SINDROME HELLP Consideraciones generales, Diagnóstico y tratamiento. José Antonio Rojas Suárez*, Olga Lucía De la Ossa Mercado**

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1 PROTOCOLO HELLP

2 SINDROME HELLP Consideraciones generales, Diagnóstico y tratamiento. José Antonio Rojas Suárez*, Olga Lucía De la Ossa Mercado** DEFINICIÓN El síndrome HELLP (por las siglas en inglés para Hemolysis, Elevated liver enzimes and Low Platelets) es una alteración propia del embarazo caracterizada por anemia hemolítica microangiopática, aumento de las enzimas hepáticas y trombocitopenia, siendo considerado como una variante grave de presentación de las pacientes que ingresan por hipertensión inducida por el embarazo (preeclampsia o eclampsia). Este término, acuñado por Weinstein [1] en el año 1982, ha sido objeto de numerosos artículos publicados en la literatura médica. Actualmente se acepta que la hipertensión inducida por el embarazo, la preeclampsia y el síndrome HELLP están relacionados y que sus formas de presentación se superponen. CRITERIOS DIAGNÓSTICOS Y CLASIFICACIÓN Existen dos sistemas de clasificación del síndrome HELLP. El primero de ellos, desarrollado por Martin et al [2], en la Universidad de Mississippi, Jackson, propuso el nivel de plaquetas como el índice más fácilmente medible de la gravedad de la enfermedad. Este sistema tiene en cuenta el recuento de estas células para definir tres clases de síndrome HELLP, en cada una de estas debe existir la evidencia de laboratorio de anemia hemolítica microangiopática y alteración de las enzimas hepáticas. El sistema es el siguiente: - CLASE I: recuento de plaquetas de /mm 3 o menos. - CLASE II : recuento de plaquetas entre /mm 3 - CLASE III: recuento de plaquetas entre /mm 3 En cuanto a la presencia de anemia hemolítica microangiopática, se define por LDH de 600 UI/L o más y la alteración de las enzimas hepáticas según estos autores, se establece cuando la AST y la ALT se encuentran en 40 UI/l o más. Siempre deben encontrarse estos dos criterios para poder incluir a las pacientes en alguna de las tres clases ya descritas. El segundo de los sistemas de clasificación, fue propuesto por Sibai et al [3], conocida como la clasificación de Tenesse. Determina la expresión del síndrome en completo o parcial. De acuerdo a este sistema, se habla de síndrome de HELLP completo cuando presenta LDH DE 600 UI/l o más, recuento de plaquetas menor de /µL y ALT de 70 UI/l o más. Hay síndrome de HELLP parcial o incompleto cuando en los hallazgos de laboratorio, las pacientes presentan una o dos de las alteraciones en la LDH, plaquetas o ALT. *Médico Internista intensivista. Coordinador Unidad de Cuidados Intensivos Gestión Salud S.A. Fundación GRICIO. Coordinador Soporte Avanzado Obstétrico ALSO para Colombia. **Médico atención neonatal I.P.S. Intensivistas S.A. Coo-investigadora Fundación GRICIO.

3 La tasa más alta de complicaciones se presenta en aquellas pacientes que desarrollan el síndrome con criterios de clase I según la clasificación de Mississippi o completo, según la clasificación de Tennessee. Es por esto que se hace imperativa la necesidad de utilizar criterios estrictos para clasificar a las pacientes. ETIOPATOGENIA El embarazo normal se caracteriza por un estado de hipercoagulabilidad y vasodilatación, asociado a reactividad y tono vascular disminuidos e incremento del nivel de prostaciclina (PGI2), un potente vasodilatador. Como una forma severa de preeclampsia, se ha sugerido que el síndrome HELLP tiene sus orígenes en un desarrollo y función placentaria aberrantes, lo cual conlleva a estrés oxidativo que origina a su vez, la liberación de factores ocasionando daño microvascular o endotelial con la subsecuente pérdida de la relajación vascular normal propia del embarazo normal. [4], [5]. La activación de las plaquetas resulta en la liberación de tromboxano A2 y serotonina, ambos vasoconstrictores. La agregación plaquetaria lesiona el endotelio y altera la producción de prostaciclina. [6] Hemólisis, trombocitopenia y enzimas hepáticas elevadas. Lo que caracteriza a la anemia hemolítica microangiopática asociada al síndrome HELLP es la presencia de glóbulos fragmentados (esquistocitos) en el extendido de sangre periférica. El endotelio vascular se daña por un vasoespasmo segmentario y formas de matriz de fibrina se adosan a los sitios de daño microvascular. La fragmentación de los glóbulos rojos resulta del paso a alta velocidad a través de las áreas de endotelio lesionado. Esta destrucción de glóbulos rojos o hemólisis, ocasiona aumento en los niveles de LDH y disminución en las concentraciones de hemoglobina. La hemoglobinuria es macroscópicamente reconocida en cerca del 10% de las mujeres. La hemoglobina liberada es convertida a bilirrubina no conjugada o indirecta en el bazo o puede ser ligada a la haptoglobina en el plasma. El complejo hemoglobina haptoglobina es metabolizado rápidamente por el hígado, llevando a niveles bajos o indetectables de haptoglobina en sangre. Las concentraciones de haptoglobina bajas (< 1 g/l < 0.4 g/l) pueden ser utilizadas para diagnosticar hemólisis. Es así como el diagnóstico de hemólisis se realiza al evidenciar altos niveles de LDH y presencia de bilirrubina no conjugada o indirecta, pero la demostración de niveles bajos o indetectables de haptoglobina es un indicador más específico. La elevación de las enzimas hepáticas puede reflejar el proceso hemolítico así como la participación del hígado. Se ha dicho ya que la hemólisis contribuye substancialmente a los niveles elevados de LDH, en tanto que los niveles elevados de la aspartato aminotransferasa (AST) y alanino aminotransferasa son más debidos al daño hepático.se ha dicho que la enzima Glutatión S- transferasa -a1 (α-gst o GST-a1) puede tomarse como un indicador más sensible para detectar daño hepático agudo antes q la detección de la AST y ALT y permitir así, un reconocimiento de este desorden más tempranamente [14]. Desafortunadamente la medición de la α-gst no está ampliamente disponible y aún no se considera como procedimiento diagnóstico rutinario. En cuanto a las plaquetas, la vida de estas células en presencia de síndrome HELLP se reduce por el fenómeno de agregación y destrucción de las mismas. Este descenso en el conteo plaquetario se compensa por un aumento de la producción y liberación de nuevas plaquetas desde la médula ósea. La reposición de células jóvenes continúa hasta alcanzar un punto en el cual la médula no

