Clase Nº 4 3 de Abril RECEPTORES FARMACOLÓGICOS.

Transcripción

1 1 Clase Nº 4 3 de Abril RECEPTORES FARMACOLÓGICOS. Todas las sustancias son venenosas, no hay ninguna que no lo sea (todo medicamento implica reacciones adversas, dadas por el mecanismo de unión del fármaco con su receptor). Así, un medicamento contiene una dosis adecuada para generar un efecto terapéutico (cantidad de fármaco que se une al receptor), mientras que el veneno se produce por aumentos de dosis del medicamento, generando efectos tóxicos (dependiendo del paciente). Ningún fármaco esta exento de efectos nocivos à la dosis determina la intensidad del efecto Efecto fisiológico à está determinado en relación directa a la cantidad de droga unida a la macromolécula (receptor). Este complejo Droga-receptor se une a una célula efectora para producir un cambio celular o fisiológico establecido por una patología (La mayoría de los fármacos funcionan así, a través de su unión con receptores). No todos los fármacos deben unirse a un receptor para producir efectos (aunque la mayoría de los fármacos deben generar esta unión para su funcionamiento). EJ: Alcohol (efectos conductuales) Manitol (aumenta la diuresis osmótica) Laxantes osmóticos (para la constipación) Receptor: Macromolécula sobre la célula o dentro de la célula (en la membrana, organelos, citoplasma o núcleo) con la cual interactúan o ligan sustancias endógenas o exógenas (como drogas, hormonas, transmisores) para modular la función celular. Efector: Enzima intracelular que actúa sobre un complejo ligando/receptor y cuya activación/inhibición permite alterar la función celular. Ayuda al mecanismo de unión al fármaco para producir el cambio fisiológico. El fármaco no sólo necesita el receptor para generar un cambio, sino que también necesita de 2dos mensajeros cuando la unión Fármaco-Receptor necesita de sustancias que ya están presentes intracelularmente (que pueden ser o no enzimas) y que permiten alterar el efecto que produce la unión F-R, para amplificar el efecto fisiológico. 2dos mensajeros: Molécula señalizadora intracelular cuyos niveles se alteran en respuesta al efecto del mensajero primario. El efecto se produce cuando el fármaco se une al receptor.

2 2 Transducción de señal: Mecanismo que permite la transferencia de información desde el exterior de la célula hasta los sistemas regulatorios intracelulares. Cuando el fármaco se une principalmente a receptores intranucleares, modifica su información genética a través de la transducción de señal. El fármaco se une al receptor intranuclear y modifica el RNAm, siendo su función el producir un aumento o disminución de la síntesis proteica (el mensaje de DNA a RNAm es el que cambia). Receptores: Se clasifican según: 1. Localización celular Receptores de membrana (celular y de organelos) Receptores nucleares (dentro del núcleo, no en la membrana nuclear!!) Receptores solubles (citosólicos o citoplasmáticos) 2. Forma en la que funcionan 3. Según el curso temporal de sus efectos en las células o según efectos temporales (cuánto se demora el receptor para unirse al fármaco y realizar su acción) Por lo menos existen 4 tipos de receptores (según su función): 1. Inotrópico (canales iónicos operados -de manera similar- al ligando) à se encuentra en membrana citoplasmática. 2. Metabotropicos (receptores acoplados a proteína G mensajero primario-). Los más importantes, ya que están mayormente presentes en las membranas celulares. 3. Acoplados a enzimas (necesitan de un efector) Se convierten en efectores ubicados en membranas celulares, pero que requieren de una enzima del citoplasma, como: tirosina kinasa o guanilato ciclasa. 4. Receptores intracelulares: Receptores solubles o citoplasmáticos (en el citosol) Receptores nucleares (dentro del núcleo). Receptor v/s Aceptor Receptor: molécula que une sustancias exógenas (como los fármacos) y ligandos (sustancias endógenas, como hormonas o proteínas del cuerpo) con estructuras específicas (a través de una unión estequeométrica). Esta unión produce un cambio celular o fisiológico, ya que el fármaco modifica al tejido y el tejido también puede modifica al fármaco. Aceptor: Macromolécula que puede ligar drogas, pero la unión no produce respuesta celular ( fijación ). EJ: los anestésicos generales tienen una afinidad por el tejido graso, por eso los gorditos necesitan una mayor dosis; esta unión es de tipo aceptiva, es decir el fármaco no es capaz de modificar al tejido graso ni viceversa (solo es una unión o fijación del fármaco)

