DOCUMENTO DE PREGUNTAS Y RESPUESTAS

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1 Fecha de publicación: 18 de septiembre de 2014 Versión: 2 DOCUMENTO DE PREGUNTAS Y RESPUESTAS SOBRE EL REAL DECRETO 824/2010, DE 25 DE JUNIO, POR EL QUE SE REGULAN LOS LABORATORIOS FARMACÉUTICOS, LOS FABRICANTES DE PRINCIPIOS ACTIVOS DE USO FARMACÉUTICO Y EL COMERCIO EXTERIOR DE MEDICAMENTOS Y MEDICAMENTOS EN INVESTIGACIÓN. CORREO ELECTRÓNICO sgicm@aemps.es Página 1 de 30 C/ CAMPEZO, 1 EDIFICIO MADRID TEL: / 02 FAX:

2 ABREVIATURAS: AEMPS: BPD: Buenas prácticas de distribución. CCAA: Comunidades Autónomas EMA: Agencia Europea de Medicamentos TAC: Titular de autorización de comercialización NCF: Normas de correcta fabricación RD: Real Decreto RUESA: Registro Unificado de Empresas fabricantes de Sustancias Activas UE: Unión Europea Página 2 de 30

3 ÍNDICE: DISPOSICIONES GENERALES... 4 FABRICACIÓN E IMPORTACIÓN DE MEDICAMENTOS Y MEDICAMENTOS EN INVESTIGACIÓN... 5 o OBLIGACIONES o DIRECTOR TÉCNICO... 7 o TÉCNICO RESPONSABLE DEL ALMACÉN FABRICACIÓN DE PRINCIPIOS ACTIVOS NORMAS DE CORRECTA FABRICACIÓN LABORATORIOS TITULARES DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN REPRESENTANTES LOCALES COMERCIO EXTERIOR DE MEDICAMENTOS Y ENVÍO DE MEDICAMENTOS AUTORIZADOS A OTROS ESTADOS MIEMBROS DISPOSICIONES TRANSITORIAS Página 3 de 30

4 DISPOSICIONES GENERALES 1.- Puede un laboratorio farmacéutico importador tener totalmente subcontratadas las tareas de análisis y control a otro laboratorio? (noviembre 2010) No. Es requisito indispensable para la autorización como laboratorio importador, tal y como se exige en el presente Real Decreto, en la Ley 29/2006, de 26 de julio y las Directivas europeas 2001/83/CE, 2001/82/CE y 2001/20/CE, la tenencia de medios y locales para la realización de los análisis cuali y cuantitativos de los medicamentos importados. Las actividades de fabricación o control subcontratadas no pueden alcanzar a todas las fases de la fabricación ni a todas las fases o controles de la importación, tal y como determina el artículo 20.b de la Directiva 2001/83/CE y el artículo 24.b de la Directiva 2001/82/CE al restringir dicha contratación a determinadas fases y/o controles toda vez que de no ser así, las autorizaciones como laboratorio fabricante o como laboratorio importador quedarían vacías de contenido, no llevándose a cabo las operaciones para las cuales se obtuvo dicha autorización. 2.- Para solicitar el alta como laboratorio TAC, hay que estar previamente autorizado como TAC de algún medicamento pero para solicitar el alta como laboratorio importador es necesario estar autorizado previamente como TAC? La autorización como laboratorio importador es independiente y diferente de la autorización como laboratorio TAC. No es necesario ser titular de ningún medicamento, sino disponer de los medios necesarios para recontrolar los medicamentos importados. 3.- Según el artículo 5 del Real Decreto puede un laboratorio titular de autorización de comercialización re-etiquetar precios y/o cupón precinto sin solicitar autorización expresa? La norma sólo se refiere a precios y no a cupón precinto puesto que la inclusión del precio, a diferencia del cupón precinto, es potestativa del TAC y se admite su modificación o supresión mediante el re-etiquetado, sin necesidad de disponer de una autorización como fabricante. Página 4 de 30

