CICLO CELULAR Y SU REGULACIÓN G1

Transcripción

1 G2 M S CICLO CELULAR Y SU REGULACIÓN G1

2 EXPRESIÓN de GENES Para dividirse, la célula recibe señales, las transmite y las interpreta como EXPRESIÓN de GENES ESPECÍFICOS para poder pasar por cada una de las fases del CICLO CELULAR SEÑALIZACION

3 Resultado de la señal: DIFERENCIACION CICLO CELULAR DIVISION SUPERVIVENCIA / MUERTE

4 Percepción de la señal Superfamilia Ras (GTPasa): Proteína asociada a membrana en el interior celular (proto-oncogen) Ligando Fosforilación de Receptor Activación de GTPasa Ras Fosforilación de sustratos Activación del ciclo celular

5 Transducción de la señal Cascada de fosforilaciones MAPK: Cinasa activada Por Mitógeno Activación de PROTEÍNAS REGULADORAS Activación del ciclo celular

6 Ejecutor de la señal MPF: Factor promotor de la fase M (mitosis): CICLINA Cdk: CINASA DEPENDIENTE de CICLINA

7 Las ciclinas son las responsables del avance de cada fase del ciclo celular Las cinasas dependientes de ciclinas (Cdk) se activan y fosforilan sustratos COMPLEJOS HETERODIMÉRICOS CICLINA/CDK EJERCEN LA FUNCIÓN CdkC

8 ACTIVACIÓN de CdkC por Fosforilación

9 INACTIVACIÓN de CdkC I. Por Fosforilación

10 INACTIVACIÓN de CdkC II. Por Proteínas inhibidoras

11 INACTIVACIÓN de CdkC III. Por Degradación de Ciclina E3: ubiquitin ligasa

12 Expresión de ciclinas durante el Ciclo Celular

13 Punto de restricción FACTORES DE CRECIMIENTO PUNTOS DE CONTROL EN EL CICLO CELULAR CELULAS ANIMALES

14 Al entrar a interfase, se forman complejos prereplicativos en los orígenes de la replicación DNA G2-M ORIGEN DE REPLICACION ATTTAATATTTT TAAATTATAAAA PROTEINAS ORC (1-6) CDC6 CDT1 M-G1 PROTEINAS MCM (2-7) G1-S

15 Una vez rebasado el Punto de restricción, se activan los orígenes de la replicación G1-S FOSFORILACIÓN P P CycE CdkC CycA CdkC ACTIVACION DEL ORIGEN S P P P P P P P P P P

16 Punto de Restricción G1-S Checkpoint E2F/DP1: Proteínas Reguladoras HAT DP1 H E2F RNA POL II ON ACTIVACIÓN DE LA TRANSCRIPCION DNA POLIMERASAS PROTEINAS MCM PCNA DNA LIGASA CICLINA A CICLINA E PROTEINA CDC6 CDKs MUCHAS OTRAS

17 La célula ejerce estricto control sobre E2F Proteína de Retinoblastoma RB Disponibilidad de E2F Proteínas INHIBIDORAS OFF FOSFORILACIÓN de RB ON

18 Regulación en el Punto de restricción G1/S E2F: Factor transcripcional que ESTIMULA la expresión de proteínas requeridas para la síntesis de DNA RB (proteína de retinoblastoma): INHIBE a E2F

19 La FOSFORILACIÓN de RB libera a E2F ON p53 p21 p16 p27 OFF p53: FACTOR TRANSCRIPCIONAL que activa la expresión de proteínas INHIBIDORAS de CdkC en G1

20 Punto de Control M Checkpoint CycB CdkC FOSFORILACIÓN ACTIVACION DE ANAFASE Ubiquitin ligasa

21 RESUMEN: Puntos de control del ciclo celular 2 3 Profase Pro-metafase Metafase Anafase Telofase La célula se prepara El DNA se replica Se corrigen errores 1 E2F: Estimula Rb: Inhibe p53: Inhibe

22 Los tejidos de un organismo multicelular mantienen su tamaño gracias a una estricta regulación de CICLO CELULAR acorde a las señales extracelulares e intracelulares que perciben las células Mitogenos Hormonas Factores de crecimiento Falta de nutrientes Radiación UV Infección viral Estrés térmico DESBALANCE = TRANSFORMACION CELULAR

23 Célula normal Células defectuosas sufren Muerte celular programada (Apoptosis) Caspasa inactiva (zimogeno) Célula apoptotica Proteolisis Caspasa activa proteolisis Activación de endonucleasa Degradación de actina Otros blancos Deglución por macrófagos

24 Bases moleculares y fisiológicas de la transformación celular Señales proliferativas sostenidas Resistencia a la Apoptosis Evasión de supresores de crecimiento Inducción de Angiogénesis Invasión y Metástasis activadas Inmortalidad Replicativa Cell 144: 646 (2011)

25 1 mutación 2 mutaciones Qué es el cáncer? 3 mutaciones Es el producto de varias mutaciones que se han producido. Las células mutadas crecen y proliferan desafiando los controles del ciclo celular Son capaces de invadir tejidos cercanos o colonizar órganos lejanos.

26 Genes que aumentan su actividad en el cáncer proto-oncogenes proteína mutada (super-activa): oncogen Genes que disminuyen su actividad en el cáncer: genes supresores de tumores

27 Oncogenes vs. Supresores de tumores 1 mutación súper-activa del oncogen es suficiente para promover cáncer Se requieren 2 mutaciones sobre el gen supresor (los 2 alelos) para eliminar su actividad y promover cáncer

28 Diferentes formas de generar un oncogen Mutación en secuencia codificante Mutación en secuencia reguladora Amplificación de genes Rearreglo cromosomal que causa cambio de promotor Proto-oncogenes: RAS/Raf Inhibidores de apoptosis Factores de crecimiento Mitógenos SOBRE-Expresión SUPER-Actividad

29 Diferentes formas de silenciar un supresor de tumores Mutación inactivadora en región codificante Inactivación Epigenética: HETEROCROMATINA Inactivación Epigenética METILACIÓN DNA

30 Mutaciones en p53 (supresor de tumor) permiten a la célula proliferar aún con daño en el DNA

31 Algunas sustancias anti-proliferativas generales: inhiben REPLICACIÓN, MITOSIS Sustancia Hidroxiurea Análogos de acido fólico (metotrexato) Análogos de pirimidina (5-fluorouracilo) Análogos de purina (6- mercaptopurina) Colchicina Vinblastina Modo de acción Inhibidor de la ribonucleótido reductasa Inhibidor de la dihidrofolato reductasa (síntesis de DNA) Inhibe timidilato sintetasa, se incorpora en RNA Inhibición de enzimas para la síntesis de DNA Inhibe el paso de metafase a anafase, actúa sobre las proteínas del huso mitótico Interacciona con tubulina, interfiere con el huso mitótico

32 Tratamientos específicos (actúan sobre una vía u oncogén particular) (Tratamiento para leucemia)