En el control y regulación del proceso inflamatoria intervienen de forma activa diferentes sistemas.

Transcripción

1 FISIOPATOLOGÍA DE LA INFLAMACIÓN: En el control y manejo del proceso inflamatorio intervienen varios sistema del organismo, neural, endocrino, inmune y psicológico, lo que nos lleva a afirmar que la inflamación es ante todo un proceso del ámbito de la psiconeuroinmunoendocrinología. En el organismo, una agresión exógena (agentes biológicos, agentes físicos, agentes químicos o traumatismos) o endógena (radicales libres, determinados metabolitos celulares, alteraciones inmunitarias, neurotransmisores u hormonas) es interpretada por el sistema inmune como una señal de alerta. Los receptores de membrana de los macrófagos y los mastocitos reaccionan al estímulo liberando una serie de mediadores de la inflamación ya sean de origen lipídico derivados del ácido araquidónico (postaglandinas, leucotrienos, tromboxanos), aminoácidos modificados (histamina, serotonina) o pequeñas proteínas (citoquinas proinflamatorios) que desencadenan una serie de reacciones con la intención de neutralizar la agresión. Ante el agente patógeno, a nivel intracelular se activa el factor de transcripción nuclear NF-kB que induce la expresión de determinados genes que codifican para proteínas proinflamatorias como las citoquinas (IL-1,IL-4, IL-6,IL-8) interferones (IFN-γ), factores de necrosis tumoral (TNF-α) etc). Paralelamente, en la membrana celular la enzima fosfolipasa A2 descompone los fosfolípidos de membrana en glicerol y ácido araquidónico, que será el sustrato que utilizará la enzima ciclooxigenasa (COX) para producir prostaglandinas (como la PGE2) en el caso de los macrófagos y PGD2 en el caso de los mastocitos) y tromboxanos (TXA2 en plaquetas), o el sustrato de la enzima lipooxigenadsa (LOX) para producir leucotrienos y lipoxinas. En la inflamación aguda, una vez controlada la agresión, los macrófagos y leucocitos proceden a la reparación tisular liberando nuevos mediadores, esta vez citoquinas antiinflamatorias (IL-10, factores de crecimiento, TGFB y otros) para restaurar la homeostasis. REGULACIÓN DE LA INFLAMACIÓN: En el control y regulación del proceso inflamatoria intervienen de forma activa diferentes sistemas. A nivel endocrino a través del eje hipotálamo-hipófisis-suprarrenal las hormona córticotropa (CRH) actúa como hormona proinflamatoria estimulando los mastocitos y macrófagos (de la epidermis produciendo enfermedades de la piel, por ejemplo) y desencadenando la respuesta inflamatoria. A su vez la histamina, IL-1 e IL-6 secretadas en la reacción inflamatoria ejercen una acción de control por feed-back sobre la

2 glándula endocrina hipotálamo, regulando según necesidad la secreción de CRH. En el mismo eje las glándulas suprarrenales ejercen un control inhibidor de la inflamación secretando glucocorticoides (cortisol), con efecto antiinflamatorio, esta regulación también es dependiente de un mecanismo de retroalimentación negativa que ejercen las propias sustancias proinflamatorias sobre la glándula endocrina suprarrenal. A nivel neural, el sistema autónomo parasimpático también ejerce una función de regulación de la inflamación, el nervio vago vía uno de sus principales neurotransmisores (acetilcolina) actúa con efecto antiinflamatorio, atenuando la producción de TNF, IL-1B, IL-6 e IL-8 por parte de los macrófagos, este efecto estaría producido porque el nervio vago posee terminaciones aferentes que harían un chequeo de la inflamación periférica y enviarían esta información al sistema nervioso central. Este a través del nervio vago y sus terminaciones eferentes liberaría acetilcolina produciendo un potente efecto antiinflamatorio. Determinados experimentos establecen que la acetilcolina atenúa la producción de citoquinas proinflamatorias (TNF, IL-1B, IL-6 e IL-8) pero que no tiene ningún efecto inhibidor sobre la producción de citoquinas antiinflamatorias (IL-10), lo que explicaría, en parte, el efecto beneficioso de ejercicios de relajación, que estimulan el sistema nervioso parasimpático y la secreción de acetilcolina, sobre desordenes inflamatorios en la piel. El estrés psicológico tendría en los sistemas endocrino y neural, un efecto relevante aumentando la secreción de CRH y menguando la secreción de acetilcolina. La regulación neuronal es mucho más específica y local que la regulación endocrina o humoral. A nivel inmunológico macrófagos, mastocitos y neutrófilos molimorfonucleados ejercen un control total en la respuesta inflamatoria ya que son sus receptores, a los que se une la noxa, y sus secreciones, las que ponen en marcha la cascada fisiológica que define la inflamación.los macrófagos son sensores de la señal inflamatoria interaccionando con el sistema inmune, sistema nervioso y sistema endocrino en el intento del organismo por regular la respuesta inflamatoria. Ejercerán esta funcion mediante la producción de citocinas que tendrán un efecto sobre las inervaciones nerviosas tisulares. En la inflamación crónica los mediadores proinflamatorios continúan actuando más allá de la eliminación del daño inicial, ya sea porque el insulto continua o porque otros estímulos siguen activando la señal de alerta. CELULAS PRINCIPALES:

