COMUNICACIÓN CELULAR I

Transcripción

1 UNIVERSIDAD NACIONAL DE TRUJILLO FACULTAD DE MEDICINA CURSO: BIOLOGIA MOLECULAR Y CELULAR COMUNICACIÓN CELULAR I Prof. M. CRUZ BRICEÑO DPTO DE MORFOLOGIA HUMANA TRUJILLO

2 COMUNICACIÓN CELULAR 1.- Un teléfono convierte una señal eléctrica en una señal sonora. 2.- Una célula blanco convierte una señal extracelular (molécula A) en una señal intracelular (molécula B).

3 COMUNICACION El proceso de transmisión de señal afecta a una secuencia de reacciones bioquímicas dentro de la célula que se lleva a cabo a través de enzimas unidas a otras sustancias llamadas segundo mensajero. TIPOS: LOCAL A DISTANCIA

4 COMUNICACION LOCAL a) S. AUTOCRINA EJEMPLO: A. CELULAS EMBRIONARIAS: liberan sustancia que refuerzan su desarrollo. B. CELULAS DIFERENCIADAS. Fosfolípido FLC acido Eicosanoide Tromboxano Contracción Araquidónico músculo liso C. CELULAS T D. CELULAS CANCEROSAS

5 b) S. PARACRINA Molécula señal: No difunde Son captadas metabolizadas Inmovilizadas c) S. YUXTACRINA O DEPENDIENTE DE CONTACTO

6 d)s. MEDIANTE DE UNIONES TIPO GAP Permite el intercambio de pequeñas moléculas: Segundos mensajeros: AMPc Ca++

7 COMUNICACIÓN A DISTANCIA a)s. ENDOCRINA

8 b)neuronal O SINAPTICA

9 CONTRASTE ENTRE SEÑALIZACION ENDOCRINA Y SINAPTICA

10 c. SECRECIÓN NEUROENDOCRINA Célula neurosecretora Célula blanco distante

11 1. Moléculas señal extracelulares 2. Sistema de proteínas que permiten responder a señales Proteínas receptoras Proteínas Señalizadoras intracelulares Proteínas diana 3. Respuesta celular Se mantiene viva o muere Se diferencia Se multiplica Degrada o sintetiza sustancias Secreta o Incorpora sustancias Se moviliza / se contrae Conduce estímulos II. ELEMENTOS

12 1. MOLECULAS SEÑAL De acuerdo a su solubilidad, pueden ser: Hidrofílicos: Ejm. Insulina. FC, glucagón, adrenalina,etc Se elimina o degradan en minutos después de entrar a la sangre Median respuesta de duración corta Hidrofóbicos Ejm:Cortisol,Tireoidea s, esteroides Permanecen por horas (esteroideas) o días (tiroideas) Median respuesta mas duraderas

13 Moléculas señal Hidrofóbicas Responsable s de los caracteres sexuales secundarios Afecta el metabolismo de muchas células Incrementan el metabolismo de muchas células Regula metabolismo del Ca++, favorece absorción intestinal, reduce excreción en riñón Mediador local en el desarrollo de vertebrados

14 Las moléculas señal extracelular también se clasifican de acuerdo a la naturaleza química, en: Proteína Peptidos Aminoacídicos Nucleotidos Esteroides Retinoides Derivados Ac. Grasos Gases: Oxido nitrico CO

15 CARACTERISTICAS DE LA MOLECULA SEÑAL a. Producen una respuesta específica b. Son liberadas por exocitosis o por difusion a través de la membrana c. Pueden estar expuestas al espacio extracelular pero dispuestas en la membrana d. Actúan a diferentes distancias e. Tienen efectos: duraderos o transitorios f. Actúan en receptores intracelulares o receptores de membrana

16 g. Las moléculas señal actúan en forma combinada y ejercen respuestas diferentes Existen distintos receptores en una misma célula. Las células son sensibles en forma simultánea a muchas señales extracelulares. Las señales al actuar en conjunto, pueden sumarse e inducir a respuestas mayores. La presencia de una señal puede modificar las respuestas a otras señales. En ausencia de señales la mayoría de las células están programadas para autodestruirse.