3 3 Fijación: Cuando el fármaco se une a macromoléculas del tejido y no modifica ni al ligando ni al tejido. Tipos de receptores: (ionotrópicos v/s metabotrópicos) Semejanzas: Ambos están en membranas celulares Tienen estructuras internas y externas Ambos complejos son proteicos. Diferencias: Ionotrópicos: macromolécula ubicada en la membrana plasmática. Formado por 5 subunidades conformacionales unidas entre sí (que tienen un canal interno o poro en su centro). Tienen una parte interna y otra externa El fármaco o ligando se une intramolecularmente, permitiendo un cambio conformacional del canal, su apetura y posterior entrada o salida de iones (generando despolarización o hiperpolarización de la membrana) Latencia de acción: milisegundos (instantánea): el ligando modifica instantáneamente al receptor, permitiendo la entrada o salida inmediata de iones permitiendo esta hiperpolarización o despolarización. Por su rapidez están ubicados generalmente en el SNC (la mayor cantidad de fármacos que actúan a nivel del SNC lo hacen a través de canales iónicos por este motivo). Los iones que entran o salen pueden ser bivalentes como el calcio o iones Na, K o Cl. Metabotrópicos: macromolécula ubicada en la membrana plasmática. Formados por una larga cadena con varias inflexiones (7 dominios transmembrana), comienza en la parte externa de la membrana y hace inserciones en ella en 7 partes, teniendo una parte externa y otra interna (esta última unida a la proteína G). El ligando o fármaco se acopla intermolecularmente a una proteína G, en su parte interna (siempre en el dominio 3 intermolecular). Latencia de acción: segundos. Se demora más, producto de un cambio conformacional diferente del ligando intracelular que debe activar a la proteína G para movilizarla y permitir su unión a una enzima efectora de la membrana que generará un cambio fisiológico. Receptores nucleares: el ligando o fármaco debe atravesar membranas celulares y nucleares à y luego unirse al receptor, produciendo una transducción (es decir, modificará el DNA generando un RNAm diferente que saldrá del núcleo hacia el citoplasma para aumentar o disminuir la síntesis proteica (su latencia va de horas a días).

4 4 Por ejemplo, la proteína kinasa actúa como receptor y el ligando o fármaco se una a ella produciendo cambios conformacionales en la enzima y así, generando cambios fisiológicos en la célula. Es decir, es un conjunto de activaciones enzimáticas (a modo de cascadas) las que producen los cambios fisiológicos. Los receptores metabotrópicos tienen mayor latencia porque requieren más pasos antes de producir el cambio (después de activar a la proteína G deben modificarse otros parámetros celulares antes de generarse el cambio). Digoxina: fármaco empleado en enfermedades coronarias que produce cambios en el músculo liso coronario à a través de receptores enzimáticos, interfiriendo o variando la bomba Na/K ATPasa (la que produce los potenciales de reposo y acción en las neuronas). La inhibición de esta bomba permite la salida de grandes cantidades de potasio y la entrada de sodio; luego, se abren los canales de Na intramembranasà apertura de los canales de Ca en las membranas (entra mucho Ca)à produciendo contracción de los miofilamentos coronarios. Señales Intracelulares: Ligando y fármaco interactúan con el receptor 2dos mensajeros se usan para llevar una señal desde la membrana a otros sitios en la célula. Son todas sustancias ubicadas intracelularmente y que son activadas, inhibidas y estimuladas por esta unión fármaco-receptor para amplificar la respuesta. Se usan también miles de vías de señales, a menudo involucrando cascadas de proteínas kinasas Mecanismos importantes para modular señales: Amplificación (la principal) Adaptación (desensibilización) Integración de señales Término de señales Modulación espacio-temporal Amplificación: la hormona o droga que actúa como receptor genera un efecto sobre el efector, estimulando al mensajero primario (Proteína G, adenilciclasa, fosfatasas, etc). Esto produce una estimulación sobre los 2dos mensajeros (AMPcíclico, ácido araquidónico el principal en AINES -, oxido nítrico rol importantes en las vías de dolor -, GMPcíclico, etc.) que tienen como principal función amplificar la respuesta o acción que partió de una simple unión del ligando o fármaco en un receptor. EJ: basta que una sola molécula se una al receptor para que se activen los segundos mensajeros y amplifiquen la respuesta, como lo es el epitelio olfatorio, lo que permite percibir la olfacción a nivel del SNC (lo mismo ocurre cuando un fotón estimula a un bastón). Amplificación: hormona o droga à Receptor à à efector à à à 2dos mensajeros amplifican la respuesta à à à à acción (en segundos).

