MENSAJEROS QUÍMICOS HIDROFÓBICOS

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1 TRANSDUCCIÓN DE SEÑALES EN EUCARIOTAS: MENSAJEROS QUÍMICOS HIDROFÓBICOS Vamos a ver en esta clase como se biosintetizan algunos de estos mensajeros químicos hidrofóbicos y después veremos cómo se biosintetizan los receptores? y cómo se unen los mensajeros con su receptor correspondiente para poder realizar su función. TIPOS DE HORMONAS Y MENSAJEROS QUÍMICOS Los mensajeros químicos hidrofóbicos son los de naturaleza lipídica. En su biosíntesis, derivan bien de la molécula del colesterol o bien de los ácidos grasos. Vamos a ver las hormonas esteroideas que son las que se sintetizan en las glándulas suprarrenales y en las gónadas. - Naturaleza lipídica - Derivados del colesterol: Hormonas esteroideas. Suprarrenales Sexuales - Derivados ácidos grasos. Prostaglandinas y compuestos relacionados Factor activador de plaquetas (PAF) Feromonas (insectos) HORMONAS ESTEROIDEAS GRUPO EJEMPLO FUNCIONES Y EN EL EMBARAZO El metabolito activo de la vitamina D es el 1,25-dihidroxicolecalciferol.

2 BIOSÍNTESIS DE HORMONAS ESTEROIDEAS Es importante la relación del colesterol con los tres tipos importantes de hormonas: glucocorticoides, mineralocorticoides y hormonas sexuales (andrógenos y estrógenos). La biosíntesis comienza en el colesterol que tiene 27 carbonos y en el proceso se van perdiendo carbonos. De esta manera, en el primer paso hay una ruptura de la molécula de manera que se pierden 6 átomos de carbono y queda la pregnenolona con 21 carbonos. A continuación, se forman los progestágenos también con 21 carnobos y a partir de aquí se da lugar a los tres tipos de hormonas mencionados anteriormente. Lo importante es ver que estas hormonas parten de un tronco común y van a tener una regulación. Lo importante de estas complejas vías es ver cómo se pasa de unos compuestos a otros viendo los detalles más importantes de estas transformaciones, o bien las enzimas que actúan que van a tener algún efecto de tipo patológico.

3 1ª reacción: en un primer paso tenemos que el colesterol, se produce una excisión de la cadena lateral del colesterol y da lugar a la pegnenolona. 2ª reacción: a partir de la pregnenolona, se da lugar a la 17-hidroxipregnenolona, por lo que se ha producido una hidroxilación de la molécula por una enzima llamada 17αhidroxilasa.Esta enzima es importante porque cuando su funcionamiento no es adecuado, se pueden producir graves efectos en la maduración sexual. 3ª reacción: la 17-hidroxipregnenolona a través de la enzima 17,20-desmolasa se convierte en dehidroepiandrosterona. 4ª reacción: a partir de aquí partimos de la pregnenolona, de la 17- hidroxipregnenolona y de la dehidroepiandrosterona dividiéndose en tres vías, pues van a acabar dando 11-desoxicorticosterona, 11-desoxicortisol y testosterona. Tenemos por ejemplo que la pregnenolona pasa a la progesterona a través de la enzima que es un complejo 3β-hidroxiesteroide deshidrogenasa/isomerasa. Este complejo también lo encontramos en varios pasos (imagen), por tanto las vías están imbricadas unas con otras. Si tenemos un fallo en esta enzima y no podemos avanzar hacia el paso siguiente, entonces se van a producir alteraciones en la maduración. 5ª reacción: ocurre lo mismo que antes, que nos encontramos la enzima 21- hidroxilasa en varios pasos.

4 6ª reacción: la enzima 11β- hidroxilasa interviene en el paso de 11- desoxicorticosterona a corticosterona. Esta misma enzima cataliza la reacción de 11- desoxicortisol a cortisol. En resumen:

5 Sobre todo tenemos que coger la idea de que todo esto parte de un tronco común y unas ramificaciones que son importantes a la hora de la regulación. No podemos equivocar las hormonas que son mineralocorticoides, glucocorticoides y hormonas sexuales. También debemos identificar enzimas cuyo mal funcionamiento nos da lugar a problemas de maduración sexual o de sobreproducción de testosterona. Saber qué vía impiden esas enzimas que pueden dar problemas por su mal funcionamiento. Este esquema es igual que el anterior pero resalta las hormonas más importantes.

