FISIOLOGÍA MOLECULAR UAM CUAJIMALPA
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- Carolina Villanueva Coronel
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1 RECEPTORES NUCLEARES FISIOLOGÍA MOLECULAR UAM CUAJIMALPA M en C MANUEL GUTIÉRREZ VILLÁN
2 RECEPTORES NUCLEARES PROTEÍNAS RECEPTORAS QUE SE ENCUENTRAN TANTO EN CITOSOL COMO EN NÚCLEO AMBAS SE LLAMAN NUCLEARES PORQUE ACTÚAN COMO REGULADORAS DE LA TRANSCRIPCIÓN EN EL NÚCLEO CUANDO SON ACTIVADAS
3 A través de los poros entran y salen moléculas en el núcleo Los Receptores Nucleares también entran al núcleo a través de los poros.
4 LOS RECEPTORES NUCLEARES INCLUYEN RECEPTORES PARA HORMONAS ESTEROIDEAS Receptor de Estrógeno Receptor de Andrógeno Receptor de Glucocorticoides RECEPTORES PARA LIGANDOS NO ESTEROIDEOS Receptor de la Hormona Tiroidea Receptor del Ácido Retinoico RECEPTORES PARA PRODUCTOS DEL METABOLISMO DE LÍPIDOS (Ácidos Grasos, Prostaglandinas) Receptor X de Hígado Receptor Activado Proliferador de Peroxisomas RECEPTORES HUÉRFANOS Receptor es para los que no se ha descubierto su ligando
5 Qué son los RECEPTORES NUCLEARES? Son una SUPERFAMILIA de FACTORES DE TRANSCRIPCIÓN estructuralmente conservados, dependientes de ligando, que regulan diversos aspectos del desarrollo y homeostasis. Se unen como dímeros (algunos como monómeros) a secuencias específicas de ADN (elementos de respuesta) en la región promotora de genes blanco particulares.
6 Qué son los RECEPTORES NUCLEARES? Regulan (promoviendo o reprimiendo) la transcripción de los genes blanco en respuesta a una variedad de ligandos.
7 Pueden regular la transcripción de varias maneras: Pueden unirse directamente a elementos específicos de respuesta en el DNA o Pueden regular indirectamente la transcripción a través de otras clases de factores de transcripción de unión al DNA
8 Cómo se unen a su elemento de respuesta en el DNA? MONÓMEROS DÍMEROS Asociados a otro receptor idéntico o Asociados a otro receptor diferente HOMODÍMEROS HETERODÍMEROS
9 Cómo se unen a su elemento de respuesta en el DNA? Pueden reprimir genes blanco en ausencia de ligando Y activar transcripción cuando se une el ligando REGULACIÓN DE LA TRANSCRIPCIÓN Otros inhiben la transcripción tras la unión del ligando Al unirse a elementos de respuesta negativos Al antagonizar las actividades transcripcionales de otros tipos de factores de transcripción TRANSREPRESIÓN
10 Bisagra Dominio Amino Terminal (Activation Function 1) Dominio Carboxilo Terminal (Activation Function 2) DBD: Dominio de Unión al DNA LBD: Dominio de Unión al Ligando ESTRUCTURA DE LOS RECEPTORES NUCLEARES
11 Cómo se une el DBD del receptor al ADN? Las proteínas regulatorias se unen a secuencias específicas de ADN y su afinidad por estas secuencias es veces mayor que la afinidad por otras regiones La mayor parte de las interacci0nes proteína ADN son puentes de Hidrógeno
12 Ciertos grupos de una molecula de aminoácidos pueden formar puentes H con ciertos grupos de las moleculas del ADN SE FORMAN PUENTES H
13 3 CLASES DE RECEPTORES NUCLEARES
14 I- RECEPTORES DE HORMONAS ESTEROIDES
15 SE SINTETIZAN EN FORMA INACTIVA SE ENCUENTRAN ASOCIADOS CON COMPLEJOS DE HSP (proteínas de shock por calor) EN CITOPLASMA Y/O NÚCLEO LOS COMPLEJOS DE HSP FACILITAN EL CORRECTO PLEGAMIENTO DEL RECEPTOR Y EVITAN QUE ESTE SE UNA AL ADN EN AUSENCIA DEL LIGANDO LA UNIÓN DE LA HORMONA PROVOCA LA DISOCIACIÓN DEL RECEPTOR DEL COMPLEJO HSP SE UNE COMO HOMODÍMERO AL DNA NATURE REVIEWS IMMUNOLOGY JANUARY 2006 VOLUME 6
16 II- RECEPTORES HUÉRFANOS ADOPTADOS (dejan de ser huérfanos cuando se descubre su ligando)
17 HETERODIMÉRICOS SE UNEN AL DNA OBLIGADAMENTE JUNTO CON RXR (RECEPTOR X DE RETINOIDE) LA MAYORÍA ESTÁN REGULADOS POR LIGANDOS PRODUCIDOS DE MANERA AUTÓCRINA O PARÁCRINA INCLUYEN LOS RECEPTORES X DE HÍGADO (LXR), RECEPTORES ACTIVADOS POR PROLIFERADOR DE PEROXISOMA (PPAR) NATURE REVIEWS IMMUNOLOGY JANUARY 2006 VOLUME 6
18 CÓMO REGULAN LA TRANSCRIPCIÓN DEL ADN? LXR forma un heterodímero obligado con RXR Al unirse un ligando a RXR o a LXR, el heterodímero cambia su conformación Metabolitos del colesterol En conjunto con un co-represor reprimen la expresión génica Se libera el corepresor y se recluta el coactivador Activándose la transcripción génica Nature Reviews Molecular Cell Biology 13, (April 2012)
19 Existe una gran variedad de co-represores y co-activadores
20 III- RECEPTORES HUÉRFANOS (No se conoce su ligando)
21 La expresión de algunos receptores huérfanos es inducida por gran variedad de estímulos Una vez que la expresión es inducida, los receptores se unen como monómeros o dímeros al DNA
22 NATURE REVIEWS IMMUNOLOGY JANUARY 2006 VOLUME 6 Algunos funcionan sin depender de unión de ligando Muchos se unen al ADN como monómeros
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