Transducción de Señales

Transcripción

1 Transducción de Señales DEFINICIÓN -Conjunto de procesos de transformación de señales -Cambios en la naturaleza físico-química de las señales -Recepción, procesamiento y respuesta de la información. GENERALIDADES -Participación de proteinas y segundos mensajeros -Duran desde milisegundos a algunos segundos -Amplificación de la señal iniciadora. -Receptores celulares Maquinaria celular efectora -Tres pasos: a-captación de señales, b- Generación y transmisión ió intracelular l de la señal, c- Ejecución de la respuesta (activ. genes, conducción de iones, activ. enzimática). Señal Recepción Procesamiento Respuesta Amplificación

2 TIPOS DE SEÑALES CELULARES - Extracelular: Ligando-receptor - Intracelular: Prot. G, AMPc, ATPasas, Ca +, etc. - Intercelular: Hormonas. RECEPTORES CELULARES - Transmembrana - Dominio de reconocimiento y dominio efector - Cambios conformacionales. SEGUNDOS MENSAJEROS - Transmisión de la señal desde el receptor. - Amplificación y difusión de la señal - AMPc, Ca +, IP 3, diacilglicerol, óxido nítrico.

3 Tipos de Receptores Celulares - Los receptores ionotrópicos son asociaciones de proteínas que forman un canal iónico. El paso de iones da lugar a una corriente eléctrica. Pueden ser disparados por ligandos o disparados por cambios de voltaje en la membrana. - Los receptores metabotrópicos están acoplados a proteínas G, dando lugar a la Los receptores metabotrópicos están acoplados a proteínas G, dando lugar a la movilización de segundos mensajeros y activación de varias enzimas. Estos receptores producen respuestas celulares que tardan más en activarse y con una duración de sus efectos también mayor.

4 Receptores 7TM y Proteínas G Receptores 7TM (1): - 7 hélices trasmembranales - Muy difundidos did (Rodopsina, Receptor β-adrenérgico, d é i etc) Prot. G (2): )(forma Inactiva) - Heterotrímero con subunidades αβγ - Molécula de GDT unida a la sub.α. (forma activa) - GTP unido a sub. α ( βγ separadas). (1) (2)

5 Interacción entre Receptores 7TM y Proteínas G

6 PROTEINAS G -Proteinas asociadas a sistemas efectores -Forman parte de un mecanismo de transducción muy difundido -Especial afinidad por nucleótidos de Guanina -Heterotriméricas (Subs. αβγ) con varias isoformas c/u amplia variedad -Se activa por interacción con receptores 7TM -Inactiva: trímero asociado a GDP -Activa: monómero α asociado a GTP (αs, αi, αo) -Sub γ: acilación de (isoprenoides) de Cisteina C-terminal -Sub. α: acilación (ác. miristico, isoprenoides) de glicina C-terminal

7 VIA DE LA ADENILATO CICLASA Ligando (adrenalina) + receptor (β-adrenérgico) activación de Prot. G activación de Adenilato ciclasa aumento de AMPc activación de PKA Fosforilación de proteínas (evento fisiológico o respuesta). Adenilato Ciclasa: - 12 hélices transmembrana. - 2 sitios catalíticos (hélice 6-7 y COO- terminal) - Estimula producción AMPc.

8 Aumento de AMPc Separación de subunidades catalíticas C (2) de las regulatorias R (2) de la Proteina Quinasa A (PKA) Fosforilación de proteínas (Ej. Enzimas del metabolismo de glucógeno o activadores de transcripción específicos). Proteína Quinasa A (PKA): ej. de regulación alostérica

9 Aminoácidos que se fosforilan por Proteinas Quinasas (Poseen grupos laterales con -OH)

10 VIA DE LA FOSFOLIPASA C Rec. 7TM Prot G. Fosfolipasa C Hidrólisis de Fosfatidil-inositol bifosfato Inositol 1,4,5 trifosfato (IP3) + Diacilglicerol

11 Fosfolipasa C (isoforma β): está anclada a la membrana y posee 5 dominios,

12 IP3: - Provoca rápida liberación de Ca 2+ de depósitos intracelulares (RE) - Ca 2+ : -contracción músculo liso, - hidrólisis de glucógeno, - fusión y liberación de vesículas. Diacilglicerol: - Activación de Proteína Quinasa C (PKC) Fosforilación de proteínas. Metabolismo de 2 dos mensajeros: IP3 IP2 IP I Diacilglicerol ácido fosfatídico glicerol y 2 ácidos grasos (ác.araquidónico)

