Investigación científica española sobre treinta patologías de origen genético
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- Sebastián Saavedra Henríquez
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1 ORIGINALES Investigación científica española sobre treinta patologías de origen genético A. Albert, E. García-Carpintero, B. Granadino y L. M. Plaza Centro de Información y Documentación Científica. Consejo Superior de Investigaciones Científicas. Madrid. España. Introducción. Se ha realizado un estudio de la producción científica española durante el periodo , sobre las treinta patologías de origen genético incluidas en la encuesta de la OCDE sobre ensayos genéticos moleculares. Resultados. En revistas MedLine aparecen 105 artículos sobre 20 de las patologías consideradas, lo que supone el 0,4% de la producción mundial. Sin embargo, esta contribución es superior al 2% en el caso de algunas de la patologías mundialmente menos estudiadas. En las bases españolas IME/ISOC/ICYT aparecen 266 artículos sobre 25 patologías, con lo que la contribución española es equivalente al 1,4% del total mundial, valor inferior al observado en el campo de la Biomedicina y Ciencias de la Salud (2,4%). España ha publicado más artículos en las patologías estudiadas que Holanda o Portugal y menos que Italia y Francia, aunque en algunas patologías el número de artículos españoles es superior al de todos estos países. Análisis. El 52% de los artículos publicados en revistas MedLine han sido citados un promedio de 12 veces y son de carácter más básico que los incluidos en IME, que en una gran proporción son de carácter aplicado y aparecen en revistas de Pediatría. El 65% de los artículos españoles proceden de 97 laboratorios en hospitales públicos, 10 de los cuales han publicado el 43% de los artículos aparecidos en MedLine y son los que muestran un cierto grado de especialización en al menos cinco patologías. PALABRAS CLAVE: producción científica española, patologías genéticas. Albert A, García-Carpintero E, Granadino B, Plaza LM. Investigación científica española sobre treinta patologías de origen genético. Rev Clin Esp. 2008;208(5): Spanish scientific output on thirty pathologies of genetic origin Introduction. The Spanish scientific output during the years on 30 pathologies of genetic origin included in the OCDE survey on molecular genetic testing has been studied. Results. A total of 105 articles were in MedLine journals on 20 of the pathologies considered. This represents 0.4% of the worldwide publications. However, the Spanish contribution is greater than 2% in some of the pathologies studied worldwide. A total of 266 articles, on 25 pathologies, were found in the Spanish databases IME/ISOC/ICYT. This result makes the total Spanish contribution equivalent to 1.4% of the worldwide output, a value lower than that observed for Spain in Biomedicine and Health Science (2.4%). The number of Spanish articles published on the pathologies studied is greater than those published by Portugal or Holland and lower than those from Italy and France, although Spanish publications are the most abundant for some pathologies. Analysis. Out of the Spanish articles published in MedLine journals, 52% have been cited on an average of 12 times. These contain more basic research than those appearing in IME journals, the latter having a more applied character and being published more frequently in Pediatrics journals. Regarding the Spanish articles, 65% come from 97 laboratories in public hospitals, 10 of which are responsible for 43% of the articles in MedLine journals. These show a certain degree of specialization on at least five pathologies. KEY WORDS: Spanish scientific output, genetic pathologies. Introducción Correspondencia: A. Albert. Centro de Información y Documentación Científica. Consejo Superior de Investigaciones Científicas. C/ Joaquín Costa, Madrid. España. Correo electrónico: aalbert@cindoc.csic.es Aceptado para su publicación el 14 de diciembre de Las patologías de origen genético generalmente se engloban en la definición de enfermedades raras, ya que en la mayoría de los casos son de muy baja incidencia (menos de 5 afectados por habitantes). Sin embargo, con frecuencia son noticia y objeto de debate en los medios de comunicación debido a que el conjunto de estas enfermedades (entre y 8.000) afecta al 6-7% de la población y a que en muchos casos no son fáciles de diagnosticar, ni existen terapias eficaces. El escaso número de pacientes contribuye a que el estudio de las enfermedades raras, el 80% de las cuales es de origen genético, no sea en general muy abundante y que esté vinculado a los grandes centros hospitalarios de carácter público, que son precisamente los que realizan el mayor número de análisis genéticos moleculares Rev Clin Esp. 2008;208(5):
