Fisiología de los receptores y mecanismos de acción de membrana. Dr. Mario Acosta Mejía
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- Juan Antonio Acuña Toledo
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1 Fisiología de los receptores y mecanismos de acción de membrana Dr. Mario Acosta Mejía
2 Qué puntos trataremos Mecanismos de acción de membrana Integración y amplificación de las señales a nivel intracelular y molecular Receptores
3 Son proteínas efectoras Los receptores Integradores de información Coordinan las señales de múltiples ligandos uno con otro Transducción de señales de forma diferenciada Integran Distribuyen Amplifican Traducen
4 Transducción de las señales Están regulados por cambios en el AMPc y por el Ca2+ intracelular (IC) Integradas en muchos tejidos del organismo
5 Vías de transducción de señales En los miocitos cardiacos AMPc Contractilidad cardiaca Ca2+ IC
6 Vías de transducción de señales En el músculo liso AMPc Relajación muscular Ca2+ IC
7 Receptores fisiológicos Capacidad de amplificar una señal fisiológica en: Neurotransmisores Hormonas Concentraciones Otros ligandos extracelulares muy bajas nm a µm Sin embargo, el dominio efector y la vía de transducción de señales a menudo contienen enzimas y cascadas de enzimas que amplifican en forma catalítica la señal
8 Qué ocasiona la amplificación de señales de los receptores Hace que los receptores sean excelentes objetivos para ligandos naturales y fármacos Agonista Receptor Conductor iónico Genera que miles o millones de iones fluyan a través del conductor iónico /seg Hormona esteroide Receptor Nuclear Inicia transcripción de muchas copias de RNAm específico que originan copias de una sola proteína
9 Familias estructurales y funcionales de receptores fisiológicos Las familias, comparten estructuras moleculares y mecanismos bioquímicos similares con características comunes Existen seis familias principales de receptores
10 Familias de receptores fisiológicos Familia estructural Familia funcional Ligandos fisiológicos Efectores y transductores Ejemplos de fármacos Receptores adrenérgicos β Noradrenalina Adrenalina Dopamina G s Adenilciclasa Dobutamina Propranolol GPCR Receptores colinérgicos muscarínicos Receptores de eicosanoides ACh Prostaglandinas Leucotrienos tromboxanos G i y G q Adenilciclasa Conductos iónicos PLC G s G i y proteínas G q Atropina Misoprostol Montelukast Receptores de trombina (PAR) Péptidos receptores G I2 /I3 GEF En desarrollo
11 Familias de receptores fisiológicos Familia estructural Conductos iónicos Enzimas transmembrana Familia funcional Controlados por ligando Controlados por voltaje Receptores de tirosina cinasa GC unidos a la membrana tirosinas fosfatasas Ligandos fisiológicos Ach M2 GABA 5HT Ninguno (activado por la despolarización de la membrana) Insulina PDGF, EGF, VEGF Factor de crecimiento Péptidos natriuréticos Efectores y transductores Na+ Ca2+ K+ Cl- Na+ Ca2+ K+ Otros iones Proteínas que contienen PTB y dominios SH2 GMPc Ejemplos de fármacos Nicotina Gabapentina Lidocaína Verapamilo Trastuzumab Imatinib Neseritida
12 Familias de receptores fisiológicos Familia estructural Receptores nucleares Familia funcional Receptores de esteroides Receptores de hormona tiroidea Ligandos fisiológicos Estrógenos Testosterona Hormona tiroidea Efectores y transductores Coactivadores Ejemplos de fármacos Estrógenos Andrógenos Cortisol Hormona tiroidea El PPAR ϒ PPAR ϒ tiazolidinedionas Enzimas intracelulares GC soluble ON Ca2+ GMPc Nitrovasodilatadores GC guanilil ciclasa, PAR receptor activado por proteasa, PLC fosfolipasa C, PPAR, receptor activado del proliferado del peroxisoma
13 Subtipos de receptores Patrones particulares de selectividad entre ligandos agonistas o antagonistas Generan efectos diferentes Más a menudo se les conocen como isoformas Los receptores adrenérgicos α1 y α2 y β, difieren uno de otro en la selectividad de ligando y en el acoplamiento a proteínas G (Gq, Gi y G8, respectivamente) y por tanto los receptores alfa y beta se consideran clases de receptor y α1 y α2 se consideran subtipos
14 Subtipos de receptores Sus diferencias se utilizan para fines terapéuticos, a través del desarrollo y uso de fármacos selectivos para receptores Dichos fármacos pueden utilizarse para desencadenar respuestas diferentes en un solo tejido o modular de manera diferencial células o tejidos que expresan uno y otro subtipo de receptor