4 logra compensar el proceso de agregación y consumo concomitantes, resultando en la declinación progresiva del recuento plaquetario. EPIDEMIOLOGIA Y FACTORES DE RIESGO La literatura médica reporta que el síndrome HELLP ocurre en cerca de 0.5 a 0.9% de todos los embarazos y en el 10 al 20% de los casos con preeclampsia severa [7]. El 70% se desarrolla antes del parto, entre las semanas 27 y 37 de gestación [7], [8]. El 10 % ocurre antes de la semana 27 y el 20% más allá de la semana 37. En la serie reportada por Sibai et al, los pacientes con síndrome HELLP fueron significativamente mayores (edad promedio 25 años) a diferencia de las que presentaban únicamente preeclampsia-eclampsia en la que el promedio de edad fue de 19 años [9].La incidencia de este síndrome fue más alta en la población blanca y entre pacientes multigestas y aunque puede ser variable, su inicio es usualmente rápido[7],[10].en el período postparto, suele iniciarse en las primeras 48 horas en mujeres que han cursado con proteinuria e hipertensión antes [8]. Muchas de las mujeres con síndrome HELLP han tenido hipertensión y proteinuria, pero estas pueden estar ausentes en el 10 al 20 % de los casos [11]. Los factores de riesgo para síndrome HELLP difieren de aquellos asociados con preeclampsia [12] El primero generalmente se presenta durante el tercer semestre de la gestación, aunque bien puede tener lugar a menos de las 27 semanas de gestación en cerca del 11% de las pacientes [8]. TABLA 1. Comparación de factores de riesgo para Síndrome HELLP y Preeclampsia SINDROME HELLP PREECLAMPSIA Multípara Nulípara Edad materna mayor de 25 años Edad materna menor de 20 años o mayor de 45 años Raza blanca Historia familiar de preeclampsia Historia de gestación con resultado adverso Pobre control prenatal Diabetes Mellitus Hipertensión Crónica Gestación múltiple Tomado: de Barton JR, Sibai BM: Diagnosis and management of hemolysis, elevated liver enzymes, and low platelets syndrome. Clin Perinatol 2004, 31: Algunos factores de riesgo identificables al ingreso son significativos para la morbilidad materna, en estos se incluyen: presencia de náuseas, vómitos y dolor epigástrico. En cuanto a los datos de laboratorio, algunos valores al ingreso indican una probabilidad superior al 75% de aparición de complicaciones; estos son: LDH mayor de 1400 UI/l, AST mayor de 150 UI/L, ALT por encima de 100 UI/L y ácido úrico mayor de 7.8 mg/dl [13].

5 Morbilidad, mortalidad materna y perinatal La evolución del síndrome HELLP coloca a la gestante en alto riesgo para presentar alta tasa de morbilidad y mortalidad. La morbilidad, reportada en valores que van desde el 12,5% al 65%, se categoriza de acuerdo al órgano más afectado y se estratifica por la extensión de la enfermedad utilizando el sistema de la clasificación de Mississippi. Se listan los constituyentes de esta categoría en la Tabla 2 y se presentan en orden de frecuencia. Es así como, de manera general se ha evidenciado que las complicaciones se observan en casos avanzados del síndrome, es decir, las mujeres con síndrome de HELLP clasificadas como Clase I tiene el riesgo más alto de morbilidad asociada el cual se reduce proporcionalmente en mujeres con las clase 2 y 3 de la enfermedad. La mortalidad de este síndrome reporta una tasa del 24%. La mayoría de las muertes de pacientes con síndrome HELLP ocurren en aquellas clasificadas como Clase 1 (60%), y la anormalidad neurológica debida a hemorragia cerebral /ECV es el hallazgo más común realizado en autopsias (45%). La demora en el diagnóstico y de consulta por parte de la paciente, se considera es un factor envuelto en la mitad de las muertes. Tabla 2. Categorías de morbilidad materna importante presentadas con Síndrome HELLP Problemas hematológicos /coagulación Hemorragia clínicamente significativa que requiere transfusión Equimosis Hematoma CID Hematuria Problemas Cardiopulmonares Edema pulmonary cardiogénico/no cardiogénico Infarto cardiaco/pulmonar Tromboembolismo pulmonar Monitoreo hemodinámico invasive indicado Intubación/Ventilación mecánica /CPAP Isquemia miocárdica/dolor torácico SNC/Visual Hemorragia cerebral/ecv Trombosis venosa central Encefalopatía hipertensiva Edema cerebral Cambios en el sensorio/coma Alteraciones en la visión Desprendimiento de retina/macular Hemorragia vítrea Ceguera cortical Convulsiones eclámpticas Otras Pancreatitis Diabetes insípida Infección/Sepsis Obstétrica Renal Necrosis tubular aguda Falla renal aguda Diálisis renal Falla renal transitoria Hepática Hematoma subcapsular/intrahepático Ruptura hepática/hemorragia Tomado de : Martin JN Jr, Rose CH, Briery CM: Understanding and managing HELLP syndrome: the integral role of aggressive glucocorticoids for mother and child. Am J Obstet Gynecol 2006, 195:

6 En Colombia existen reportes aislados que relacionan el síndrome HELLP con la mortalidad materna. En el Instituto Materno Infantil (Bogotá) entre 1996 y 1997 se reportaron 25 casos de muertes maternas, de las cuales 23 (92%) fueron directas y de ellas 16 (69.5%) se relacionaron con preeclampsia, de estas 8 (50%) presentaron como complicación el denominado síndrome HELLP [27] Se ha dicho que los recién nacidos hijos de madres con HELLP pueden desarrollar trombocitopenia y parálisis cerebral infantil asociada. Sin embargo, la baja edad gestacional al momento del parto parece ser el principal problema más que el síndrome HELLP por sí mismo. La mayoría de los neonatos nacidos de mujeres con síndrome HELLP tienen un desarrollo normal a largo plazo [14]. CUADRO CLÍNICO La naturaleza sutil de la presentación clínica de este síndrome puede hacer que el diagnóstico sea frustrante, dado que la mayoría de las pacientes tiene síntomas inespecíficos o signos leves de preeclampsia [12], [13]. Generalmente, el motivo de consulta es dolor en el cuadrante superior derecho del abdomen o en el epigastrio, náuseas y vómito. Muchas de estas pacientes tiene historia de malestar en los días previos y algunas han sentido síntomas semejantes a los de un síndrome viral, lo cual ha llevado a plantear la realización de estudios de laboratorio a las mujeres en embarazo con sospecha de preeclampsia y que manifiesten estos síntomas durante el tercer trimestre de la gestación. Igualmente, son frecuentes la cefalea intensa y las alteraciones visuales. Se ha descrito también que el síndrome HELLP puede presentarse con síntomas asociados a la trombocitopenia tales como sangrado por mucosas, hematuria, petequias o equimosis. Aunque el 82-88% de las pacientes tiene hipertensión, esta es leve en el 15 50% de ellas; el 87% tiene proteinuria detectada por prueba de tirilla reactiva; es importante tener esto en cuenta puesto que la ausencia de hipertensión o proteinuria hace dudar muchas veces el diagnóstico de síndrome de HELLP, y hay que tener en cuenta que existe un porcentaje de pacientes que cursan sin estas dos manifestaciones. Se ha reportado que las mujeres con síndrome HELLP parcial tienen pocos síntomas y desarrollan menos complicaciones que aquellas que presentan la forma completa [3]. De manera contraria, un síndrome HELLP parcial o incompleto puede evolucionar hacia su forma completa y muy raramente, la reversión total o parcial de este puede tener cabida [14]. DIAGNÓSTICO DE SINDROME HELLP Como inicialmente se mencionó, actualmente existen dos grandes definiciones para realizar el diagnóstico de síndrome HELLP. En la clasificación de Tennessee, Sibai propuso criterios estrictos para clasificarlo como Completo o Incompleto. La hemólisis intravascular se diagnostica por la presencia de un extendido de sangre periférica anormal, bilirrubina sérica aumentada ( 20.5 µmol/l o 1.2mg/100 mal) y niveles de LDH elevados (> 600 U/L) [11], [3]. En la clasificación de Mississippi, se categoriza a las gestantes que presentan el síndrome de acuerdo al nivel mínimo del conteo de plaquetas durante el curso de la enfermedad [2], [10]. La clase 1 y la clase 2 están

7 asociadas con hemólisis (LDH > 600U/L) y AST elevada ( 70 U/L), mientras que la clase 3 requiere sólo de un nivel de LDH > 600 U/L y AST 40 U/L asociado a un conteo específico de plaquetas [10].El diagnóstico del síndrome HELLP se ha sometido a múltiples controversias, considerando que se ha basado en criterios distintos [11]. La condición puede ser diagnosticada simplemente a la luz de la evidencia bioquímica [8], [11], [14]. Algunos autores requieren para su diagnóstico la presencia de preeclampsia severa junto a los cambios bioquímicos para realizar el diagnóstico de síndrome HELLP [14], en tanto que otros prefieren la definición de HELLP parcial o incompleto. Se ha descrito también el síndrome ELLP donde no existe hallazgo de hemólisis [18]. El uso de diferentes definiciones hace que la comparación entre los resultados de diversos estudios sea difícil [11]. Esto hace que en definitiva, se utilice un buen método de análisis para tener en cuenta así, el rango de referencia diagnóstico [14]. Tabla 4. Criterios diagnósticos principales para síndrome HELLP Clase HELLP Clasificación Tennessee Clasificación Mississippi 1 Plaquetas /L Plaquetas /L AST 70 IU/L AST o ALT 70 IU/L LDH 600 IU/L LDH 600 IU/L 2 Plaquetas /L /L AST o ALT 70 IU/L LDH 600 IU/L 3 Plaquetas /L /L AST or ALT 40 IU/L LDH 600 IU/L Tomado de : Haram K, Svendsen E, Abildgaard U. The HELLP syndrome: Clinical issues and management. A Review. BMC Pregnancy and Childbirth. 2009, 9:8. Para lograr el diagnóstico de síndrome HELLP, se debe tener en cuenta el contexto clínico de su presentación y los síntomas y signos asociados. Una vez se sospecha este diagnóstico, se deben solicitar las pruebas de laboratorio que ayuden confirmar la sospecha y a evaluar la gravedad del compromiso. Entre más anormalidades se presenten en los resultados de laboratorio, más alta es la sospecha que debe tener el clínico ante la presentación de esta entidad [10], [13], [14]. Es importante recordar para tener en cuenta que el síndrome HELLP es una variante de la preeclampsia grave pero que su diagnóstico puede permanecer incierto en mujeres con hipertensión y proteinuria. La trombocitopenia puede ser el primer indicador de la enfermedad. Un conteo plaquetario de menos de 150,000/mL representa una trombocitopenia leve (100, ,000/mL), moderada (50, ,000/mL), o severa (< 50,000/mL) tanto en la paciente gestante como en la no gestante. La morbilidad materna se dobla desde un 11% a más de un 20% cuando las pacientes con preeclampsia severa tienen una leve trombocitopenia asociada a cifras elevadas de LDH (> ó = a 600 UI/L) y transaminasas (AST y/o ALT >ó = a 40 UI/L). La hemorragia y