2 En el caso español la dificultad para su estudio, debida a la dispersión y escasez de los casos, se acentúa al no haber existido hasta muy recientemente un centro nacional dedicado específicamente a este tipo de enfermedades, como se ha puesto de manifiesto en un estudio bibliométrico referido a los años , si bien hay que señalar la existencia de programas específicos del Ministerio de Sanidad español en esta dirección y una Federación Española de Enfermedades Raras (FEDER). En el presente trabajo se analiza la producción científica española sobre un grupo de 30 patologías de origen genético durante el periodo para identificar la magnitud, el impacto y las características de la investigación publicada, su comparación con la producción científica mundial y con la de algunos países europeos. Las patologías consideradas son la que se incluyeron en el estudio-encuesta de la Organización para Cooperación y Desarrollo Económico (OCDE) sobre la calidad de los laboratorios que realizan ensayos genéticos moleculares sobre patologías humanas con una incidencia significativa en los países miembros 1,3. Se han utilizado como base del estudio los artículos publicados por autores españoles en revistas científicas, su visibilidad, el factor de impacto (FI) de las revistas en las que se publicaron los artículos, su carácter básico o aplicado y la disciplina científica de los mismos, así como los centros en los que han trabajado los autores. Métodos La bibliografía analizada corresponde a los artículos publicados en el periodo tanto en revistas incluidas en la base de datos MedLine como los publicados en las revistas españolas con revisión por pares, incluidas en las bases de datos IME, producida por el Instituto de Historia de la Ciencia y Documentación López Piñero (Universidad de Valencia-CSIC), ISOC e ICYT, ambas producidas por el Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC). Las búsquedas correspondientes a la producción mundial y a la de investigadores de otros países, durante el mismo periodo, solo se realizó en revistas de MedLine. En todos los casos las búsquedas bibliográficas se realizaron utilizando el nombre científico y común de cada enfermedad, el número de entrada de la patología en la base de datos Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM), y el nombre del gen implicado. El carácter básico o aplicado se estableció mediante el análisis del contenido del resumen de la publicación y de la clasificación de la revista. Los FI de las revistas corresponden a los establecidos en el Journal Citation Report (2004) para la mayoría de las revistas de MedLine. Resultados La producción científica En la figura 1 se representa, en orden decreciente, el número de artículos de autores españoles encontrados para cada patología estudiada como resultado de las búsquedas en las bases de datos MedLine y las españolas IME/ISOC/ICYT. Un total de 20 patologías han sido al menos objeto de una publicación en revistas de MedLine por autores españoles. En esta base de datos se han encontrado 105 artículos de 426 autores, de los que más del 52% han sido citados en 655 ocasiones. Los resultados con las bases de datos españolas muestran un total de 266 artículos publicados por 960 autores, de los que 255 (el 96%) se han encontrado en la base de datos IME. En lo que se refiere a la visibilidad de las publicaciones de autores españoles en revistas de IME, hay que señalar que solo 11 de los 265 artículos encontrados aparecen citados 25 veces. Esta falta de visibilidad se debe a que solo muy recientemente las bases de datos españolas permiten determinar, como ocurre con el ISI, el número de citas a un artículo publicado, y en cualquier caso el FI obtenido para estas revistas es muy bajo 4. Los 11 artículos que aparecen citados se han publicado en revistas que también están incluidas en la base de datos ISI, aunque con FI inferiores a 1,0. No han aparecido publicaciones por autores españoles en cinco de las treinta patologías consideradas para este estudio: deficiencia