13 PKC: - 4 dominios

14 Ion Calcio como mensajero Características fisicoquímicas: -Formacomplejos insolubles con compuestos carboxilados y fosforilados. -Capacidad de unión con proteínas (coordinación con 6-8 atómos de Oxígeno cargados negativamente o sin carga neta) Estudio de su actividad: -Ionóforos específicos (ej. Ionomicina) - EGTA (quelante específico) - Fura-2 (quelante fluorescente)

15 Activación de CALMODULINA - Activada por Ca 2+ a partir de 500nM. - Proteína formada por 2 pares de estructuras en mano EF unidas. - La unión de Ca 2 + despliega ambas exponiendo La unión de Ca despliega ambas exponiendo regiones hidrofóbicas

16 - Estas regiones hidrofóbicas interaccionan con una hélice anfipática de la CaM-Quinasa y la activan. - CaM-Quinasas: regulan metabolismo energético, permeabilidad iónica y síntesis y liberación de neurotransmisores. - El complejo Ca ++ - Calmodulina también activa la bomba ATPasa de Ca ++ que lo elimina del interior celular hasta alcanzar niveles basales (finalización de la señal).

17 Vía de la Hormona de Crecimiento Humana -Hormona: proteína monomérica -Reconoce un receptor específico en la membrana (Dominio extracelular) -Su unión provoca la Dimerización del receptor. -Esta dimerización permite la fosforilación cruzada de 2 moléculas de Proteina Quinasa (JAK) asociadas al receptor (dominio intracelular)

18 Receptores del tipo Tirosina Quinasas - Presentes solo en organismos pluricelulares - Mecanismo similar al receptor de la hormona de crecimiento pero donde el receptor se fundió a la proteina quinasa -Ej. Receptor del Factor de Crecimiento Epidérmico (EGF): EGF se une al receptor monomérico, este se dimeriza y se produce la fosforilación cruzada de la parte tirosina quedando activada para fosforilar a otras proteínas. -Ej. Receptor de la Insulina: este receptor ya se encuentra dimerizado y la unión de insulina es necesaria para la fosforilación cruzada.

19 Enfermedades producidas por fallas en la Transducción de Señales CANCER: - Sarcoma de Rous virus c/gen v-scr Codifica Prot. Quinasa especifica - Modificación de proteínas RAS inhibición de hidrólisis de GTP - Inhibidores de Prot. Quinasas eficaces anticancerígenos. CÓLERA: - Vibrio i cholerae toxina coleragenina Prot. Con 2 dominios: B) Reconoc. de gangliósidos GM1 en intestino y, A) Reconoc. de sub. α de Prot. G (estabiliza forma activa) Permanente estímulo de PKA apertura de conductos de Cl- e inhibición de intercambiador Na+-H+ Pérdida de NaCl y Agua.

20 Prot. RAS: tipo de Prot. G pequeñas de estructura similar a sub. α. Interviene en la regulación del crecimiento celular Un gen encontrado primero en el virus rat sarcoma RAS celular normal: proteína G pequeña Activa procesos celulares cuando GTP está unido y es inactiva cuando GTP ha sido hidrolizado a GDP Formas mutantes (oncogénicas) de RAS tienen actividad GTPásica muy disminuida y permanecen activas por largos períodos Crecimiento y actividad metabólica excesivos causa de tumores

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22 Receptor GABAA (receptor ionotrópico) i

23 - Definición: HORMONAS -Sustancia que es producida por una estructura, glándula, en una parte del organismo y que genera una respuesta en otra parte (Starling, 1900). - Cualquier sustancia que liberada por una célula l actúa sobre otra célula cercana o lejana, sin importar la vía empleada para su transporte (Guillemin, 1950). - Función: el sistema endocrino, junto con el sist. nervioso son responsables de la integración del funcionamiento del organismo. - Clasificación: -Según el lugar de acción: Autócrina, Parácrina o Endocrina (actúan sobre la misma célula, cél. cercanas o tejidos distantes respect.) -Según su naturaleza química: Hidrofílicas o Hidrofóbicas, y Aminas (tiroideas), Proteicas (insulina) o Esteroideas (progesterona). - Modo de acción: - Hidrofílicas: se unen a receptores específicos en el exterior de la membrana celular. Esto dispara la síntesis de los llamados segundos mensajeros dentro de la célula. - Hidrofóbicas: cruzan la membrana plasmática y se unen a receptores específicos dentro de la célula efectora. El complejo hormona-receptor ejerce, luego, su efecto sobre la transcripción de genes específicos en el núcleo.