3 A partir de la célula madre pluripotencial se diferencian las diferentes células del sistema inmunede forma temprana se diferencian la linea linfoide y la línea mieloide del sistema inmune. De la línea linfoide se obtienen los linfocitos que posteriormente se subdividen en linfocitos Th, linfocitos NK y linfocitos B. Las células T NK ( Natura killer) provienen de la médula ósea, su función es reconocer células infectadas o cancerosas y eliminarlas. No tiene capacida de fagocitar, así que su forma de eliminar a estas células es provocando en ellas un desequilibrio iónico que tiene un efecto lítico. Este proceso no es un proceso específico, se cree que estas células reconocen las células infectadas o cancerosas porque estas dejan de expresar el complejo de histocombatipilidad de clase I (MHC I) que poseen todas las células. Los linfocitos Th o linfocitos T helper amplifican la respuesta inmune mediante la interacción del complejo proteico MHCII con péptidos ajenos al organismo. Estos complejos proteicos los poseen las células presentadoras de antígeno. Éstas, cuando fagocitan un agente extraño, exponen una porción peptídica de éste a la superficie mediante la interacción con la proteína MHCII. Una vez expuesta, los linfocitos la reconocen y se activan para amplificar la respuesta. Cuando interaccionan con este complejo proteico se diferencian en diferentes subtipos de linfocitos TH efectores. Los linfocitos TH, activan a los macrófagos produciendo IFN-γ, entre otras citocinas inflamatorias.

4 Los linfocitos Th2 permanecen sobretodo en tejidos linfoides y activan las células B. Producen sobre todo IL-4 e Il-5 responsables de la respuesta alérgica mediada por mastocitos y eosinófilos. Los linfocitos Th17 segregan il-17 y il-22, son importantes en el desarrollo de respuestas alérgicas y recientemente se han asociado a enfermedades como psoriasis, esclerosis múltiple, artritis reumatoide, entre otras. Finalmente los linfocitos T reguladores o supresores frenan la respuesta inmune mediada por células y tienen un papel clave en la eliminación de las células T autoreactivas nocivas para el organismo. De la línea mieloide se obtienen los granulocitos y las células presentadores. Los granulocitos posteriormente se diferencian en neutrófilo, eosinófilos y basófilos. Leucocitos polimorfonucleados neutrófilos (PMN): estos actúan en la fase inicial de la inflamación y tiene una vida media corta, siendo reemplazados por los monocitos, su rápida aparición se debe a que són abundantes en sangre, responden muy rápido a las quimioquinas y se adhieren fuertemente a las células endoteliales. Los PMN liberan enzimas hidrolíticas y radicales libres con el fin de atacar al agente extraño, pero estos productos son también responsables del daño tisular que se produce en la inflamación. Los Basófilos participan en la respuesta inmunitaria produciendo histamina y serotonina. Los eosinófilos producen il-3 e il-5, entre otras citocinas. Se caracterizan por tener gránulos de histaminasa que degrada la histamina, por tanto tienen un papel clave en el desarrollo de la respuesta alérgica. Tienen capacidad citotóxica frente a organismos no fagocitables. También participan en la remodelación tisular produciendo TGF-β. A partir de las células presentadoras de antígeno se obtienen los monocitos, los macrófagos y las células dendríticas. Los monocitos son los precursores de los macrófagos tisulares. Las células dendríticas son los fagocitos profesionales del sistema inmune, poseen receptores en su superficie capaces de detectar organismos extraños y fagocitarlos eficazmente. Se encuentran en los tejidos y cuando entran en contacto con un organismo extraño migran a los nódulos linfáticos donde lo presentaran a los linfocitos, que activaran a las células B para producir anticuerpos. Por tantoconstituyen la inmunidad adquirida frente a patógenos. Macrófagos: son los elementos principales proceso inflamatorio, están ampliamente distribuidos por los tejidos y con vida media larga lo que los hace protagonistas en la inflamación aguda y crónica, poseen receptores específicos de membrana (receptores tipo Toll) capaces de reconocer una serie de estímulos (microbios, células muertas, hormonas, neurotransmisores y otros). Cuando reconocen estos elementos, los macrófagos producen y liberan citoquinas que desencadenan la inflamación

5 propiamente dicha actuando sobre las células endoteliales para permitir la migración transendotelial de los leucocitos, y ejerciendo un complejo dialogo con distintos sistemas de organismo para regular la inflamación. Mastocitos: son células ampliamente distribuidas por los tejidos con vida media corta, que tiene la característica que reacciona al estrés físico que se detecta en los tejidos, como el calor, la presión, el frío, etc. En sus membranas tienen receptores para IgE, ante determinado estímulo reaccionan liberando mediadores de la inflamación, histamina y serotonina. Como consecuencia de la activación de macrófagos, mastocitos y PMN, se produce la liberación de mediadores químicos de la inflamación. MEDIADORES DE LA INFLAMACIÓN: Son moléculas de pequeño peso molecular y de origen plasmático o celular, encontramos metabolitos del ácido araquidónico (prostaglandinas, leucotrienos, tromboxanos), aminas vasoactivas (histamina y serotonina) proteínas (citoquinas, interleuquinas, factores de crecimiento, factores de necrosis, neuropéptidos) y otros (oxido nítrico, radicales libres de oxigeno, factor activador de plaquetas) Estos son los encargados de producir todas las reacciones físicas y químicas que se producen en el proceso inflamatorio, así como activar las células implicadas y mediar el control regulador de inicio y parada del proceso. De ellas las más importantes son las citoquinas. Todas estas células y pequeñas moléculas son activadas por determinados estímulos denominados señales activadoras de la inflamación. SEÑALES ACTIVADORAS DE LA INFLAMACIÓN: Son señales intra y/o extracelulares que activan toda la cascada inflamatoria. En ellas encontramos agentes biológicos (bacterias, virus, hongos, parásitos) agentes físicos (frío, calor, rayos UV, radiaciones) agentes químicos (venenos, toxinas) alteraciones vasculares o inmunitarias, traumatismos y cuerpos extraños, y el estrés.