en G-6-P deshidrogenasa, enfermedad de Tay-Sachs, esclerosis tuberosa I y II, y enfermedad de Niemann Pick. Las revistas utilizadas Las 105 publicaciones de autores españoles encontradas en MedLine aparecen en un total de 55 revistas, de las que solo 11 son revistas españolas, por eso aparecen artículos de las mismas revistas en la base IME, aunque se han corregido las posibles duplicaciones. Hay que señalar que 17 revistas de MedLine no se encuentran en la base de datos ISI, por lo que se desconoce su FI. Prácticamente el 50% de las publicaciones españolas en MedLine aparecen en 10 revistas y algo más de un tercio en 37 revistas, con solo una publicación de autores españoles (fig. 2). Los 266 artículos encontrados en las bases de datos españolas se han publicado en un total de 83 revistas, si bien el 41,5% aparecen en las 10 revistas con mayor número de artículos y algo más del 55% en 20 revistas. Prácticamente la mitad de las revistas solo tienen un artículo sobre las patologías estudiadas (fig. 3). La visibilidad de los artículos En el caso de las publicaciones españolas en revistas MedLine, más de la mitad de los artículos publicados (el 52%) han sido citados con un promedio de 12 citas, si bien existen grandes diferencias en el número de veces que aparecen citados los artículos en una clara relación con el FI atribuido a la revista en la que se han publicado. Un estudio detallado de la relación entre el FI de las revistas en las que se han publicado los artículos y el valor medio del número de citas observado para los artículos citados se muestra en la figura 4, donde se 00 Rev Clin Esp. 2008;208(5):
3 Fibrosis quística Neurofibromatosis Hemofilia Factor V Leiden Síndrome X frágil Enfermedad de Gaucher Alfa-1-antitripsina Medline IME/ISOC/ICYT Enfermedad de Huntington BRCA-1/2 Poliposis adenomatosa Distrofia Duchenne/Becker Atrofia muscular espinal Enfermedad de Charcot-Marie-Tooth Deleciones cromosoma Y Acondroplasia Síndrome de Rett Medline IME/ISOC/ICYT Fig. 1. Número de artículos publicados sobre las patologías estudiadas. BRCA-1/2: genes del cáncer familiar de mama y ovario; DFNB 1: sordera autosómica recesiva; E: enfermedad; HNPCC: cáncer de colon hereditario no poliposo; S: síndrome. Distrofia miotónica tipo I y II HNPCC Síndrome Angelman Anemia falciforme Incontinencia pigmentaria Síndrome de Prader-Willi Síndrome de Marfan Alfa-talasemia DFNB Medline IME/ISOC/ICYT han distribuido los artículos publicados en cinco grupos de revistas. En el grupo con FI muy alto se han incluido las dos revistas con FI superior a 15 (Science y Nature Genetics), en las que se han encontrado dos publicaciones y con un valor medio de 144 citas por artículo citado, si bien hay que señalar que el artículo publicado en Science en el año 2000 sobre fibrosis quística aparece citado 233 veces y el publicado en Nature Genetics sobre la enfermedad de Charcot- Marie-Tooth publicado en 2002 ha sido citado 54 veces. Los artículos publicados en revistas de FI alto, o moderado, presentan un porcentaje de artículos citados frente a los publicados muy semejante, 41-44% en ambos casos, y un número de citas por artículo citado prácticamente igual. Este valor cae a un valor inferior a dos citas para los artículos publicados en revistas de FI bajo y las que no aparecen en el ISI, si bien el porcentaje de artículos citados respecto de los publicados es significativamente más alto,58-62%, que en los casos de FI alto y moderado. Los centros Los 371 trabajos de investigación publicados por autores españoles se han realizado en 97 hospitales públicos (65%), 14 centros de salud (10%), 18 institutos de investigación (13%), 16 departamentos de universidades (9%) y dos laboratorios privados (2%). Sin embargo, el número de artículos por centro y año es muy distinto para los distintos centros. En la tabla 1 se muestran los 10 centros, todos ellos hospitales universitarios públicos, con un mayor número de publicaciones y que representan conjuntamente el 41% de todos los trabajos publicados por autores españoles. 224 Rev Clin Esp. 2008;208(5):