17 h. Una molécula señal puede pueden inducir diferentes respuestas en células diana diferentes Factores que determinan la respuesta celular PROTEINAS RECEPTORAS MAQUINARIA INTRACELULAR EJEMPLO: ACETILCOLINA

18 I. Moléculas señal diferentes pueden inducir respuestas similares en células diana diferentes

19 j. La Molécula señal ejerce efectos de diferente duración Permanentes o duraderos: memoria celular Transitorios: moléculas inestables (recambios y borrado ) k. La Molécula señal ejerce respuestas celulares Primarias Secundarias:

20 j. La Molécula señal ejerce respuestas rápidas y lentas

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22 NIVELES DE ACCION DE LA MOLECULA SEÑAL A. DIRECTAMENTE EN UNA PROTEINA INTRACELULAR Fosfodiesterasa Viagra vasodilatación GMP B. ACTIVA RECEPTORES INTRACELULARES: Hormonas esteroideas C. ACTIVA RECEPTORES DE SUPERFICIE: Hormonas peptídicas moléculas cargadas (adrenalina)

23 PROPIEDADES DEL COMPLEJO LIGANDO- RECEPTOR ESPECIFICIDAD ADAPTACIÓN INDUCIDA SATURABILIDAD REVERSIBILIDAD

24 2. RECEPTORES Citoplasmaticos: Cortisol Nucleares: H. tiroideas, retinoides Las moléculas señalizadoras son Hidrofílicas y no tienen la habilidad de difundir a través de la membrana. Necesitan de un receptor de superficie celular que genera una señal intracelular en la célula diana. Algunas moléculas señalizadoras Hidrofóbica (hormonas) pueden difundir a través de la membrana y unirse a receptores intracelulares localizados en el núcleo o en elcitoplásma de la célula diana.

25 A. ESTRUCTURA DEL RECEPTOR INTRACELULAR Estructura tridimensional del dominio de unión al ligando

26 Secuencias de concenso en DNA para la unión de receptores (Response elements) GRE: 5 GGTACA(N) 3 TGTTCT 3 Glucocorticoides 3 CCATGT(N) 3 ACAAGA 5 ERE: 5 AGGTCA(N) 3 TGACCT 3 Estrógenos 3 TCCAGT(N) 3 ACTGGA 5 VDRE : 5 AGGTCA(N) 3 AGGTCA 3 3 TCCAGT(N) 3 TCCAGT 5 Vitamina D3 TRE: 5 TCAGGTCA(N) 4 AGGTCA 3 Hormona tiroidea 3 AGTCCAGT(N) 4 AGGTCA 3 RARE: 5 AGGTCA(N) 5 AGGTCA 3 3 TCCAGT(N) 5 TCCAGT 5 Acido retinoico

27 B. RECEPTORES DE SUPERFICIE Presentan varios dominios transmembrana y son homólogos entre si Heterogéneos > Son proteínas kinasas o están asociados a proteínas quinasas Presentan 7 dominios transmembrana Activan, mediante proteínas G a: -Enzimas o -Canales iónicos d) Receptores diversos

28 3. MOLECULAS SEÑALIZADORAS INTRACELULARES A.Tipos: a. PEQUEÑAS O SEGUNDOS MENSAJEROS - Se producen en respuesta a la activación del receptor - Se fijan y modifican el comportamiento de proteínas diana ejemplo: AMPc, Ca++, DAG, IP3, etc. b. GRAN TAMAÑO O PROTEINAS SEÑALIZADORAS INTRACELULARES - Activan proteínas señalizadoras - Generan medidores intracelulares - De acuerdo a la función existen diferentes categoría

29 Tipos de Proteínas señalizadoras intracelulares 1. Proteína agregación P. transmisora 3. P. adaptadora P. de bifurcación 5. P. amplificador 5,6 6. P. transductora 7. P. integradora 7 8. P. reguladora 9. P. de anclaje 10.P. mensajera 11.P. diana