8 ruptura hepáticas pueden aparecer en la gestante con síndrome HELLP antes de que el conteo plaquetario caiga por debajo de 100,000/mL [10], [13], [14]. La evaluación inicial de laboratorio de las pacientes con preeclampsia o sospecha de síndrome de HELLP debe incluir los siguientes exámenes: - Recuento de Glóbulos rojos, glóbulos blancos y plaquetas. - Extendido de sangre periférica. - Pruebas de función hepática: AST, ALT, bilirrubinas, LDH. - Ácido úrico. - Creatinina y BUN. - Creatinfosfokinasa (CPK). - Electrólitos: Na, K, Mg, Cl, Ca, PO 4. - Pruebas de coagulación: TP, TPT, fibrinógeno. - Citoquímico de orina. Se recomienda hacer siempre la evaluación seriada del recuento plaquetario y de los niveles de AST, ALT y LDH cada 12 a 24 horas o con mayor frecuencia, si está indicado clínicamente. DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL Tabla 3. Diagnóstico diferencial del Síndrome HELLP. 1.Enfermedades relacionadas con el embarazo. Trombocitopenia benigna del embarazo. Hígado agudo del embarazo. 2. Enfermedades infecciosas e inflamatorias, no específicamente relacionadas con el embarazo : Hepatitis viral Colangitis Colecistitis Infección urinaria alta Gastritis Úlcera gástrica Pancreatitis 3. Trombocitopenia Trombocitopenia Immunológica Deficiencia de folato Lupus eritematoso sistémico Síndrome antifosfolípido 4. Raras enfermedades que pueden simular síndrome HELLP Púrpura trombocitopénica trombótica Síndrome urémico hemolítico Tomado de : Haram K, Svendsen E, Abildgaard U. The HELLP syndrome: Clinical issues and management. A Review. BMC Pregnancy and Childbirth. 2009, 9:8.

9 La sintomatología, hallazgos clínicos y muchos de los resultados de laboratorio en mujeres con síndrome HELLP pueden llegar a confundirse con otros síndromes médicos, condiciones quirúrgicas y complicaciones obstétricas. Es así como el diagnóstico diferencial deberá considerar siempre las entidades enumeradas en la tabla No. 3. Los signos clínicos del Hígado agudo del embarazo (HAE) varían y constituyen un reto para el clínico. Típicamente ocurre entre la semana 30 y 38 de edad gestacional con historia de sintomatología de aproximadamente 1 a 2 semanas referida como debilidad, anorexia, náusea y vómitos además de dolor en mesogastrio o en la región de flanco derecho acompañado de cefalea e ictericia. La hipertensión y proteinuria generalmente se encuentran ausentes. Pueden coexistir igualmente hemoconcentración, acidosis metabólica, falla hepática aguda y un bajo grado de coagulación intravascular diseminada, con un conteo plaquetario, normal o moderadamente anormal, tiempos de coagulación prolongados y fibrinógeno sérico bajo.también puede presentarse leucocitosis y niveles elevados de creatinina sérica, ácido úrico, bilirrubinas y enzimas hepáticas. La hipoglicemia y la prolongación de protrombina pueden distinguir el HAE del síndrome HELLP. La ecografía hepática puede revelar ecogenicidad aumentada en casos severos de HAE. La tomografía axial computarizada puede mostrar una atenuación leve o difusa del hígado. Se recomienda la biopsia hepática como el procedimiento estándar para confirmar el diagnóstico, pero requiere de una función hemostática aceptable. El sangrado gastrointestinal, la falla renal aguda y la pancreatitis pueden complicar el HAE. La mayoría de las pacientes mejoran en el curso de una a cuatro semanas postparto, pero puede recurrir en el próximo embarazo [16). La púrpura trombocitopénica autoinmune (PTA) es un síndrome clínico que cursa con trombocitopenia y que puede manifestarse como un desorden hemorrágico con la presencia de púrpura y petequias. Aún con un conteo plaquetario muy bajo, en la mayoría de los casos no se evidencia mortalidad o morbilidad materna o fetal. [17] El síndrome urémico hemolítico (SUH) y la púrpura trombocitopénica trombótica (PTT) son microangiopatías que comparten algunas de las características del síndrome HELLP tales como lesión endotelial, agregación plaquetaria, microtrombos, trombocitopenia y anemia [14]. Un extendido de sangre periférica que muestre ser anormal asociado a niveles de LDH y creatinina aumentados puede ayudar en la diferenciación [14], [16]. La lesión microvascular en el SUH afecta principalmente los riñones y se desarrolla de manera usual, en el período postparto con signos y síntomas de falla renal. Sin embargo, la mayoría de los casos se presentan en niñas y adolescentes ocasionados por una enterotoxina específica producida por la cepa de Escherichia coli O157:H7. La PTT, que es una condición extremadamente rara que puede presentarse durante la gestación, se caracteriza por compromiso neurológico, fiebre, dolor abdominal y sangrado. Las anormalidades neurológicas van desde la cefalea hasta los problemas visuales, confusión, paresia transitoria, debilidad y convulsiones. La mortalidad del SUH y la PTT han disminuido notablemente debido a la disponibilidad del cuidado crítico obstétrico y las transfusiones de hemoderivados.

