada 0 g de polvo de planta. El macerado se somete a destilación simple hasta obtener un destilado equivalente al % del volumen inicial. acuosos destilados obtenidos en las siguientes cantidades: Agua de llantén 1.6 ml Agua de rosas 8 ml Agua de naranjo ml A continuación se añaden 1 g de tiosalicilato de etilmercurio y, una vez disueltos, se completa el volumen con agua destilada hasta alcanzar tres litros. La solución así obtenida se destila a 0 C durante 1 minutos, quedando un volumen remanente Ejemplo 2 acuosos destilados, obtenidos según lo descrito en el ejemplo 1, en las siguientes cantidades: Agua de llantén 1.6 ml Agua de rosas 8 ml Agua de naranjo ml A continuación se añaden 7 g de cloruro mercúrico y 4 g de cloruro sódico y, una vez disueltos, se completa el volumen con agua destilada hasta alcanzar tres litros. La solución así obtenida se destila a 0 C durante 1 minutos, quedando un volumen remanente Ejemplo 3 acuosos destilados, obtenidos según lo descrito en el ejemplo 1, en las siguientes cantidades: Agua de llantén 1. ml Agua de rosas 9 ml Agua de naranjo ml A continuación se añaden g de tiosalicilato de etilmercurio y, una vez disueltos, se completa el volumen con agua destilada hasta alcanzar tres litros. La solución así obtenida se destila a 0 C durante 1 minutos, quedando un volumen remanente Ejemplo 4 acuosos destilados, obtenidos según lo descrito en el ejemplo 1, en las siguientes cantidades: Agua de llantén 1.00 ml Agua de rosas 1.00 ml Agua de naranjo 3 ml A continuación se añaden 6 g de cloruro mercúrico y 34 g de cloruro sódico y, una vez disueltos, se completa el volumen con agua destilada hasta alcanzar tres litros. La solución así obtenida se destila a 0 C durante 1 minutos, quedando un volumen remanente 3

4 Ejemplo Se procede a realizar ensayos clínicos con las composiciones obtenidas en los ejemplos anteriores. Se efectúa el tratamiento en 7 pacientes con diferentes tipos de psoriasis, variando el mismo en función de dichos tipos de acuerdo con los siguientes parámetros: Psoriasis vulgar. Aplicaciones diarias, preferentemente por la noche. Pasados días de tratamiento se puede aplicar el producto dos veces al día, durante -6 días, únicamente en zonas descamativas. Se continúa con la aplicación diaria hasta el blanqueo total. Psoriasis palmo-plantar. Se aplica el producto cada 48 horas, un total de diez aplicaciones y, posteriormente, las aplicaciones se producen diariamente, preferentemente por la noche. Psoriasis guttata. Se aplica el producto cada 48 horas, un total de aplicaciones y, posteriormente, las aplicaciones se producirán cada 24 horas, sólo en puntos o placas en los que haya placas o escamas, hasta la desaparición de los signos externos. Si en alguna zona se resiste la enfermedad, el producto se aplica dos veces al día durante 6-8 días y se continúa después con aplicaciones diarias Ṗsoriasis pustulosa. Se aplica el producto cada 48 horas, un total de 6 aplicaciones y, posteriormente, las aplicaciones se producen diariamente. Si se resiste la enfermedad en alguna zona puede aplicarse el producto dos veces al día durante 6-8 días, continuando después con aplicaciones diarias. Los resultados obtenidos se expresan en la tabla 1. TABLA 1 Composición Eficacia Tolerancia Ejemplo Ejemplo Ejemplo Ejemplo La evaluación se realiza mediante la adjudicación de cruces en función de los efectos observados. Todas las composiciones se mostraron eficaces y con una buena tolerancia pero, según se observa en la tabla, destaca el comportamiento de la composición del ejemplo 1, tanto en eficacia como en tolerancia. En la tabla 2 se exponen con más detalle los resultados obtenidos con una composición similar a la del ejemplo 1. TABLA 2 Tipo Número Duración % Zona Tiempo Psoriasis Pacientes Psoriasis Afectada Blanqueo (años) (meses) Vulgar 8 0, Palmo-plantar Guttata 8 1, Pustulosa Rango total 7 0, El seguimiento realizado a estos pacientes pone de manifiesto que después del blanqueo inicial suelen aparecer de 2 a 4 recidivas en un período máximo de 2 años, siendo éstas muy reducidas en superficie y cada vez más leves y puntuales, hasta que se produce una desaparición total de los síntomas. Transcurridos los dos primeros años, y aún después de un promedio de tres años después de dejar el tratamiento, la enfermedad no vuelve a manifestarse