4 Artículos Artículos Revistas Revistas % 25 % 50 % 75 % 100 % 0 % 25 % 50 % 75 % 100 % Fig. 2. Artículos publicados en revistas MedLine. Fig. 3. Artículos publicados en revistas IME/ISOC/ICYT. Se observa, además, que 5 de estos hospitales están en Madrid, con un total de 70 publicaciones, 3 en Barcelona con 43 publicaciones, uno en Valencia con 29 y uno en Zaragoza con 11 publicaciones. El número de autores implicados en cada hospital oscila entre 69 y 26 investigadores. Estos hospitales universitarios han estudiado un total de 20 patologías diferentes de las 25 sobre las que aparecen artículos españoles durante el periodo de tiempo estudiado. Se observa un gran número de laboratorios implicados en la investigación realizada en cada centro, lo que sugiere un alto grado de colaboración, pero una baja productividad científica por laboratorio. Estudio comparativo con otros países europeos El estudio comparativo con algunos países del entorno europeo, tales como Francia, Italia, Holanda y Portugal, muestra que el número total de publicaciones españolas para el conjunto de las patologías consideradas es superior al de Portugal, comparable al de Holanda, y significativamente inferior a los de Francia e Italia (fig. 5). Sin embargo, en algunas patologías es comparable o superior a los observados para estos países, lo que supone un cierto grado de especialización en algunas patologías frente a estos países. Entre las más estudiadas a escala mundial, con número de artículos superior a 2.500, hay que señalar que la producción científica española en la enfermedad de Huntington es superior a la de los países considerados y solo es algo inferior a la de Francia (fig. 6). Entre las patologías con una producción mundial intermedia ( artículos), la contribución española en deficiencia de alfa-1-antitripsina es significativamente superior a la de todos los países considerados, similar en el caso de la distrofia muscular de Duchene- Becker y solo inferior a la contribución francesa en poliposis adenomatosa familiar. En el caso de las patologías menos estudiadas (menos de 500 artículos), como BRCA-1 y 2, acondroplasia, DFNB 1 y deleciones del cromosoma Y, la participación española es superior a la de los otros países europeos. Estos resultados están de acuerdo, especialmente en los casos de alfa-1-antitripsina, BRCA-1 y 2 y deleciones del cromosoma Y, con el hecho de que corresponden al grupo de patologías con mayores índices de prevalencia 5 y están entre las más estudiadas por los científicos españoles. Discusión El 80% de las patologías consideradas en este trabajo están entre las más estudiadas a nivel mundial. La comparación del número total de publicaciones españolas en revistas MedLine con las cifras a nivel mundial de artículos publicados en el mismo periodo de tiempo ( publicaciones) pone de manifiesto una contribución española al estudio de estas patologías del 0,4%, muy inferior a la contribución media española observada en las bases de datos internacionales en otras áreas de ciencias de la vida, con valores para el periodo del 2,34% en Bioquímica y Biología Molecular, 3,46% en Biotecnología y Microbiología Aplicada 6, y en el caso de Biomedicina y Ciencias de la Salud del 2,4% para el periodo Sin embargo, esta comparación varía mucho según la patología que se considere; el número de publicaciones es especialmente mucho más alto en las patologías menos estudiadas mundialmente, así, en el caso de deleciones del cromosoma Y, que es la menos estudiada a escala mundial, se observa que las publicaciones españolas representan el 3% de todas las publicadas; del mismo modo se observan valores importantes en DFNB 1 y la enfermedad de Gaucher con el 2%, y el 1,4% en el caso de BRCA-1 y 2, patologías que están también entre las 10 con menor número de artículos publicados. Entre las más estudiadas se observa un valor próximo al 1% en el caso del déficit de alfa- 1-antitripsina, frente a valores inferiores al 0,5% en el caso de la fibrosis quística, hemofilia y fibromatosis. La comparación de la producción española con la producción mundial mejora sensiblemente si se tienen ,6 1,3 Sin FI Bajo (< 2) Moderado (5-2) Alto (15-5) 144 Muy alto (> 15) Fig. 4. Valor medio del número de citas por artículo citado en función del factor de impacto (FI) de las revistas. 00 Rev Clin Esp. 2008;208(5):