10 El Lupus eritematoso sistémico (LES) es un desorden autoinmune que se caracteriza por depósitos de complejos antígeno anticuerpo en los capilares, con hallazgos que van desde la levedad hasta la severidad. Afecta múltiples sistemas (renal, pulmonar, cardíaco, hepático y nervioso). Los hallazgos clínicos y de laboratorio en mujeres con nefritis lúpica son similares a aquellas con preeclampsia severa. Los anticuerpos antifosfolípidos (anticuerpos anticoagulante lúpico y/o anticardiolipina) están presentes en el 30 al 40% de los casos, mientras que la trombocitopenia ocurre en cerca del 40 al 50% y la anemia hemolítica en el 14 al 23% de las mujeres con LES. Las lesiones cerebrales y los síntomas pueden desarrollarse a causa de la vasculitis y/o la oclusión cerebro vascular que puede llevar a las convulsiones [16], [14]. En el llamado síndrome antifosfolípidos (SAFL), los anticuerpos antifosfolípidos están asociados con trombosis recurrente (en venas y arterias) y pérdida del embarazo. El SAFL puede ocurrir como una enfermedad primaria, no relacionada con el LES. La deficiencia de folato es común en el embarazo, pero su progresión a megaloblastosis es rara. La anemia hemolítica, trombocitopenia y la coagulopatía debida a la deficiencia de folato puede simular un síndrome HELLP incompleto [14]. CRITERIOS DE INGRESO A LA UNIDAD DE CUIDADOS ESPECIALES Y A LA UNIDAD DE CUIDADOS INTENSIVOS El curso clínico de las pacientes con síndrome HELLP se caracteriza usualmente por un deterioro progresivo y muchas veces súbito de la gestante. Es por esto que a la mayoría de las pacientes a quienes se les diagnostica con este síndrome se les debe monitorizar en una unidad de cuidados especiales (UCE), lo cual permite realizar un seguimiento más de cerca de su evolución y establecer un diagnóstico más temprano de las diversas complicaciones asociadas a morbilidad y mortalidad materna y perinatal [13]. Las indicaciones para transferir a estas pacientes desde la UCE a la unidad de Cuidado Intensivo (UCI) incluyen: - - Estado postparo cardiorrespiartorio Shock hemorrágico - Falla respiratoria aguda con necesidad de soporte ventilatorio mecánico - Falla renal aguda con indicaciones para terapia de reemplazo renal. - Inestabilidad hemodinámica - Complicaciones neurológicas catastróficas. TRATAMIENTO Abordaje práctico de la paciente con síndrome HELLP sospechado o diagnosticado. El primer paso consiste en evaluar a la paciente. El estado clínico materno, la edad gestacional, la presencia de trabajo de parto e índice de Bishop debe determinarse de manera sistemática. Los paraclínicos iniciales incluyen los ya mencionados anteriormente: hemograma completo, recuento de plaquetas, tiempos de coagulación, transaminasas hepáticas, LDH y citoquímico de orina a demás de un extendido de sangre periférica, pruebas de función renal y electrólitos. La medición de la presión sanguínea, la ecografía obstétrica y los tests para determinar el bienestar fetal son muy importantes. El paso siguiente consiste en estabilizar a la paciente con líquidos endovenosos,

11 drogas antihipertensivas (del tipo Labetalol o nifedipina) y sulfato de magnesio para prevenir las convulsiones [10], [11]. Se hace prioritaria la monitorización constante de los signos vitales y el balance hídrico. Manejo de la gestante con síndrome HELLP En general, existen 3 opciones para el manejo de la gestante con preeclampsia severa y síndrome HELLP [14]. Estas opciones son: 1. En pacientes con embarazo de 34 semanas o más la conducta es la terminación del embarazo por vía vaginal o abdominal en las primeras 24 horas de haber realizado el diagnóstico [10], [11]. 2. Terminación del embarazo luego de 48 horas luego de la evaluación, estabilización de la condición materna y tratamiento con corticoides. Desde las 27 hasta las 34 semanas, esta opción parece ser bastante apropiada y racional para la mayoría de los casos. 3. Manejo expectante o conservador por más de 48 a 72 horas en pacientes con embarazos de menos de 27 semanas de gestación. En esta situación se utiliza a menudo tratamiento con corticoides, pero los regímenes varían considerablemente. La decisión correspondiente al tiempo en que se debe producir el parto se inclina hacia el parto temprano para las mujeres con síndrome HELLP, a diferencia de las mujeres con preeclampsia severa sin HELLP. El manejo conservador de este síndrome continúa siendo experimental y en la mayoría de las mujeres el curso clínico es muy rápido para esperar por un curso completo de esteroides antes de iniciar el parto [19]. Manejo conservador (> 48 horas) Sin embargo, muchos consideran el manejo expectante antes de completar las 34 semanas de gestación ya que puede ser una opción aceptable en casos seleccionados si se monitorizan en una unidad de manejo especializado (UCI o UCE) tanto el estado materno como el fetal (tratamiento antihipertensivo, ultrasonido y evaluación continua del bienestar fetal) [14]. Las posibles ventajas generadas por la prolongación de la gestación deberán ser sopesadas con la presentación de los riesgos para desarrollar complicaciones fetales y maternas (Abruptio placentae, falla renal aguda, edema pulmonar, CID, muerte materna y perinatal) [1].Si la condición materna empeora, está indicada de inmediato la realización de Cesárea. El tratamiento conservador está contraindicado en mujeres con CID. El beneficio de temporalizar el manejo del síndrome HELLP está cuestionado. Algunos autores advierten en contra del manejo expectante para optimizar la condición materna más allá de las 24 a 48 horas antes de terminar el embarazo. [1] o pasan por alto la conducta conservadora [14]. Sin embargo, el manejo expectante de las gestantes con síndrome HELLP lejos del término es una práctica común en Noruega, condicional a la seguridad del estado materno [20].