5 5 Canales iónicos como receptores: Están en todas las membranas celulares (dentro y fuera) Producen hiperpolarización o despolarización Iones milisegundos Los ligandos siempre producen una amplificación de la señal Los receptores Ionotrópicos pueden ser unidos por un ligando o por un fármaco, pero hay receptores que además del fármaco necesariamente requieren de un ligando endógenoà el ligando endógeno debe unirse a una de las 5 subunidades del ligando y también debe unírsele el fármaco a otra subunidad. Ej: benzodiacepinas, como el diazepan (para disminuir la tensión emocional) el ligando endógeno (un neurotransmisor: GABA) y el fármaco deben unirse a unidades específicas del ligando para permitir la apertura del canal para la entrada de iones cloro para despolarizar la célula y concretar la acción. Sin GABA no se produce el efecto. La mayoría de los receptores metabotrópicos están unidos a Proteína G, pero también hay algunos que pueden estar unidos a nucleótidos cíclicos (el AMP cíclico está unido a este terminal) à EJ: bastoncitos, conos, epitelio olfatorio, etc. Además, se utilizan 2dos mensajeros que permiten la amplificación de la respuesta. Hay otros ejemplos en los que se activa ATP, pudiendo modificarse la actividad de la bomba ATPsasa Na/K. Receptores acoplados a proteínas que ligan GTP: (metabotrópicos que emplean proteína G) Fármaco à Droga à señal (productora del cambio; puede ser un 2do mensajero). La droga (fármaco agonista) se une externamente en el dominio 3 del receptor metabotrópico y activa a la proteína G que está unida a estos dominios en la parte interna del receptor. Esta unión fármaco-receptor activará a la proteína G que emigrará y permitirá: la activación de 2dos mensajeros o producirá una señal que modificará a alguna enzima de la misma membrana para producir la apertura del canal, para que entren o salgan iones y así generar el efecto terapéutico. Ciclo de la proteína G: actúan por ligando en el sistema simpático, adrenérgico y encontramos otras sustancias como la histamina, serotonina, acetilcolina, otras sustancias endógenas y neurotransmisores (que actúan a través de receptores metabotrópicos unidos a proteína G para hacer su acción final). La proteína G activada puede ser nuevamente reutilizada (recuperada) por cambios enzimáticos internos que, una vez que actúa, vuelve a su normalidad para unirse al receptor y cumplir las funciones del ciclo otra vez.

6 6 Enzimas citosólicas como receptores: Son proteínas (enzimas) o ligandos que producen cambios en la conformación o activación enzimática que también pueden actuar a través de 2dos mensajeros para producir cambios fisiológicos (están en la membrana o solubles en el citoplasma) à tienen acciones especificas. Ej: kinasas, guanilasas o ciclilkinasas. El fármaco se une al receptores de membrana, el cual modifica a las enzimas solubles del citoplasma, las cuales generan el cambio. Receptores intranucleares: Unión al ligando dentro del núcleo. La acción que se manifiesta entre Fármaco-Receptor va a producir una modificación del DNA, un cambio en la transducción por lo que a va a formarse un RNAm diferente que puede: modificar la síntesis de proteínas o sintetizar una proteína totalmente diferente. Tanto los receptores enzimáticos como los intranucleares, producen transducción de señales del DNA hacia el RNAm, generando: 1) cambios en la conformación proteica y 2) aumento o disminución de la síntesis proteica. Debido a esto, la latencia de los mecanismos mencionados será más lenta para producir el cambio (desde horas a días) porque la síntesis de RNAm no es rápida y esto los diferencia de otros receptores. Proteínas esteroidales: los esteroides son las principales hormonas que utilizan este mecanismo para ejercer sus acciones. El Estrógenoà atraviesa membranas y se une al receptor de citosolà entra al núcleoà ocurre una transducción en el núcleo à genera transcripción de RNAm. Las hormonas esteroidales viajan unidas a proteínas plasmáticas, luego se liberan y el estrógeno penetra a la célula, se une a estos receptores citosólicos, entra directo al núcleo y se une a estos receptores. Esta unión de receptor intranuclear- Esteroide va a producir cambios en la transcripción y transducción, modificando al RNAm y así, afectando la síntesis proteica. Corticoides (en paciente asmáticos) Interacción Fármaco-Receptor El ligando o fármaco se une a una macromolécula de forma estequiométrica, que necesita ciertos radicales para la unión al receptor. Tipos de unión: Reversibles: (requieren poca energía para separarlas y son las más comunes) Puentes iónicos (Acetilcolina enzima) Puentes de hidrógeno Interacciones hidrofóbicas (la más débil). Tienen energía fácil de separar y así el NT o fármaco termina su acción. *También por fuerzas de Van der Waals (pero son muy pocos casos)