5 FABRICACIÓN E IMPORTACIÓN DE MEDICAMENTOS Y MEDICAMENTOS EN INVESTIGACIÓN OBLIGACIONES 4.- En el artículo 15.g. se indica que es responsabilidad del fabricante el que se utilicen principios activos que cumplan con las NCF. Cuándo empieza esta responsabilidad? Tenemos/podemos fiarnos de la auditoria que ha realizado el titular (con su técnico responsable) en las fases del desarrollo del medicamento? Tenemos los fabricantes que volver a auditar antes de iniciar la actividad de fabricación para un tercero? La Ley 29/2006, de 26 de julio, en su artículo 64, ya establece la obligación para los laboratorios farmacéuticos de utilizar en la fabricación de sus medicamentos únicamente aquellos principios activos fabricados de conformidad con las directrices detalladas en las normas de correcta fabricación de materias primas publicadas por la Comisión Europea. El Real Decreto 824/2010, de 25 de junio desarrolla este requisito con mayor detalle y establece los medios por los que se asegura su cumplimiento. A estos efectos se precisa que, el laboratorio fabricante o importador debe asegurar el cumplimiento de las normas de correcta fabricación por parte de los fabricantes de los principios activos que utilicen en la fabricación de los medicamentos, mediante la realización de auditorías con una periodicidad determinada. Si esta actividad de fabricación se va a realizar para un tercero, las responsabilidades relativas a la evaluación de proveedores de sustancias activas de cada una de las partes deberán recogerse en un contrato conforme a lo establecido en el capítulo correspondiente de las NCF, tras la evaluación de la capacidad del contratado para llevar el trabajo a efecto de manera satisfactoria, con auditores cualificados y cumpliendo en todo caso lo establecido en la legislación y en la autorización de comercialización. La obligación inexcusable de auditar a los fabricantes de principios activos representa una tarea muy importante para los fabricantes de medicamentos, a consecuencia de la entrada en vigor de esta normativa. Por ello, las autoridades sanitarias están adoptando una posición pragmática en relación a la exigencia del cumplimiento de esta obligación y esperan de los fabricantes de medicamentos el cumplimiento de un programa de auditorías que, en función de un análisis de riesgo aplicado a los medicamentos que fabrican, que contemple la realización de las auditorias, que exige la normativa, hasta dar completo cumplimiento a la obligación. Si se le requiere, cada fabricante deberá poder explicar a las autoridades Página 5 de 30

6 competentes su programación de auditorias y, en su caso, acordar con ellas una determinada modificación en la priorización. El fabricante o importador debería conocer el resultado de las auditorías a los proveedores de principios activos realizadas en las etapas previas del desarrollo del medicamento, sin perjuicio de que desarrolle su propio programa de evaluación de proveedores. Página 6 de 30

7 DIRECTOR TÉCNICO 5.- Se modifica en algo el proceso de toma de posesión, designación y autorización del director técnico, titular o suplente? Sí. El nombramiento de director técnico se gestionará por la AEMPS en virtud de lo previsto en el artículo 19 del Real Decreto a través de un procedimiento de modificación de la autorización de laboratorio por cambios menores, eliminando el acto de la toma de posesión. Las CCAA serán informadas por la AEMPS de los nuevos nombramientos. 6.- Debe existir un director técnico para cada instalación, independientemente de la proximidad entre las plantas de fabricación o su volumen de producción? Sí, así lo exige el Real Decreto. 7.- Si hay más de un turno de producción en la misma planta debe haber un director técnico en cada uno de los turnos? No. Un mismo director técnico, estableciendo los protocolos adecuados de actuación, puede cumplir con las obligaciones del Real Decreto aunque la fabricación se realice en varios turnos. 8.- Es siempre necesario en cada planta un director técnico suplente o podría haber un director técnico suplente que pudiese dar cobertura a varias plantas? Varias plantas de un mismo laboratorio podrán compartir un mismo director técnico suplente siempre y cuando quede justificado cómo se van a gestionar y cubrir las distintas ausencias. 9.- Puede el director técnico de una planta ser a la vez director técnico suplente de otra planta del mismo laboratorio? No, el real decreto exige para el director técnico en su artículo 16.4, disponibilidad en la planta de forma permanente y continua. Página 7 de 30

8 10.-La obligación del director técnico suplente, es aplicable también a los laboratorios importadores? Las exigencias en materia de director técnico son idénticas tanto en el caso de un laboratorio farmacéutico fabricante como en el caso de un laboratorio farmacéutico importador Debe existir un director técnico diferente para las instalaciones de fabricación de productos estériles y derivados de fermentación? Si la producción de ambos productos se realiza en la misma planta de fabricación, sólo es necesario un director técnico 12.- Debe existir un director técnico diferente para la fabricación de medicamentos o intermedios que para las áreas de fabricación de principios activos? No es necesario, si están dentro del mismo recinto En el artículo 17.2, se indica que si la titulación del director técnico propuesto no respeta los criterios establecidos, la AEMPS intervendrá y se asegurará de los conocimientos del interesado es posible aceptar un perfil adaptado a la actividad de cada laboratorio? La cualificación del director técnico debe respetar los criterios establecidos en al artículo 17, que es acorde con la normativa europea. La formación complementaria deberá ser acreditada mediante certificación universitaria, tal y como se describe en el artículo Teniendo en cuenta que es el director técnico del laboratorio fabricante el encargado de la liberación de los lotes no es necesario que el técnico responsable del TAC, realice una nueva supervisión de lotes liberados? El responsable de la liberación de lotes es el fabricante o el importador, de acuerdo con la normativa europea.