12 Terapia con corticoides Promover la maduración fetal en la terminación del embarazo en estadío pretérmino Independientemente de la condición subyacente, el parto pretérmino conlleva el riesgo de síndrome de dificultad respiratoria en los neonatos debido a la insuficiente producción de surfactante en los pulmones fetales. El tratamiento antes del parto con corticoides ha demostrado acelerar la maduración pulmonar a través de una compleja serie de interacciones de señales hormonales e intercelulares que llevan a la diferenciación del surfactante y al aumento de la compliancia pulmonar. En humanos, la ventana de alistamiento biológico de los pulmones parece ubicarse entre las semanas 26 y 33 de gestación [14]. Terapia con corticoides en la gestante con Síndrome HELLP Mientras que la terminación del embarazo es el soporte del tratamiento para el síndrome HELLP, el tratamiento con corticoides es un posible suplemento [10], [14]. Las alternativas presentes para el tratamiento con corticoides son: 1. Tratamiento estándar con corticoides para promover la madurez pulmonar fetal 2. Tratamiento con altas dosis de Dexametasona para la madre 3. Tratamiento con repetidas dosis para reducir la morbilidad materna y acelerar la recuperación. El beneficio materno del tratamiento con corticoides para el síndrome HELLP fue reportado por primera vez en el año 1984 [21]. Adicional al efecto de lograr la maduración pulmonar fetal, se sugirieron efectos favorables de este tratamiento en la madre: disminución del edema, inhibición de la activación endotelial y reducción en la disfunción del endotelio, prevención de la anemia microangiopática trombótica e inhibición de la producción de citoquinas con el subsecuente efecto antiinflamatorio en el síndrome HELLP [22]. Evaluación del tratamiento estándar con corticoides en el síndrome HELLP Permanece hasta ahora incierto la consideración de que si el tratamiento estándar con corticoides para inducir maduración fetal pulmonar ha sido convincente para demostrar beneficio a las pacientes con síndrome HELLP. Un análisis Cochrane del 2004 concluyó que el tratamiento con corticoides no afectó la mortalidad maternal ni alteró la presentación de resultados adversos como el Abruptio placentae, el edema pulmonar y las complicaciones hepáticas [23]. Hasta el momento, no se ha presentado evidencia fuerte que avale el tratamiento estándar con corticoides para mujeres con síndrome HELLP. Tratamiento con altas dosis de dexametasona en el síndrome HELLP Pequeños estudios retrospectivos y randomizados sugieren que el uso de altas dosis de dexametasona (10 mg dexametasona cada 12 horas) en HELLP reduce la morbilidad materna e inducen una mejoría más rápida del conteo plaquetario [14]. En una publicación del 2006 de Martin et al, el uso agresivo de potentes glucocorticoides se recomendó como la piedra angular del tratamiento para mujeres con síndrome HELLP clase 1 y 2 o mujeres con síndrome HELLP clase

13 3 acompañado de epigastralgia, eclampsia, hipertensión severa o evidencia de compromiso de órgano blanco [10]. Este tratamiento fue recomendado sólo como una intervención a corto plazo. El más grande estudio randomizado, doble ciego, placebo controlado (dexametasona versus placebo) realizado por Fonseca et al. incluyó a 132 mujeres con síndrome HELLP [24]. El estudio incluyó tanto a mujeres con HELLP embarazadas y puérperas. Este eestudio no confirmóó los resultados favorables de los eestudios previos. El tratamiento con dexametasona no reduce las complicaciones maternas (falla renal, edema pulmonar y oliguria). Las tasas de transfusiones de plaquetas y plasma fresco congelado no se redujeron de manera significativa así como tampoco se acortó el tiempo de recuperación de los índices de laboratorio o la duración de la estancia hospitalaria. Los resultados de este estudio no apoyaron el uso rutinario de la dexametasona en altas dosis. Sin embargo, en un análisis de subgrupo no planeado de este mismo estudio, realizado al encontrarse modificación del efecto de la intervención según la severidad del síndrome HELLP, se encontró que en pacientes con HELLP 1, las pacientes que recibieron dexametasona presentaron una menor estancia hospitalaria y una más rápida recuperación de plaquetas Comentarios generales de la terapia con corticoides en el síndrome HELLP. En la amenaza de parto pretérmino, un curso único de corticoides ha demostrado beneficio clínico para el feto sin efectos adversos [14]. El más grande ensayo con altas dosis de dexametasona realizado por Fonseca et al no demostró la efectividad de esta conducta en el síndrome HELLP, sin embargo se plantea el potencial efecto benéfico de la dexametasona en la forma más severa del síndrome, el HELLP clase 1, considerando el análisis de subgrupo realizado al modificar el efecto de la intervención según la severidad del síndrome HELLP. De acuerdo a la evidencia, se concluye que esta avala un curso único de corticoides en el parto pretérmino, incluyendo la preeclampsia severa, pero no existe evidencia que soporte el tratamiento con esteroides en el síndrome HELLP. Tiempo y vía del parto La indicación de la vía del parto, el tiempo en que debe realizarse y la técnica usada en el síndrome HELLP depende más o menos de la experiencia y tradiciones locales y no existe un consenso general al respecto [14]. Una gestante con síndrome HELLP clase 3 puede esperar el inicio del trabajo de parto al término del embarazo, en tanto que si se presenta con un síndrome de HELLP clase 2 o 3 con 34 semanas de gestación completas deberá ser desembarazada de manera inmediata luego del control de la hipertensión materna [25]. La ruta para ser desembarazada deberá elegirse de acuerdo a las indicaciones obstétricas que incluirán el estado del cérvix, historia obstétrica y la condición materna y fetal. Si el cérvix es desfavorable para la inducción del trabajo de parto, la maduración cervical será el primer paso [6]. Se sabe que antes de las 34 semanas de gestación, la terminación del embarazo se hará si la condición materna no puede ser controlada rápidamente, si ésta además empeora o se evidencian signos de distrés fetal. Las indicaciones maternas para la terminación del embarazo incluyen: presión arterial > 160/110 mmhg a pesar del tratamiento antihipertensivo, síntomas clínicos persistentes o de deterioro, empeoramiento de la función renal, ascitis severa, Abruptio placentae, oliguria, edema pulmonar