7 7 Irreversibles: Unión covalente: fármaco o ligando se une al receptor, de manera muy fuerte, se necesita mucha energía para separarlo (se ejerce la acción y se metabolizan en conjunto para eliminar el fármaco y detener su acción). EJ: en el sistema neurovegetativo (como con los insecticida), intoxicaciones por órganos fosforados. Equilibrio: cuando un compuesto se une a otro en una solución, estableciendo un equilibrio entre: Fármaco o ligando libre + receptor libre + Fármaco unido a receptor (complejos receptor-fármaco). Si hay un equilibrio, significa que tengo constantes de disociación y asociación entre estos factores à farmacodinamia (permite saber cómo va a actuar el fármaco, en qué momento, etc.) Complejo Fármaco-Receptor à efecto (pero si además ocupamos 2dos mensajeros, amplificamos la respuesta) que también depende de la cantidad de la dosis administrada. Primer mensajero: sustancia unida preferentemente al receptor metabotrópicos (puede ser proteína G, fosfatasa, adenilciclasa) y estos desencadenan la activación de los segundos mensajeros para producir la amplificación del efecto. Fármaco o ligando unido a receptor: Producen 2 efectos, que depende de la acción del ligando. El hombre crea fármacos muy similares a los NT o sustancias endógenas para que puedan ser reconocidos por los receptores del organismo. Es difícil pensar que el organismo crea receptores para sustancias producidas por el hombre (lo que si puede ocurrir es un aumento de receptores). EJ. Marihuana (sustancia externa), su acción es través de un receptor específico de endocanabinoides (ya que existe una sustancia endógena que actúa en este tipo de receptores). No hay ningún receptor que se cree por sustancias externas. Efecto agonista: el efecto del fármaco en la célula es similar al efecto que produce su ligando endógeno. Es decir, el fármaco tiene la misma acción (o similar) que su neurotransmisor (o ligando endógeno), lo que facilita el efecto de este neurotransmisor. Para que un fármaco genere este efecto, debe: o Poseer afinidad por un receptor (la misma afinidad que el ligando endógeno). La afinidad es la facilidad que tiene esta sustancia de unirse al receptor. o Tener actividad intrínseca (al unirse al receptor debe producir esta reacción). Efecto Antagonista: aquel fármaco que contrarresta el efecto del neurotransmisor. El fármaco bloquea (o contrarresta) el efecto del ligando impidiendo que el neurotransmisor o ligando endógeno ocupen al receptor, sin generar efecto alguno sobre éste. Por ejemplo, si el NT produce contracción muscular, el fármaco antagonista generará relajación. Para ello se necesita que:

