Cáncer. Dr. Monterrubio. Capitulo 14

Transcripción

1 Cáncer Capitulo 14

2 Cáncer 1. Caracterizado por la división celular sin control 2. ~1.5 millón/año de americanos diagnosticados (0.5 millón/año mueren por la enfermedad) 3. 10% de canceres con predisposición hereditaria 4. 80% causados por agentes carcinógenos; agentes que promueven cambios genéticos en las células somáticas (UV, químicos) 5. Alteraciones del DNA conducen a defectos en la expresión de genes y de ahí al cáncer

3 El cáncer se origina de una sola celula Célula transformada se reproduce anormalmente formando un tumor: Benigno o precanceroso: no invade tejido Maligno: invade tejido sano y puede migrar a otras partes (metástasis)

4 Células cancerosas son derivadas de células normales por acumular extenso daño genético y celular Las células normales tienen un robusto Sistema de Control de daño celular: a) Detectan el daño celular, especialmente el daño al DNA b) Detienen la división celular previniendo la replicación de células dañadas c) Activan sistemas de reparación de daño d) Activan la muerte celular si el daño es irreparable Cuando las células normales de nuestro cuerpo pierden el control de este Sistema de Control de Dañó se vuelven células cancerosas (transformación)

5 Células normales evalúan y reparan su daño celular Célula saludable dividiéndose Regreso al ciclo celular Daño celular Reparación exitosa Sistema de control de daño Detiene división Evalúa el daño Reparación celular Daño extenso Apoptosis Muerto celular Falla en la reparación: Acumulación de daño (Cáncer)

6 Causas del Cáncer

7 Tumores Benignos: no se dispersan Tumores malignos (Canceres): hacen Metástasis

8 Celulas cancerosas tienen muchas aberraciones cromosomicas Aneuploidia

9 El Cáncer es producido por cambios genéticos en el control del ciclo celular Los sistemas de regulación que se afectan durante el cáncer son también los que están involucrados en el desarrollo embrionario Tipos de genes asociados con el Cáncer Cáncer puede ser causado por genes que regulan el crecimiento y división celular Los virus también pueden causar cáncer

10 1. Oncogenes y Proto-Oncogenes Oncogenes: genes que causan cáncer Proto-oncogenes: genes normales responsables del crecimiento y división celular Cáncer: Es cuando un proto-oncogene se vuelve un oncogene y produce la sobre estimulación anormal del ciclo celular. Mantiene encendida la vía de señalización para división celular Gen src: primer oncogene descubierto en virus que causa cáncer: da la señal de que la célula esta anclada y lista para dividirse

11 Proto-oncogene puede convierte en un oncogene por: 1. Movimiento a otra región del DNA (transposones): Movimiento a otro sitio del DNA y cerca de un promotor activo aumenta su transcripción 2. Amplificación: mas copias del proto-oncogene aumenta su transcripción Proto-oncogene DNA Translocation or transposition: Gene amplification: New promoter Normal growthstimulating protein in excess Normal growth-stimulating protein in excess

12 Proto-oncogene puede convierte en un oncogene por: Proto-oncogene DNA 3. Mutaciones puntuales en el protooncogene o en su elemento de control: aumenta su expresión genética Point mutation: within a control element within the gene Oncogene Oncogene Normal growthstimulating protein in excess Hyperactive or degradationresistant protein

13 Proto-oncogenes regulan el ciclo celular Están involucrados por ejemplo en: Producción de ciclinas Producción de moléculas que informan que la cel. esta anclada (CAM) Producción de segundos mensajeros en vías para duplicación celular Mutaciones en esos genes producen una sobrestimulacion de la célula para duplicación celular

14 Mutación en el proto-oncogene ras El; producto del gen ras es una proteína Ras que actúa como una proteína G Ras: GTPasa que hidroliza GTP a GDP Cuando GTP esta unido, Ras promueve la división celular Mutaciones en ras lo convierten en oncogénico y Ras pierde la habilidad para hidrolizar GTP y recambiar por GDP, por lo que la vía de señalización se mantiene encendida La célula se continua dividiendo promueve la división celular

15 Mutación en ras 1 Growth factor 1 3 Producción de proteína Ras hiperactiva G protein Ras GTP Ras GTP MUTATION Hyperactive Ras protein (product of oncogene) issues signals on its own incremento de division celular 2 Receptor 4 Protein kinases (phosphorylation cascade) 5 Transcription factor (activator) NUCLEUS DNA Gene expression Protein that stimulates the cell cycle (a) Cell cycle stimulating pathway

16 2. Genes supresores de Tumores Genes supresores de Tumores: ayudan a prevenir el crecimiento celular descontrolado proto-oncogenes ras Mutaciones en estos Tumor supresor p53 genes conducen a Cáncer Las Proteínas producidas por estos genes están involucradas en: Reparan el DNA dañado Controlan la adhesión celular Inhibición del ciclo celular a nivel de la vías de señalización Canceres humanos Mutaciones en ras y en p53 son comunes