14 o eclampsia [26].En tales casos, la mayoría de los tratantes prefieren la realización de la operación cesárea. La cesárea debe realizarse en mujeres que presentan síndrome HELLP antes de las 30 semanas de gestación y en aquellas en las que se diagnostica oligohidramnios y Bishop desfavorable [11]. El tratamiento antihipertensivo se administra para mantener la presión arterial por debajo de, y la gestante deberá ser monitorizada estrictamente por al menos 48 horas luego del parto [14]. En la mayoría de las gestantes se evidencia mejoría en este momento. En cuanto a las mujeres que desarrollan síndrome HELLP en el período postparto, el tiempo de aparición de las alteraciones va desde pocas horas hasta los 7 días postparto; sin embargo, en la mayoría de los casos parecen en las primeras 48 horas. El tratamiento de estas pacientes es similar al de las que tienen el síndrome HELLP anteparto incluyendo la infusión de sulfato de magnesio, control estricto de la PA y monitorización estricta ante la posibilidad de desarrollar disfunción orgánica múltiple que requiera un manejo estricto en UCI [13]. Indicaciones para el uso de hemoderivados Entre estas se indican [13]: - Antes o después del parto en toda paciente con síndrome HELLP que presente signos o síntomas de sangrado activo (equimosis, sangrado por encías, por sitios de venopunción, por heridas o intraperitoneal) independientemente del recuento de plaquetas. - Pacientes con recuento de plaquetas inferior a /mm 3 independientemente de los signos de sangrado. - Pacientes con recuento de plaquetas inferior a /mm 3 y que vayan a ser llevadas a cesárea o a cualquier otro procedimiento quirúrgico. - Para las pacientes que vayan a ser llevadas a parto por vía vaginal, la transfusión está indicada si el recuento de plaquetas es inferior a /mm 3 - Se recomienda mantener el recuento plaquetario por encima de /mm 3 en las primeras 24 horas postparto en pacientes cuyos embarazos se terminan por vía abdominal, y por encima de /mm 3 cuando se termina por vía vaginal, con el fin de evitar la formación de hematomas. COMPLICACIONES Se observan en los casos avanzados del síndrome e incluyen: Coagulación Intravascular Diseminada (CID), Abruptio placentae, falla renal aguda, edema pulmonar, hematoma subcapsular hepático, falla hepática, SDRA, Sepsis, desprendimiento de retina y hemorragia del sistema nerviosos central [13]. Las pacientes con síndrome de HELLP clase 1 tiene el riesgo más alto de presentar estas morbilidades asociadas el cual se reduce proporcionalmente en mujeres con la clase 2 y 3 de la enfermedad [13], [14]. CRITERIOS DE MEJORÍA Una vez finalizado el embarazo, las pacientes con síndrome HELLLP deben ser trasladadas de nuevo a una unidad de cuidados especiales para continuar el tratamiento con monitorización estrecha de los signos vitales, ingreso y egreso de líquidos, valores de laboratorio y oximetría de pulso. La monitorización debe mantenerse por 48 horas hasta que se produzcan estos cambios [13]:

15 - El recuento de plaquetas evidencia una tendencia ascendente continua. - El nivel de LDH siga la tendencia descendente continua. - La paciente mantenga una diuresis mayor de 100 ml/hora por 2 horas consecutivas sin estímulo diurético o bolos de líquidos. - La hipertensión se controle con una presión arterial sistólica de 150 mmhg y una presión arterial diastólica menor de 100 mmhg. - Se evidencie mejoría clínica y nos e presenten complicaciones importantes. PRONÓSTICO Generalmente, las pacientes con síndrome HELLP presentan una mejoría de su condición clínica en las primeras 48 horas postparto. Sin embargo, algunas de ellas, especialmente las que cursan con Abruptio placentae, CID, marcada trombocitopenia (recuento de plaquetas menor a /mm 3) ascitis grave o disfunción renal importante pueden seguir un curso de resolución más lento o evolucionar hacia el deterioro de su condición clínica que amerite ingreso a UCI para su consabida estabilización. Estas gestantes pueden requerir en UCI durante varios días por la alta probabilidad de sufrir falla orgánica multisistémica [13]. Riesgo de recurrencia y consejería preconcepcional Sibai ha demostrado que los anticonceptivos orales son seguros en las mujeres que han padecido un síndrome de HELLP [11]. Las mujeres con síndrome de HELLP llevan consigo un riesgo incrementado de la menos el 20% de que alguna forma de trastorno hipertensivo gestacional recurra en el embarazo siguiente [10], [14]. En el siguiente embarazo, una mujer con historia de síndrome HELLP antes o durante las 28 semanas tiene un altísimo riesgo de presentar complicaciones obstétricas severas (parto pretérmino, hipertensión inducida por el embarazo y mortalidad neonatal alta) [14]. Tal y como se ha mencionado en el presente texto, los embarazos complicados por el síndrome HELLP se asocian a un alto riesgo de complicaciones amenazantes para la vida tanto para la madre como para su hijo. El manejo en un centro especializado para el soporte materno fetal es vital para poder llevar a feliz término estos embarazos.