8 8 o El fármaco posea la misma afinidad por el receptor. (se une igual con el receptor) o El fármaco no tenga actividad intrínseca. (esta es la diferencia) es decir, impide que el NT se una al receptor (como un tapón ), sin generar actividad. Actividad intrínseca ( ): corresponde a los cambios que puede generar el fármaco al unirse al receptor (cambios similares a los que produce el NT) o la detención de la actividad endógena. Si > 0: El fármaco produce un cambio en la célula (efecto agonista) Si = 0: El fármaco sólo ocupa al receptor, pero no produce cambios. Impide que el ligando se una al receptor (efecto antagonista) Los fármacos agonistas/antagonistas pueden tener una misma afinidad, pero SIEMPRE diferente. es Neurotransmisor (NT) à síntesis en neuronas (se almacenan en vesículas sinápticas). La despolarización de la membrana va a producir cambios en los flujos de Ca que van a permitir que estas vesículas sinápticas se fusionen con la membrana, produciéndose la liberación del NT al espacio sináptico à el NT se une al receptor post-sinápticoà genera cambios en los 2dos mensajeros à efecto à finalización del efecto. Recordar que no sólo existe receptores post-sinápticos, sino que también encontramos receptores pre-sinápticos en el botón terminal (es decir, el NT puede generar cambios en el receptor pre o post-sináptico) y, una sola neurona se une a miles de botones pre-sinápticos. El término de la actividad del NT se genera por 3 mecanismos: Recaptación del neurotransmisor Difusión del neurotransmisor Inactivación del neurotransmisor (por enzimas) Sitios de acción de las drogas: Si el individuo ingiere un: 1. Fármaco puede servir como precursor: tendrá un efecto agonista indirecto. si administro mayor cantidad de precursores, aumenta la síntesis del neurotransmisor. EJ. Tirosina como precursora de noradrenalina. Es indirecto porque no hay actividad intrínseca de la tirosina, no actúa directamente en el receptor. 2. Fármaco puede inactivar síntesis (del NT): efecto antagónico indirecto (disminuye la síntesis de neurotransmisores, por lo que el efecto del NT también baja). Estos se utilizan sólo en investigación, como es el caso de la PCFA que inhibe la síntesis de la serotonina. 3. Fármaco previene almacenamiento del NT en vesículas (las retiene): efecto antagónico indirecto. Inhibe el almacenamiento del NT. 4. Fármaco que estimula la liberación de NT (aumenta el número de NT s)à efecto agonista indirecto, no hay de por medio (sólo un aumento de liberación). EJ: la

9 9 tiramina aumenta la liberación de noradrenalina (Ej: es la explicación de por qué se pueden producir crisis hipertensivas cuando se comen grandes cantidades de queso o con la presencia de levaduras -como en la cerveza- que tienen tiramina) 5. Fármaco puede inhibir liberación de NT: efecto antagónico indirecto (EJ: botox à toxina botulínica que inhibe la acción de la acetilcolina) 6. Fármaco puede estimular receptores post-sinápticos: efecto agonista directo ( > 1). Aquí importa que tenga una actividad intrínseca 1 (si el efecto es = al NT) ó 0 > > Fármaco puede bloquear receptores post-sinápticos: efecto antagonista directo (actúa como un tapón, con una = 0).Ej. propanolol, bloquea el receptor postsináptico para que no actúe la noradrenalina. 8. Fármaco puede estimular receptores pre-sinápticos: efecto antagonista indirecto (inhiben la liberación del NT, es decir estimulan una inhibición). Permiten regular al NT. EJ: si se libera mucha noradrenalina, esta misma noradrenalina se une al receptor pre-sináptico para que deje de liberarse (Feed Back negativo), ya que los receptores son finitos (tienen un número limitado) y deben regularse. Es importante destacar que, en este caso, el fármaco tiene actividad intrínseca ( ) aunque sea indirecto. 9. Fármaco que bloquea el receptor pre-sináptico: efecto agonista indirecto (inhibe una inhibición). Es decir, el NT presente en las vesículas no puede liberarse y activarse. Pero el fármaco tiene una actividad intrínseca = Fármaco puede bloquear recaptación del NT (a través de la membrana): efecto agonista indirecto porque perdura por mayor tiempo la cantidad del NT en el espacio sináptico. EJ: cocaína, inhibe la recaptación de dopamina. El fármaco no tiene actividad intrínseca ya que no actúa a través de receptores. 11. Fármaco puede prevenir (inhibe) destrucción del NT: efecto agonista indirecto (ya que el fármaco perdura por más tiempo) se inhibe la inactivación. No interesa que el fármaco tenga. El fármaco se une a la enzima y la inactiva, por lo tanto tiene una afinidad por el receptor, pero su es 0. Gráfico 1: (E/Eº por mg/kg) à A, B y C: agonistas completos (porque activan receptores) Potencia: A > B > C (> potencia cuando es más afín que otro fármaco). Va de la mano con la concentración del fármaco para obtener un mismo efecto terapéutico. Afinidad: A > B > C (esta afinidad por los receptores, significa que se requieren menor cantidad de moléculas del fármaco para obtener un efecto terapéutico). También se relaciona con la potencia. Eficacia: A = B = C Actividad intrínseca ( ): A = B = C ( > 0). Son iguales porque los tres fármacos generan el mismo efecto agonista. Los tres se unen al mismo tipo de receptor produciendo una acción similar a la del NT. La potencia va ligada con la afinidad del fármaco. Por otra parte, la eficacia se refiere a si el fármaco alcanza o no su efecto máximo (100%), lo que se da con diferentes dosis dependiendo del fármaco. No es lo mismo k un fármaco sea potente a ser eficaz.