9 El hecho de que un lote esté liberado no exime al TAC de la responsabilidad de adoptar los procedimientos de seguimiento y control que estime pertinentes para garantizar la apropiada puesta en el mercado del medicamento, según las responsabilidades que le exige el RD 1345/2007, de 11 de octubre, y el Real Decreto 1246/2008, de 18 de julio Según el artículo 5 del antiguo RD 1564/1992, de 18 de diciembre, el responsable de fabricación y el responsable de control de calidad estaban bajo la autoridad del director técnico. Es necesario que esta relación jerárquica se mantenga en la actualidad? Independientemente de la estructura del organigrama funcional del laboratorio, éste debe hacer posible que el director técnico pueda asumir las responsabilidades que le atribuyen la normativa vigente y el capítulo II de la guía de NCF. Página 9 de 30

10 TÉCNICO RESPONSABLE DEL ALMACÉN 16.- Si el laboratorio fabricante o importador contrata el almacenamiento de sus medicamentos con un tercero el técnico responsable debe pertenecer al laboratorio o puede ser un técnico responsable del almacén contratado? El laboratorio puede designar al técnico responsable del almacén contratado. No es necesario que pertenezca al laboratorio El técnico responsable del almacén de un fabricante, puede tener una titulación diferente a las indicadas en el Real Decreto? El técnico responsable debe tener la titulación establecida en el Real Decreto. La formación complementaria deberá ser acreditada mediante certificación universitaria, tal y como se describe en el artículo Hace falta un técnico responsable a jornada completa que se responsabilice de cada almacén? Puede una persona ser técnico responsable de más de un almacén a la vez? Debe ser el propio laboratorio quien tras analizar sus necesidades y responsabilidades, plantee como dar respuesta a las mismas. El real decreto no exige una disposición permanente y continuada para el técnico del almacén, pero la dedicación debe ser la necesaria para garantizar el adecuado desempeño de sus funciones, el almacenamiento y distribución de los medicamentos de los que es responsable. Si estas funciones se desempeñan en varias instalaciones debe garantizarse la adecuada gestión de las mismas Puede un director técnico suplente asumir las funciones de técnico responsable del almacén? Sería posible, siempre y cuando se garantice la gestión del almacén ante las ausencias del director técnico titular que el suplente deba cubrir. Página 10 de 30

11 20.- Asume el director técnico del fabricante la responsabilidad de liberación del producto, si en el caso de fabricar para un TAC que comercializa a través de un representante local, las funciones de transporte, almacenamiento y condiciones de distribución no están bajo su control? El director técnico solo será responsable de las funciones que tenga asignadas en relación con el transporte, posterior almacenamiento y distribución, de acuerdo con el contrato que tenga firmado con el TAC Debe tener el técnico responsable de un almacén de medicamentos radiofármacos licencia de Supervisor de dichas instalaciones? El Real Decreto exige, en relación con la cualificación del director técnico, y concretamente en su artículo 17.4, que cuando se disponga de instalaciones radiactivas, el director técnico deberá poseer, además, licencia de supervisor de dichas instalaciones. Sin embargo, en su artículo 16.3 cuando hablamos del técnico responsable, a éste únicamente se le exige el cumplimiento de los requisitos establecidos en el artículo 17, apartados 1 y 2, sin hacer referencia al apartado 4 en cuestión. En consecuencia, el Real Decreto no exige este requisito para los técnicos responsables de un almacén de medicamentos radiofármacos. Si bien habrá que estar a lo dispuesto en la normativa específica sobre el almacenamiento de radiofármacos En relación con el acta de control existe su equivalente europeo? Se trata del Manufacturer s Batch certificate? Se trata de una declaración de conformidad del lote respecto de los principios de las NCF y de la autorización de comercialización? El Acta de Control (control report) está recogida explícitamente entre las obligaciones del Director Técnico en el Artículo 51 de la Directiva 2001/83/CE y Artículo 55 de la Directiva 2001/82/CE. Aunque no se ha implantado en todos los Estados Miembros, sí se ha incorporado a la legislación nacional de algunos de ellos. El contenido y formato no se han definido y no se corresponden exactamente con el formato del Manufacturer s batch certifícate, Guideline EMEA/MRA/23/01 Rev 4, aunque pueden existir epígrafes comunes entre ambos documentos. Existen algunas diferencias en finalidad, distribución y formato entre ambos documentos. El Acta de control emitida está destinada a acompañar a los lotes de medicamentos controlados y liberados, de manera que se les exima de realizar de nuevo los controles si se comercializan en otro Estado Miembro, tal y como se recoge en la Página 11 de 30