16 MANEJO DEL SINDROME HELLP * Edad gestacional Edad gestacional Edad gestacional < 32 semanas 32 a 34 semanas > 34 semanas Administre un corticoide Administre un corticoide Maneje a la paciente se puede manejar a la paciente Parto basado en la respuesta clínica de manera expectante? NO durante un período de observación Condición de Condición de SI paciente paciente es empeora estable Aconseje a la paciente Sobre los beneficios potenciales De continuar la gestación Parto Monitorice a para permitir la maduración pulmonar fetal la paciente en UCE ó UCE Transfiera a la paciente a una institución o unidad Donde exista unidad de cuidado intensivo neonatal Condición de paciente empeora Condición de paciente es estable Parto Monitorice a

17 paciente en UCI ó UCE *Tomado de: Padden MO: HELLP syndrome: recognition and perinatal management. Am Academ Fam Physician 1999, 60: BIBLIOGRAFÍA 1. Barton JR, Sibai BM: Diagnosis and management of hemolysis, elevated liver enzymes, and low platelets syndrome. Clin Perinatol 2004, 31: Martin Jr JN, Blake PG, Lowry SL, Perry Jr KG, Files JC, Morrison JC. Pregnancy complicated by preeclampsia-eclampsia with the syndrome of hemolysis, elevated liver enzymes, and low platelet count: how rapid is postpartum recovery? Obstet Gynecol 1990;76: Audibert F, Friedman SA, Frangieh AY, Sibai BM. Clinical utility of strict diagnostic criteria for the HELLP (hemolysis, elevated liver enzymes, and low platelets) syndrome. Am J Obstet Gynecol. 1996; 175: Solomon CG - Hypertension in Pregnancy. Endocrinol Metab Clin North Am - 01-MAR-2006; 35(1): , vii 5. Hsu D, Pavlik J, Harirah H. Placental and vascular endothelial dysfunction as evidence for the pathogenesis in HELLP syndrome [abstract]. Am J Obstet Gynecol 2003; 189: S Baxter JK, Weinstein L. HELLP syndrome: the state of the art. Obstet Gynecol Surv 2004;59: Rath W, Faridi A, Dudenhausen W. HELLP Síndrome. J Perinat Med 2000;28: Sibai BM, Ramadan MK, Usta I, Salama M, Mercer BM, Friedman SA: Maternal morbidity and mortality in 442 pregnancies with hemolysis, elevated liver enzymes, and low platelets (HELLP syndrome). Am J Obstet Gynecol 1993, 169: Sibai BM, Taslimi MM, El-Nazer A, Mabie BC, Ryan GM. Maternal-perinatal outcome associated with the syndrome of hemolysis, elevated liver enzymes, and low platelets in severe preeclampsia-eclampsia. Am J Obstet Gynecol 1986;155: Martin JN Jr, Rose CH, Briery CM: Understanding and managing HELLP syndrome: the integral role of aggressive glucocorticoids for mother and child. Am J Obstet Gynecol 2006, 195: Sibai BM: Diagnosis, controversies, and management of the syndrome of hemolysis, elevated liver enzymes, and low platelet count. Obstet Gynecol 2004, 103: Padden MO: HELLP syndrome: recognition and perinatal management. Am Fam Physician 1999, 60:

18 13. Guerra A, Gaviria DL : Evaluación integral de la gestante en estado crítico. Corporación para Investigaciones Biológicas.2006, Cáp.14: Haram K, Svendsen E, Abildgaard U. The HELLP syndrome: Clinical issues and management. A Review. BMC Pregnancy and Childbirth. 2009, 9: Sibai BM. Imitators of severe pre-eclampsia/eclampsia. Clin Perinatol. 2004;31: Haram K, Softeland E, Hervig T, Pirhonen J. Thrombocytopaenia in pregnancy. Tidsskr Nor Laegeforen. 2003;123: Geary M: The HELLP syndrome. Br J Obstet Gynaecol 1997,104: American Academy of Family Physicians. Advanced Life Support in Obstetrics. Provider s manual Cáp. B: Van Pampus MG, Wolf H, Westenberg SM, Post JA van der, Bonsel GJ, Treffers PE: Maternal and perinatal outcome after expectant management of the HELLP syndrome compared with preeclampsia without HELLP syndrome. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 1998, 76: Thiagarajah S, Bourgeois FJ, Harbert GM Jr, Caudle MR: Thrombocytopenia in preeclampsia: associated abnormalities and management principles. Am J Obstet Gynecol 1984, 150: Van Runnard PJ, Franx A, Schobben A, Huijes A, Derks JB and Bruinse JW. Corticosteroids, pregnancy and HELLP syndrome: a review. Obstet Gynecol Surv 2004;60: Matchaba P, Moodley J: Corticosteroids for HELLP syndrome in pregnancy. Cochrane Database Syst Rev 2004:CD Fonseca JE, Mendez F, Catano C, Arias F: Dexamethasone treatment does not improve the outcome of women with HELLP syndrome: a double-blind, placebo-controlled, randomized clinical trial. Am J Obstet Gynecol 2005, 193: Geary M: The HELLP syndrome. Br J Obstet Gynaecol 1997,104: Gul A, Cebeci A, Aslan H, Polat I, Ozdemir A, Ceylan Y: Perinatal outcomes in severe preeclampsia-eclampsia with and without HELLP syndrome. Gynecol Obstet Invest 2005, 59: Sandoval M y Gómez P. Mortalidad materna y factores de riesgo. Estudio de casos y controles. Controversias en Ginecología y Obstetricia. 1998;2,11, ESE CLÍNICA MATERNIDAD RAFAEL CALVO C.

19 Elaborado por: Aprobado por: Dr. José A. Rojas. Revisado por: Dr. Willis Simancas Mendoza. Dra. Olga L. de la Ossa Comité Técnico-Científico Gerente ESE. Mercado Octubre 2009 Noviembre 2009 Diciembre 2009