15 Subtipos de receptores Agonistas adrenérgicos β2 Terbutalina o albuterol Broncodilatador Tratamiento del asma Tratan de reducir los efectos cardiacos secundarios por la estimulación de los receptores adrenérgicos β1 Agonistas adrenérgicos β1 Reducen la posibilidad de broncoconstricción Tratamiento para hipertensión o angina
16 Receptores acoplados a proteínas G (GPCR) Se integran en la membrana plasmática como un haz de siete hélices Los seres humanos expresan más de 800 tipos diferentes de receptores de proteína G (GPCR) lo que constituye la tercera familia más grande de genes en seres humanos
17 Receptores acoplados a proteínas G (GPCR) Casi la mitad de estos GPCR se dedican a la percepción sensorial Olfato Gusto Visión
18 Receptores acoplados a proteínas G (GPCR) El resto, regulan un número impresionante de funciones fisiológicas Actividad nerviosa Tensión del músculo liso Metabolismo Contracción cardiaca (frecuencia y fuerza) Secreción de la mayor parte de las glándulas corporales
19 Ligandos de GPCR Neurotransmisores acetilcolina Aminas biógenas adrenalina o noradrenalina Eicosanoides Moléculas lipídicas de señalización Hormonas peptídicas Opioides Aminoácidos GABA Péptidos Ligandos de proteínas
20 Receptores acoplados a proteínas G (GPCR) Reguladores importantes de la actividad nerviosa en el SNC Son los receptores para neurotransmisores del SNAP Objetivo de muchos fármacos, casi la mitad de todos los fármacos de prescripción que no corresponden al grupo de antibióticos
21 Proteína G Los GPCR se acoplan a una familia de proteínas reguladoras heterotriméricas que se unen a GTP conocidas como proteínas G. Son transductores de señales que transmiten la información cuando el agonista se unen a su receptor
22 Proteína G Los efectores regulados por la proteína G incluyen enzimas como: Adenililciclasa Fosfolipasa C GMPc Fosfodiesterasa (PDE6) Conductores iónicos de membrana selectivos para Ca2+ y K+
23 Proteína G Heterotrimérica Compuesta por: Subunidad alfa- 23 Subunidad beta-7 Subunidad Y-12
24 Las subunidades alfa Alguna de ellas son Gs Gi Gg, G12/I3 Participan en el acoplamiento de GPCR con efectos relativamente distintos Subunidades Gs activan de manera uniforme la adenililciclasa Subunidades Gi pueden inhibir ciertas isoformas de adenililciclasa Subunidades Gg activan todas las formas de fosfolipasa C Subunidades GI2/I3, se acoplan cofactores de intercambio del nucleótido guanina (GEF, guanine nucleotide exchange factors)
25 Activación de GPCR por la unión de ligandos
26 Modulación de efectores
27 Segundos mensajeros AMPc La adenililciclasa sintetiza AMPc bajo el control de muchos GPCR Estimulación es mediada por una subunidad G y la inhibición por la subunidad G1a La vía de AMPc proporciona buenas bases para la comprensión de la estructura y regulación de varios sistemas de señalización de segundo mensajeros
28 Segundos mensajeros Hay nueve isoformas de adenilciclasa (AC) Son glucoproteínas Las AC unidas a membrana muestran actividad enzimática basal que es modulada por la unión de subunidades α ligadas a GTP de proteínas G estimuladoras e inhibidoras (Gs, y Gi) Es posible que existan muchas otras interacciones reguladoras y estas enzimas se clasifican con base en su homología estructural y en su regulación característica por subunidades α, β y Y de proteína G, Ca2+, proteínas cinasas
29 Segundos mensajeros AMPc tiene tres objetivos principales en la mayor parte de las células 1) El AMPc dependiente de proteínas cinasas (PKA) 2) Los factores de intercambio del nucleótido guanina regulado por AMPc conocidos como EPAC (factores de intercambio activados de manera directa por AMPc) 3) A través de fosforilación de PKA, un factor de transcripción conocido como CREB (elemento de respuesta de AMPc unido a proteínas)
30 Fosfodiesterasas (PDE) Forman otra familia se proteínas de señalización importantes Actividades reguladas a través de: 1) La tasa de transcripción génica 2) Segundos mensajeros (nucleótidos cíclicos o Ca2+) 3) Interacción de otras proteínas de señalización (arrestina B y otras proteínas cinasas) Causa hidrólisis en enlaces en AMPc y en GMPc, con lo que termina su acción
31 Conclusiones 1) Los mecanismos de acción molecular son bastos Revisamos Receptores de proteínas G abarcan casi el 50% de los mecanismos de acción Proteínas G Cómo están constituidas Cómo actúan Cómo generan procesos de señalización Segundos mensajeros Fosfodiesterasas 2) El reconocimiento y e l dominio de esta información nos lleva a comprender mucho mejor lo que nosotros estamos prescribiéndole a un paciente
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