17 Mutaciones en p53 remueven la supresion del ciclo celular UV light 1 2 DNA damage in genome Protein kinases 3 DNA Active form of p53 MUTATION Defective or missing transcription factor, such as p53, cannot activate transcription (b) Cell cycle inhibiting pathway Protein that inhibits the cell cycle Célula no puede pasar G1 p53 suprime el ciclo celular cuando el DNA esta dañado previniendo que no se pase la mutación a las células hijas

18 P53 es una proteína del punto de control G1 Gen dañado induce expresión de P53 Célula no pasa de G1 Si célula repara su DNA puede seguir en el ciclo celular Si daño en DNA es muy severo, p53 promueve muerte celular programada (apoptosis) Se producen capsasas (proteasas) que digieren la célula En organismos multicelulares, es mejor matar a la célula que dejar que se propague el cáncer

19 Mutacion en ras Mutacion en p53 EFFECTS OF MUTATIONS Protein overexpressed Protein absent Cell cycle overstimulated Increased cell division Cell cycle not inhibited (c) Effects of mutations

20 Cáncer induce mutaciones en gene Proto-oncogenes Genes supresores de tumores

21 6 características que comparten todos los tipos de Canceres (Según Hanahan & Weinberg, 2000) 1. No necesitan señales que controlan el crecimiento 2. No responden a las señales para inhibir la duplicación celular 3. Evitan el programa de muerte celular 4. Se dividen sin limite 5. Mantienen angiogenesis (crecimiento de vasos sanguíneos) y la fuente de nutrientes 6. Invasión de tejidos y metástasis

22 1. No necesitan señales que controlan el crecimiento traducción de señal sin factores de crecimiento (ras mutado e hiper-sensitivo) etc. 2 1 Growth factor Receptor G protein Ras GTP Protein kinases (phosphorylation cascade) 5 Ras GTP MUTATION Hyperactive Ras protein (product of oncogene) issues signals on its own Transcription factor (activator) DNA Gene expression NUCLEUS (a) Cell cycle stimulating pathway Protein that stimulates the cell cycle

23 2. No responden a las señales para inhibir la duplicación celular Solo si la célula normal esta anclada propiamente se remueve la señal inhibitoria y la célula se divide (Cadherina) Células Cancerosas pierden inhibición por contacto y dependencia al anclaje y crecen formando tumores Cancer cells 25 µm

24 3. Evitan el programa de muerte celular Daño al DNA, estrés por falta de oxigeno o perdida de contacto con otras células dispara apoptosis solo en células normales Apoptosis CAD= DNAsa capsasa-activable

25 4. Se dividen sin limite Células cancerosas activan su telomerasa que extiende los Telómeros replicándose sin limite Telómeros marcados en naranja brillante en los extremos de sus cromosomas

26 5. Mantienen angiogenesis (crecimiento de vasos sanguíneos) y la fuente de nutrientes Necesitan muchos nutrientes y oxigeno para dividirse. Cel. Cancerosas producen mucho factor de crecimiento de epitelio vascular (VEGF) que induce a que el tumor se vascularicé

27 6. Invasión de tejidos y metástasis desarrollan movimiento (regulación de genes rho, rac, cdc42 que afectan formación de filopodios y lamelipodios)

28 - Forman tumores: masas de células anormales dentro de otros tejidos -Tumores malignos invaden tejidos circundantes y pueden hacer metástasis exportando células cancerosas a otras partes del cuerpo originando tumores secundarios Tumor Lymph vessel Blood vessel Glandular tissue 1 A tumor grows 2 Cancer cells 3 Cancer cells spread 4 from a single invade neighboring tissue. the to other parts of cancer cell. body. Cancer cell Metastatic tumor Cancer cells may survive and establish a new tumor in another part of the body.

29 Modelo de cáncer de múltiples La incidencia de cáncer pasos aumenta con la edad: es porque generalmente es necesario que ocurran múltiples mutaciones para el cáncer se desarrolle completamente A nivel de DNA, las células cancerosas contienen al menos un oncogene activo y mutaciones en varios genes supresores de tumores.

30 Factores que contribuyen al Cancer: predisposicion hereditaria Colon EFFECTS OF MUTATIONS Se pueden heredar oncogenes o alelos mutados de genes supresores de tumores Colon wall 1 Loss of tumorsuppressor gene APC (or other) 2 Activation of ras oncogene 4 Loss of tumor-suppressor gene p53 Normal colon epithelial cells Small benign growth (polyp) 3 Loss of tumor-suppressor gene DCC Larger benign growth (adenoma) 5 Additional mutations Malignant tumor (carcinoma) En Cáncer colo-rectal se heredan mutaciones de gene supresor de tumores adenomatous polyposis coli La mitad de canceres de seno heredados contiene mutaciones en los genes BRCA1 o BRCA2

31 Perdida de control del ciclo celular por células cancerosas Células cancerosas: - No responden a mecanismos de control del cuerpo - No necesitan factores de crecimiento para crecer y dividirse -Fabrican sus propios factores de crecimiento -Activan las respuestas sin usar factores de crecimiento -Tienen un sistema de control del ciclo celular - Por un proceso de transformacion son convertidas a partir de células normales - Forman tumores: masas de células anormales dentro de otros tejidos -Tumores malignos invaden tejidos circundantes y pueden hacer metastasis exportando células canceroras a otras partes del cuerpo originando tumores secundarios