10 10 Gráfico 2: fármacos A, B y C Fármaco A y B: son agonistas (efecto terapéutico similar al NT), pero si aumento la dosis del fármaco B, el efecto terapéutico no sube más del 60%), en cambio con el fármaco A obtengo el máximo efecto. Este fármaco A es capaz de producir un agonismo completo porque = 1, en cambio el fármaco B, que también es agonista tiene un efecto menor (aunque aumentemos la dosis)à hay una fracción de la respuesta máxima (es decir tiene un 0 > > 1) en cambio con C, que es un antagonista, no tengo respuesta farmacológica (porque tiene un = 0), lo que significa que C también se une al mismo receptor, es decir, tiene igual afinidad que los agonistas (A=B=C), pero contrarresta el efecto del NT. En resumen: Agonista completo (respuesta máxima): = 1 Agonista parcial: 0 < < 1 (fracción de Respuesta máxima) Antagonista: = 0 (sin respuesta) à tienen afinidad por el receptor pero no los activan. Los receptores no solamente están en la membrana, y se pueden presentar de dos formas: receptores activados o inactivados. Esto va a generar diferencias terapéuticas ya que no se sabe como actuará el fármaco sobre ellosà disminuyendo la respuesta farmacológica. Así, no es tan fácil pensar en la unión Fármaco-Receptor para producir un efecto agonista/antagonista porque el estado del receptor puede modificar la actividad farmacológica. Existen dos tipos de antagonista: (dependiendo de la afinidad que tiene el F por el Receptor) Competitivo: unión reversible, si aumento la cantidad de NT puedo desplazar este fármaco con = 0 del receptor (se puede separar del receptor aumentando el fármaco agonista) à que hará que la curva se desplace hacia la derecha. No competitivo: unión irreversible, bloqueo no superable aunque aumente el fármaco agonista. Es imposible desplazarlo porque la unión F-R es muy fuerte (covalente) y se destruyen juntos para eliminarse. La curva será desplazada a la derecha, pero, a diferencia del anterior, deprime el efecto máximo (porque aunque aumente el fármaco agonista, no se separarán). Así: Agonista solo à se une a los receptores y produce el efecto terapéutico. Agonista en presencia de un antagonista competitivo à los antagonistas competitivos son más afines que los agonistas (incluso más que su propio NT), por lo que se produce un efecto antagónico. Antagonismo competitivo superable: se desplaza este fármaco antagonista de la unión con el receptor (por un aumento de la dosis del fármaco agonista).

11 11 Nº de receptores Ocupables Si aumento la dosis, el fármaco ocupará los receptores existentes y se manifestará el efecto terapéutico hasta que llego a un plató en el que todos los receptores estarán unidos al fármaco y aunque aumente la dosis no aumentará el efecto porque se habrán acabado los receptores ( teoría de ocupación de receptores à depende del número de receptores que haya para obtener el efecto máximo del fármaco, si sigo aumentando la dosis sólo tendré efectos tóxicos). La meticilina y la pentaciclina Son fármacos anestésicos centrales. La meticilina un efecto total sobre el alivio del dolor, en cambio la pentaciclina no tiene un efecto total sobre el dolor. Así, la eficacia de la meticilina es mayor. Si medimos morfina con meticilina, ambos son analgésicos centrales, pero con la morfina (que requiere una dosis de 10 mg) tenemos un efecto anestésico total, en cambio la meticilina necesita 80 mg para tener el mismo efecto. Por lo que la morfina es más potente. La eficacia depende de esta ocupación de receptores activados o inactivados que tendrán efectos diferentes según el fármaco empleado (ya que la afinidad es la misma). Conformacionalmente, el fármaco debe actuar en receptores activados para mayor eficacia.