30 B. Características de la moléculas señalizadoras intracelulares a. Actúan como Interruptores Moleculares PQ.- serina-treonina- quinasa Tirosina quinasa Fosfatasas GTPasas trimerica GTPasas monomericas

31 b. Actúan en complejas combinaciones que la célula integra y genera una repuesta adecuada b.1. Formas de integración de señales

32 b.2.tipos de complejos de moléculas señal intracelulares

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34 C. Las moléculas señalizadoras intracelulares presentan dominios de interacción:

35 MECANISMO DE REGULACION DE LA RESPUESTA CELULAR CONCENTRACION DE SUSTRATO RETROALIMENTACION POSITIVA

36 MECANISMO QUE PERMITEN LA DESENSIBILIZACION

37 SEÑALIZACION MEDIADA POR RECEPTORES INTRACELULARES

38 SEÑALIZACION MEDIADA POR RECEPTORES CANALES IÓNICOS Presentes en la señalización sináptica Activados x neurotransmisores Alteran la permeabilidad de la membrana Modifican la excitabilidad de la membrana postsinaptica Presentan varios dominios transmembrana

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40 SEÑALIZACION MEDIANTE RECEPTORES DE SUPERFICIE CELULAR ASOCIADOS A ENZIMAS CLASE 1. RECEPTORES GUANILATO CICLASA 2. RECEPTORES TIROSINA QUINASA 3. RECEPTORES ASOCIADOS A TIROSINA QUINASA 4. RECEPTORES TIROSINA FOSFATASA 5. RECEPTORES SERINA TREONINA QUINASA 6. RECEPTORES ASOCIADOS A HISTIDINA QUINASA

41 1. RECEPTORES GUANILATO CICLASA PNA GTP GMPc PQ vasodilatación Canal iónico Disminución de Presión samguinea Célula diana: músculo liso : relajación Cel. Renal : Secreta Na+ y agua

42 2. RECEPTORES TIROSINA QUINASA A. TIPOS Ligandos: EGF, PDGF, FGF, HGF, IGF-1, VEGF, M-CSF, NEUROTROFINAS:NGF Efrinas: Eph Regulan la adhesión y migración celular, actúan como ligando y como receptor señalización reciproca bidireccional

43 B. ACTIVACION Oligomerización Autofosforilación Tres mecanismos de oligomerización mediada por ligandos: Forma dímerica del ligando Monomeros forman complejos + proteoglucanos Forman conjuntos en la célula señalizadora Inhibición de la señalización a través de receptores TK mediante exceso de receptores mutados La Autofosforilación activa el proceso porque: - Tyr- P incrementa la actividad de la enzima - Tyr-P genera lugares de unión para proteína señalizadora intracelulares

44 Receptores de forma tetramérica Ligando induce reordenamiento de los dominios transmembranas Permitiendo que estén muy juntos autofosforilan fosforilan a IRS-1 en el que se generan lugares de alta afinidad

45 C. INTERACCIÓN CON PROTEINAS SEÑALIZADORAS INTRACELULARES La autofosforilación actúa como un interruptor que desencadena el ensamblaje transitorio de un complejo señalizador intracelular Proteínas de unión específicas: IRS-1, Tk-Src, PI-3Q, Gbr-2, Src Enzimas : PLC-γ Características Estructura variada Dominios de unión a Tyr-P comunes: -SH2, PTB reconocen Tyr-P de Receptores activados Proteína señalizadoras intra celulares activadas de forma transitoria - SH3 reconocen otras proteínas del proceso de señalización Son adaptadores de proteínas que no tiene dominio SH2 Ricos en prolina

46 Unión del receptor de PDGF(a) a proteínas señalizadoras intracelulares 5 lugares de fosforilación Las proteínas señalizadoras presentan dominios SH2 y SH3 PI3-Q, GAP, PLCy Gbr-2, Shc Dominio de unión a la cadena lateral aminoácido Sitio de unión a la TYr-P La unión del SH2 no altera - plegamiento -ni la función Cada dominio reconoce Tyr-P y determinadas cadenas laterales de aminoácidos Los diferentes SH2 reconocen Tyr-P en el contexto de diferentes secuencias de aminoácidos flanqueantes