6 BIOSÍNTESIS DE METABOLITOS ACTIVOS DE LA VITAMINA D Para la biosíntesis de metabolitos activos de la vitamina D, se parte del 7- dehidrocolesterol o ergosterol, el cual es escindidio por la luz ultravioleta, y toda esta biosíntesis se va a producir en los siguientes tejidos: - Piel: donde la luz ultravioleta da lugar a la vitamina D o a la vitamina D3 (colecalciferol). Estas dos moléculas están en equilibrio. El colecalciferol es una prohormona (no se utiliza mucho este nombre) pero quiere indicar que se trata de un compuesto que dará lugar al compuesto biológicamente activo. Desde la piel, el colecalciferol pasa al hígado. - Hígado: aquí tenemos la enzima 25-hidroxilasa que media el paso del colecalciferol a la 25-hidroxicolecalciferol hidroxilando el carbono Riñón: el 25-hidroxicolecalciferol se traslada del hígado al riñón donde puede ser modificado por dos enzimas que hay en el riñón, actuando una u otra según la regulación. - El 25-hidroxicolecalciferol, si es modificado por la 1α-dihidroxilasa, da lugar al 1,25-dihidroxicolecalciferol, que es el metabolito activo. - El 25-hidroxicolecalciferol, si es modificado por la 24- hidroxilasa, da lugar al 24,25-dihidroxicolecalciferol, que es el metabolito inactivo.

7 Las concentraciones de calcio en sangre van a regular la síntesis de metabolitos activos o inactivos de manera que: - Si la concentración de calcio es baja, la 1α-hidroxilasa es activada, y resulta activada también con la ayuda de la hormona paratiroidea (PTH), y entonces, por ese aumento de PTH se aumenta la actividad de la 1α-hidroxilasa y aumenta la producción de metabolito activo. - Si la concentración de calcio es alta, se producirá metabolito inactivo. Las células diana de estos compuestos son: - El intestino, donde activan una proteína que ayuda a que se absorba el calcio a nivel intestinal a partir de los alimentos. El calcio pasa a la sangre y llega a las células de los huesos que son los osteoblastos, y entonces ayuda al depósito de carbonato cálcico en el hueso. - Los osteoblastos, donde ayuda al depósito de carbonato cálcico. La falta de vitamina D da lugar a una enfermedad que se llama raquitismo (malformación de los huesos).

8 REGULACIÓN DEL METABOLISMO DEL CALCIO. PAPEL DE LA PTH, DE LA VITAMINA D Y DE LA CALCITONINA La forma de regular la entrada de calcio a través del intestino se realiza a través de la hormona paratiroidea y de la vitamina D que estimulan que se absorba calcio y aumente la concentración de Ca en sangre. Desde la sangre: - Por un lado el calcio se va a unir al hueso, lo cual está estimulado por la paratohormona (PTH) y la vitamina D. Pero este proceso está inhibido por la hormona calcitonina que también se produce en el tiroides, en las células parafoliculares. - Por otro lado, el calcio va al hígado, sufriendo los mismos efectos respecto a la PTH, la vitamina D y la calcitonina. Información sobre la calcitonina (internet): la calcitonina es una hormona que la producen unas células en la glándula tiroides. Interviene en la regulación del calcio, y su actividad principal es inhibir la resorción ósea (depósito y eliminación de calcio y fósforo en el hueso) mediante la reducción de la actividad de los osteoclastos (células que se encuentran en el hueso y tienen actividad en la absorción y remodelación del hueso). La calcitonina produce una disminución de los niveles de calcio en sangre (hipocalcemia) y reduce el dolor óseo. MENSAJEROS QUÍMICOS CON RECEPTORES INTRACELULARES Además de estas hormonas que se unen a receptores intracelulares, porque son hidrofóbicas, también tenemos las hormonas tiroideas. Serían los tres grandes grupos de hormonas que se unen a receptores intracelulares.

9 TIPOS DE HORMONAS Y MENSAJEROS QUÍMICOS Las hormonas tiroideas se producen en el tiroides y la razón por la que se van a unir a receptores intracelulares es porque son de tamaño pequeño y pueden atravesar las membranas celulares, no porque sean hidrofóbicas. Las hormonas tiroideas son hidrofílicas, pero como tienen un pequeño tamaño pueden atravesar las membranas celulares y comportarse como hidrofílicas. Para ver dónde se sitúan las hormonas tiroideas dentro de la clasificación: - Peptídica - Proteica - Derivada de aminoácidos -Tirosina Catecolaminas Hormonas tiroideas - - Las hormonas tiroideas son derivados de aminoácidos, y concretamente, derivados de la tirosina. ESTRUCTURAS DE COMPUESTOS RELACIONADOS CON T 3 Y T 4 En la imagen vemos: - Tirosina. - Monoyodotirosina: un H (hidrógeno) en posición 3 se sustituye por un átomo de yodo. - 3,5-diyodotirosina: en las posiciones 3 y 5 los H se sustituyen por yodo. Además, estas moléculas se pueden conjugar, es decir, unirse una a otra, y nos podemos encontrar respectivamente con: - Tironina: son dos moléculas de tirosina unidas.