5 REIVINDICACIONES 1. Composiciones terapéuticas para su uso en el tratamiento de la psoriasis, caracterizadas porque consisten esencialmente en la combinación de extractos acuosos destilados de hojas y espigas de llantén (Plantago major L.), de pétalos de rosa salvaje (Rosa canina L.) y de flores de naranjo amargo (Citrus aurantium L.), junto con una sal orgánicaoinorgánica de mercurio. 2. Composiciones terapéuticas, de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizadas porque se preparan mezclando los siguientes componentes en las proporciones que se indican: Agua de llantén 4- % (V/V) Agua de rosas -3 % (V/V) Agua de naranjo - % (V/V) Sal de mercurio 1-2, % (P/V) con respecto del volumen total de la mezcla, teniendo en cuenta que (V/V) indica proporción en volumen y (P/V) indica proporción de peso a volumen expresado en equivalente en peso de mercurio y procediendo a continuaciónalaeliminación, mediante destilación, de un volumen correspondiente al -% del volumen inicial de la mezcla. 3. Composiciones terapéuticas, de acuerdo con las reivindicaciones 1 y 2, caracterizadas porque la sal de mercurio es el tiosalicilato de etilmercurio. 4. Composiciones terapéuticas, de acuerdo con la reivindicación 2, caracterizadas porque en la mezcla inicial la proporción en volumen de agua de llantén es superior al 0% Procedimiento de obtención de composiciones de uso terapéutico para el tratamiento de la psoriasis, caracterizado porque comprende las siguientes etapas: a.- Mezclar agua de llantén, agua de rosas y agua de naranjo y disolver en dicha mezcla una sal de mercurio, orgánicaoinorgánica. b.- Destilar la disolución resultante hasta reducir el volumen de la misma entre el % y el %. c.- Descartar el destilado y recoger el producto activo que consiste en el residuo de destilación. 6. Procedimiento de obtención, de acuerdo con la reivindicación, caracterizado porque las proporciones de los componentes esenciales son: Agua de llantén 4- % (V/V) Agua de rosas -3 % (V/V) Agua de naranjo - % (V/V) Sal de mercurio 1-2, % (P/V) con respecto del volumen total de la mezcla, teniendo en cuenta que (V/V) indica proporción en volumen y (P/V) indica proporción de peso a volumen expresado en equivalente en peso de mercurio. 7. Procedimiento de obtención, de acuerdo con las reivindicaciones y 6, caracterizado porque la sal de mercurio es tiosalicilato de etilmercurio

6 OFICINA ESPAÑOLA DE PATENTES Y MARCAS ESPAÑA k 11 ES k 21 N. solicitud: 929 k 22 Fecha de presentación de la solicitud: k 32 Fecha de prioridad: INFORME SOBRE EL ESTADO DE LA TECNICA k 1 Int. Cl. : A61K 3/78, 33/28 DOCUMENTOS RELEVANTES Categoría Documentos citados Reivindicaciones afectadas A A A WO-A (ANGELI, T. et al.) ES-A (CHEMEX PHARMACEUTICALS, INC.) WO-A (PSORICUR LTD.) Categoría de los documentos citados X: de particular relevancia Y: de particular relevancia combinado con otro/s de la misma categoría A: refleja el estado de la técnica O: referido a divulgación no escrita P: publicado entre la fecha de prioridad y la de presentación de la solicitud E: documento anterior, pero publicado después de la fecha de presentación de la solicitud El presente informe ha sido realizado para todas las reivindicaciones para las reivindicaciones n : Fecha de realización del informe Examinador Página J. López Nieto 1/1