47 D. MECANISMO DE ACCION (SOS) (SOS) Activación de proteína Ras: Vía directa: Unión de receptor a Gbr-2 y Vía indirecta: proteína adaptadora Shc une al receptor y al Gbr-2- Sos Otras vías: Ca2+. DAG y por receptores asociado a proteínas G

48 D. Mecanismo de acción vía las MAP-quinasas La proteína Ras( a), activa varias proteínas señalizadoras a través de distintas vías Cascada de fosforilaciones serina/treonina de MAPquinasas

49 Receptor Tirosina Quinasa vía proteínas ras Genes de tempranos inmediatos;ciclina G 1 Genes de respuesta tardía Rpta: proliferación celular

50 Receptor Tirosina Quinasa vía fosfatidilinositol 3-quinasa (PI 3- quinasa) Fosfatasa e inactivación Sitios de unión para proteínas señalizadoras con dominio PH (d. Plecstrina) Rpta: supervivencia celular

51 3. RECEPTORES ASOCIADOS A TIROSINA QUINASA Mol. Señal Citoquinas HG Prolactina GM-CSF Interferon α Interferon γ IL3 Eritropoyetina Receptores Receptores asociados a integrinas Receptores de Citoquinas Proteína TK citoplasmaticas Src: Src, Yes. Fyn, Lck, Lyn, Hck, Blk, etc FAK: Quinasa de adhesión focal Janus (Jak): Jak1, Jak2, Jak3, Tyk2

52 Vía de Señalización FAK (tirosina quinasa adhesión focal) La unión de las integrinas a la matriz extracelular estimula la actividad de FAK, que lleva a su autofosforilación. Src se une al sitio de autofosforilación FAK y fosforila residuos de tirosina en la FAK adicionales. Estos phosphotyrosinas sirven como sitios de unión para una variedad de moleculas señalizadoras, incluyendo el complejo Grb2- Sos, que dan lugar a la activación de Ras y la cascada de la MAP quinasa, así como por moléculas adicionales que aguas abajo de señalización, incluida la PI 3-quinasa La célula Sobrevive, Crece, Divide, migra, etc

53 Vía Señalización Jak-STAT M. Señal: Interferon α/ Interferon γ / Eritropoyetina, Prolactina, HG, IL3 / GM-CSF MS.Intracel: Jak1,Tyk1/ Jak1,Jak2 / Jak2 / Jak1,JAk2 / Jak2 / Jak2 STAT: STAT1 / STAT1, STAT2 / STAT5 / STAT5 / STAT 1,STAT5 / STAT5 Receptor: 2 o + cad. Peptídicas oligomerización Autofosforilación por JaK / TyK Fosforilación Tyr de receptor Genera sitios de unión para SH2 de STAT Dimerización STAT Estimulación de la transcripción: Genes de proteínas de leche

54 4. RECEPTORES TIROSINA FOSFATASA Linfocito B y T Ag exogeno CD45 LCK-P Inactiva PQ LCK activa PQ-p Estructura D. extracelular D. Transmembrana D. Tirosian fosfatasa (2) similar a SH2: SHP Rpta cel.

55 5. RECEPTORES SERINA TREONINA QUINASA Mol. Señal: TGF-β / BMP / Activinas Receptor: tipo I y tipo II M. Señal intracel.: Smad2, Smad3 / Smad1, Smad5, Smad8 / RPTA: -Proliferación -Diferenciación, -Prod matriz extracelular, etc -Reparación tisular -Regulación de la respuesta inmune También Genes de Smad inhibidoras Samad6, Smad7 Retroalimentación (- )

56 Retinoblastoma Cáncer al colón Cáncer gastrico Hepatomas Células T y B malignas Cáncer de pancreas Sintesis de P15-- detiene G1 Inhiben gen Myc- no crecimiento

57 6. RECEPTORES ASOCIADOS A HISTIDINA QUINASA Quinasa se autofosforila en sus residuos de Histidina, luego activa a proteínas de señalizaciòn intracelulares

58 Receptores asociados a Histidina kinasas Proteína adaptadora Histidina quinasa Proteína mensajera