10 - Tiroxina (T 4 ). - Triyodotironina (T 3 ). Estas dos últimas son las hormonas tiroideas. SÍNTESIS Y SECRECIÓN DE HORMONAS TIROIDEAS La célula folicular del tiroides presenta un polo apical y un polo basal. En el polo basal está comunicando la célula con los vasos sanguíneos. Esos vasos sanguíneos van a servir para que tome átomos de yodo (imprescindible) y también para que vierta su producto de secreción que son las hormonas tiroideas. El proceso tiene varios pasos:

11 1. Entrada de yodo al interior de la célula, en forma de ion yodo (con una carga negativa I - ). La entrada de yodo a la célula está estimulada por la hormona estimuladora del tiroides (TSH), que es segregada por la adenohipófisis. 2. En el interior de la célula, el ion yodo se transforma en un yodo con una carga positiva (yodo catión) a través de la enzima tiroperoxidasa. 3. Ese yodo va a sustituir hidrógenos de la proteína tiroglobulina, que es muy abundante en la célula folicular del tiroides. La tiroglobulina es una proteína que tiene una gran cantidad de residuos de tirosina y sirve de punto de biosíntesis de todas estas hormonas tiroideas. Llega un momento en el que los residuos de tirosina de la tiroglobulina, se van a separar en forma de monoyodotironina, y a continuación pasan a ser T 3 y T La liberación de las hormonas tiroideas T 3 y T 4 está regulada también por la TSH. 5. A continuación, la T 3 y la T 4 se tienen que unir a unas proteínas que son unas globulinas que unen hormonas tiroideas (TBG) y hay una para la T 4 y otra para la T 3. De esta manera son protegidas de enzimas de la sangre y al mismo tiempo pueden trasladarse al tejido que sea. En este otro esquema vemos la tiroglobulina (línea roja) que tiene residuos de tirosina, y que por medio de la peroxidasa del tiroides, los átomos de yodo se sustituyen en la tirosina dando lugar a la diyodotirosina unida a la tiroglobulina. Esta proteína tiene la capacidad de producir una reacción que va a producir las tiroxinas, es decir, va a permitir que se separe un resto de tiroxina ya sustituido y que se una a otro, y tenemos la tiroxina. Se queda unido a la proteína hasta que llega un impulso de la TSH que lo escinde de la cadena. TIROGLOBULINA En el esquema siguiente vemos de nuevo lo mismo que acabamos de explicar y a la izquierda están las propiedades de la tiroglobulina. Una de las propiedades es que produce por ella misma, sin otra enzima, la reacción de acoplamiento, que sería la que indica la flecha. Esta reacción consiste en que la tiroglobulina se rompe en el enlace de la cadena polipeptídica, y se une al OH de la diyodotironina y nos da lugar a un precursor de la triyodotironina. Es un precursor

12 porque está unido a la cadena de la proteína. Cuando llega el estímulo de la secreción a través de la TSH, se rompe el enlace y se libera. PROPIEDADES:

13 MODO DE ACCIÓN DE LAS HORMONAS TIROIDEAS 1. Cuando estas hormonas se trasladan por la sangre hasta sus células diana, en principio se tienen que separar de las globulinas correspondientes que a las que están unidas (TGB) (una para la T 3 y otra para la T 4 ) y entrarían en la célula diana representada en la imagen. 2. Vemos como entra la entrada de la T 3 y la T 4. Las proteínas que las transportan por la sangre no pueden entrar porque son muy grandes. 3. A continuación se produce una desyodación (separación de un átomo de yodo) de la T 4 que pasa a ser T 3. En el proceso de desyodación interviene la enzima desiodasa. 4. Entonces, tenemos un pool de hormonas tiroideas que han entrado y: 4.1. Algunas de ellas se unen a receptores citoplasmáticos Otras entran en el núcleo celular donde encuentran unos receptores específicos a los que se unen. La mayoría de las hormonas tiroideas actúan en forma de T 3 como se representa en la imagen. Una vez que ha entrado al núcleo y se ha unido al receptor, el receptor actúa sobre el DNA y da lugar a un RNA mensajero correspondiente a la zona de DNA donde se haya unido. La respuesta celular es la biosíntesis del RNAm, salida del RNAm al citoplasma, biosíntesis de proteínas y la respuesta.

14 REGULACIÓN DEL EJE HIPOTÁLAMO-HIPOFISO-TIROIDEO La información llega al hipotálamo y se procesa. Da lugar a la liberación de la hormona liberadora de tirotropina (TRH). Va a la hipófisis que libera la hormona estimulante del tiroides (TSH). La TSH va al tiroides. El tiroides produce hormonas T 3 y T 4. Este eje está regulado por una retroalimentación negativa o feedback, de manera que cuando la cantidad de hormonas tiroideas es muy alta, la hipófisis recibe una información que inhibe la biosíntesis de TSH y por tanto el tiroides deja de estar estimulado y no se producen más hormonas tiroideas. La hormona estimuladora del tiroides se biosintetiza en la adenohipófisis, la cual está estimulada por el factor liberador TRF que se produce en el hipotálamo por la información que ha llegado al cerebro. Las hormonas T3 y T4 van a actuar sobre los músculos, el hígado, otros tejidos, donde van a actuar sobre la estimulación del metabolismo general de las células. Es muy importante para mantener un metabolismo elevado de las células.