12 Directiva. Sin embargo, la certificación del lote (Manufacturer s batch certifícate) tal y como se recoge en la mencionada Guía de la EMA (Guideline EMEA/MRA/23/01 Rev 4) es un formato armonizado a nivel internacional, cuya distribución es más restringida, ya que se envía al importador y está a disposición de las autoridades competentes. Este formato de certificación de lote incluye datos, tales como resultados de los análisis, especificaciones, información sobre todos los lugares de fabricación, que pueden no ser relevantes para todos los agentes que pueden recibir el medicamento o tener carácter confidencial. El formato del Acta de control podrá definirse en más detalle a nivel europeo o, por la AEMPS, a través de instrucciones más precisas, que en todo caso deberán ajustarse a lo que establecen las mencionadas Directivas. Es decir, para lotes fabricados en la UE el Director Técnico debe certificar, para cada lote fabricado en España, que cada lote de medicamento se ha fabricado y controlado de acuerdo con la legislación vigente en España y de acuerdo con los requerimientos de la autorización de comercialización, y para los lotes importados, que cada lote se ha sometido a un análisis cualitativo completo, un análisis cuantitativo de al menos todas las sustancias activas y cualquier otro ensayo necesario para asegurar la calidad de los medicamentos de acuerdo con los requisitos de la autorización de comercialización, acompañada de la información necesaria para identificar el producto, nombre, forma farmacéutica, lote, caducidad e identidad del laboratorio responsable de la liberación del lote Según el artículo 6 del derogado RD 1564/1992, de 18 de diciembre, algunas de las funciones del director técnico eran: a) Firmar todos los documentos de carácter técnico-sanitario. b) Aprobar y responsabilizarse de toda la documentación técnica relativa al registro de medicamentos y a la autorización del laboratorio. c) Velar por el correcto cumplimiento de las especificaciones autorizadas para cada medicamento de los que el laboratorio esté autorizado a fabricar, y cuidar que los procedimientos y controles se actualicen conforme al avance de los conocimientos científicos y técnicos. Con el nuevo RD 824/2010 estas funciones ya no son responsabilidad del director técnico? El director técnico es el responsable último de que las operaciones de fabricación y control se realicen conforme a las NCF y las autorizaciones de comercialización. Como responsable último del sistema de garantía de calidad, lo es también de toda la documentación técnica que éste genera, aunque no la firme él personalmente. Respecto a la responsabilidad del cumplimiento de especificaciones, el director técnico deberá asegurar que el producto liberado cumple con las especificaciones proporcionadas por el TAC conforme a las autorizadas. El artículo 17.9 de la Ley 29/2006,de 26 de julio establece que: El titular de la autorización de un medicamento deberá mantener actualizado el expediente aportado para obtener aquella, incorporando al mismo cuantos datos, informes o modificaciones Página 12 de 30

13 tecnológicas impongan los avances de la ciencia y las normas de correcta fabricación y control Es necesario el certificado de colegiación en el correspondiente colegio profesional para ser director técnico o técnico responsable? El RD 824/2010, de 25 de junio, establece la necesidad de disponer de una titulación determinada, sin recoger expresamente la exigencia de colegiación, puesto que dicha exigencia, en su caso, debe ser objeto de regulación por ley y no por real decreto, como es el caso, según se establece en el artículo 3 de la Ley de Colegios de 1974, en el tenor siguiente: será requisito indispensable para el ejercicio de las profesiones hallarse incorporado al Colegio correspondiente cuando así lo establezca una ley estatal. Por ello, la necesidad o no de colegiación vendrá determinada, en su caso, por su previsión en la ley que resulte de aplicación para el ejercicio de las profesiones (titulaciones) requeridas para ser director técnico o técnico responsable La acreditación de la relación laboral entre el laboratorio y el director técnico propuesto requerida en el artículo 19.1 para la designación de un director técnico, significa un contrato de trabajo? Puede designarse un autónomo con un contrato de prestación de servicios? El artículo 19.1.d) del Real Decreto exige para la designación de director técnico la presentación, entre la documentación acreditativa, la correspondiente a la relación laboral entre el laboratorio y el director técnico propuesto. Al respecto, se entiende por relación laboral aquella que se establece entre el trabajador (persona física que aporta el trabajo) y el empresario (persona física o jurídica que aporta el capital), la cual se regula por un contrato de trabajo. En consecuencia, la redacción actual de este artículo sólo permitiría la acreditación de la relación laboral a través de un contrato de trabajo, no teniendo cabida un contrato de servicios, como el relacionado en la consulta En el artículo 22.2.b, se indica que será necesario disponer de un contrato firmado por los directores técnicos de las partes, cómo debe gestionarse la firma del contrato entre los laboratorios fabricantes y el TAC si solo una de las partes tiene director técnico? El artículo 22 solo aplica a los contratos entre fabricantes de medicamentos y se entiende que es sin perjuicio de otros contratos, en su caso, se firmen por el TAC y el fabricante. Página 13 de 30