5 TABLA 1 Centros con mayor número de publicaciones Hospital Nº Nº artículos Nº artículos Nº total Ciudad Universitario laboratorios publicados MedLine autores Nº patologías La Fe Valencia Ramón y Cajal Madrid Vall d Hebrón Barcelona La Paz Madrid Clínico Barcelona Miguel Servet Zaragoza Sta. Creu S. Pau Barcelona Clin. San Carlos Madrid de Octubre Madrid La Princesa Madrid Totales diferentes en cuenta las 266 publicaciones de autores españoles en revistas incluidas en la base de datos IME, como se ha sugerido por otros autores 8, con lo que la contribución española para el conjunto de patologías estudiadas durante el periodo equivale al 1,4% del total mundial. Entre las 15 revistas con mayor número de artículos en revistas del IME, 5 son de Pediatría con casi el 60% de los artículos publicados en estas revistas, a diferencia de lo encontrado con las publicaciones en MedLine, en la que solo hay una revista de esta especialidad entre las 15 más utilizadas, y que es precisamente una de las revistas españolas incluida en ambas bases de datos, con un 8% de los artículos. Estos resultados ponen de manifiesto la particular importancia de la Pediatría en los trabajos de investigación realizados por autores españoles que han publicado sus resultados en español. Por otro lado, si bien estas revistas tienen un FI calculado 4 inferior o igual a 0,37, y unas tiradas anuales que varían desde a ejemplares para la revista de Pediatría más utilizada, tienen la ventaja de que su distribución se hace a todos los miembros de la sociedad profesional responsable de su edición. Esto permite pensar que si bien la visibilidad a nivel científico puede no ser importante, como se observa en las Francia Italia Medline Medline Holanda Medline Portugal Medline Medline España España total Fig. 5. Número de artículos en todas las patologías ( ) en Medline de algunos países europeos y España total (Medline + IME). revistas en español, incluso las incluidas en las bases de datos internacionales, el hecho de que en muchos casos sean órganos de expresión de sociedades profesionales les confiere una mayor posibilidad de que el conocimiento publicado llegue más fácilmente a los profesionales médicos dedicados principalmente a la práctica clínica. Por otro lado, un análisis del tipo de estudio que aparece en los artículos publicados por los autores españoles, tanto en las revistas incluidas en MedLine como en IME, pone de manifiesto diferencias notables. En las revistas MedLine más de dos tercios de los artículos publicados tienen un carácter o bien básico, generalmente estudios genéticos (37%), o son estudios epidemiológicos (33%) llevados a cabo en regiones específicas. Por el contrario, en las revistas IME predominan aspectos tales como: tratamientos (22%), casos clínicos (20%) y diagnósticos (11%), si bien también aparecen estudios básicos (12%), aunque en menor proporción, y estudios sobre otras enfermedades relacionadas con la patología genética estudiada (13%). Este análisis apoya la creencia de que el impacto más importante de las investigaciones publicadas en español en revistas no incluidas en las bases de datos internacionales sea su capacidad de influir más fácilmente sobre la práctica clínica en nuestro país, además de por el idioma, por sus características de inmediatez con la misma. No aparece una clara correspondencia entre las patologías más estudiadas por autores españoles y las que son objeto de un mayor número de ensayos genéticos moleculares en los laboratorios nacionales 1. Sin embargo, entre las 10 más estudiadas, al menos 5 están entre las más frecuentemente analizadas, especialmente la fibrosis quística y el factor V Leiden. Hay que señalar que algunas de las más estudiadas, como la enfermedad de Gaucher o la neurofibromatosis, son analizadas en España casi exclusivamente en centros de investigación. No existe una gran correlación entre las patologías más estudiadas a nivel mundial, o en España (MedLine), y su nivel de prevalencia a nivel mundial 9, ya que solo 6 de las más estudiadas a escala mundial, en ambos casos, están entre las 15 que presentan índices de prevalencia más altos. 226 Rev Clin Esp. 2008;208(5):
6 Fibrosis quística Enfermedad de Huntington Hemofilia Poliposis adenomatosa familiar cialización en la mayor parte de los grupos españoles en la investigación de las patologías de origen genético. Este resultado confirma algo inherente a la escasez de pacientes que aparece en la práctica clínica, al tratarse de enfermedades raras en la mayoría de los casos. Sin embargo, en el caso de la deficiencia de alfa- 1-antitripsina, se observa que dos laboratorios independientes han publicado entre 2001 y 2004 un total de 4 artículos cada grupo, 6 de ellos en revistas Med- Line. Igualmente, sobre hemofilia se han publicado 13 artículos por tres laboratorios, uno de los cuales el del Hospital La Fe, es autor de 9 artículos. En el caso de la fibrosis quística hay que señalar la existencia de dos grupos con dos artículos cada uno que corresponden a sendas Unidades de fibrosis quística en dos de los hospitales de Madrid más activos en el estudio de estas patologías, el Hospital Ramón y Cajal y el Hospital 12 de Octubre. También hay que destacar los 11 artículos sobre la enfermedad de Gaucher publicados entre 2000 y 2004 por un grupo del Hospital Lozano Blesa de Zaragoza en revistas MedLine, junto con otros 4 artículos publi- Alfa-1- antitripsina Distrofia muscular Duchenne/Becker España Portugal Holanda Italia Francia España Portugal Holanda Italia Francia BRCA-1/2 Acodroplasia Síndrome Angelman DFNB1 Deleciones cromosoma Y España Portugal Holanda Italia Francia Fig. 6. Estudio comparativo del número de artículos publicados por autores españoles y de algunos países europeos (periodo ) para algunas patologías de origen genético. BRCA-1/2: genes del cáncer familiar de mama y ovario; DFNB 1: sordera autosómica recesiva; E: enfermedad. En el caso de las publicaciones españolas consideradas en su conjunto, se observa una mayor correlación, ya que son 7 las patologías más estudiadas que están entre las de mayor prevalencia a escala mundial. Las enfermedades con valores de prevalencia más altos y con mayores números de publicaciones en todos los casos son en orden decreciente de prevalencia: la enfermedad de Charcot-Marie-Tooth, alfa-1-antitripsina, síndrome X frágil, fibrosis quística y hemofilia. A diferencia de lo observado a escala mundial, entre las más estudiadas por autores españoles están la neurofibromatosis y BRCA-1 y 2. En cambio la esclerosis tuberosa y la enfermedad de Tay-Sachs, que están entre las 15 más estudiadas y de mayor prevalencia, no han sido estudiadas por autores españoles. Un análisis del grado de especialización sobre alguna de las patologías consideradas por parte de los científicos españoles muestra que solo 18 grupos de investigadores/laboratorios de 12 hospitales y un departamento universitario han publicado dos o más artículos sobre una misma patología en el periodo estudiado, lo que parece indicar una ausencia de espe- 00 Rev Clin Esp. 2008;208(5):
7 cados por otros dos grupos, uno de la Universidad de Barcelona y otro del Hospital La Fe de Valencia. Por último, destacar la publicación de 5 artículos sobre cáncer de colon hereditario no poliposo (HNPCC), 3 por el Hospital Clínico de la Universidad de Barcelona y dos por el Hospital Clínico San Carlos de la Universidad de Madrid. Estos resultados sugieren un cierto grado de especialización en al menos 5 patologías de las que tres tienen un alto grado de prevalencia y están entre las más estudiadas a escala mundial, mientras que las otras dos son de las menos estudiadas a escala mundial. BIBLIOGRAFÍA 1. Albert A, Plaza LM. Investigación priorizada en evaluación de tecnologías sanitarias. Inventario de laboratorios de análisis genético molecular en España. Madrid: Instituto de Salud Carlos III; Escudero C, Millán I, Posada M. Análisis de la producción científica española sobre enfermedades raras: Med Clin (Barc). 2005;125: Quality Assurance and Proficiency Testing for Molecular Genetic Testing: Summary Report of a Survey of 18 OECD Member Countries. OECD; Aleixandre B, Valderrama JC, Castellano M, Simó R, Navarro C. Factor de impacto de las revistas médicas españolas. Med Clin (Barc). 2004;123: González de Dios J, Aleixandre R, Valderrama JC. Análisis bibliométrico sobre enfermedades raras en España: adecuar la metodología al objetivo del estudio. Med Clin (Barc). 2006;126: Plaza L, Granadino B, Albert A. La transferencia de conocimientos desde el sistema público español de I+D a los agentes implicados en el desarrollo de aplicaciones biotecnológicas. Radiografía de la investigación pública en España. En: Sebastián J, Muñoz E, editores. Madrid: Biblioteca Nueva; p Camí J, Suñén-Piñol E, Méndez-Vásquez R. Mapa bibliométrico de España : biomedicina y ciencias de la salud. Med Clin (Barc). 2005; 124: González de Dios J, Aleixandre-Benavent R, Valderrama-Zurián JC. Bibliometric analysis of rare diseases in Spain: need for adaptation of the methodology to the objective. Med Clin (Barc). 2006;126: Orphanet Reports Series. Prevalence of Rare Diseases. A bibliographic survey Disponible en: Rev Clin Esp. 2008;208(5):
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