14 FABRICACIÓN DE PRINCIPIOS ACTIVOS 27.- Puede un laboratorio fabricante realizar la importación directa de principios activos estériles o de origen biológico o debe modificar su autorización para incluir esta actividad? Dicha actividad debe constar en su autorización como laboratorio. Por tanto, en el caso de que en su autorización actual no conste y desee realizar este tipo de importaciones, deberá solicitar la correspondiente modificación de su autorización Será necesario disponer de más de una autorización como laboratorio en los casos de fabricantes de medicamentos (o graneles o intermedios) y fabricantes de principios activos estériles o biológicos? En estos casos únicamente será necesaria una autorización que podrá contener una o varias plantas de fabricación, y las actividades de fabricación, medicamentos y principios activos estériles o biológicos, que se realicen Cuántos certificados de NCF necesitará una instalación que fabrique medicamentos (o graneles o intermedios) y principios activos? Serán necesarios tantos certificados NCF como plantas de fabricación tenga. La fabricación de sustancias activas biológicas y el método de esterilización de las sustancias activas estériles pueden especificarse en el certificado emitido para la fabricación de medicamentos, conforme al formato comunitario de certificados de NCF. Además en base a criterios de riesgo, se pueden emitir certificados para el resto de principios activos Será necesaria una autorización de comercialización para los principios activos estériles o biológicos? No, los principios activos no requieren autorización de comercialización. Página 14 de 30

15 31.- Y en el caso de que los principios activos estériles o biológicos estén destinados a mercados comunitarios o de terceros países, les será de aplicación los artículos 54, 55 y 56 aún cuando no se trate de medicamentos? Los artículos 54, 55 y 56 se refieren sólo a medicamentos: terminados, graneles o intermedios La responsabilidad de auditar a los fabricantes de principios activos, es del laboratorio fabricante del medicamento o del TAC cuando éstos son distintos? Esta responsabilidad es del fabricante del medicamento, tal y como se describe en la Ley 29/2006 artículo 64.2, y las Directiva 2001/83/CE y 2001/82/CE dónde se recoge esta actividad entre las responsabilidades del fabricante. No obstante, al ser el TAC el último responsable del cumplimiento de la normativa vigente en materia de fabricación de medicamentos debe elegir un fabricante de medicamentos que le ofrezca las máximas garantías, incluida la realización de auditorías a fabricantes de principios activos Los fabricantes de principios activos estériles o de origen biológico tendrán la misma consideración y le serán de aplicación todos los requerimientos de un laboratorio fabricante de medicamentos, conforme al artículo 23 del Real Decreto? Sí, pero se adaptarán a las particularidades de su actividad Cuáles son las obligaciones de los fabricantes de principios activos con consideración de laboratorio farmacéutico? Tendrán las obligaciones que les correspondan por su condición de fabricantes de principios activos es decir el cumplimiento de las NCF en su actividad y además las obligaciones administrativas que les corresponden en su calidad de laboratorios farmacéuticos (por ejemplo, deberán solicitar autorización para modificar sus instalaciones). Página 15 de 30

16 35.- En la gestión de un dossier, se requiere al TAC el compromiso por escrito del fabricante del principio activo de informarle en caso de modificación en la documentación de los principios activos incluidos en el dossier. Qué tipo de relación debe haber entre el fabricante de principio activo y el TAC, teniendo en cuenta que el cumplimiento de este requerimiento aplicando el artículo 24, es exclusivamente responsabilidad del laboratorio farmacéutico fabricante o importador? Efectivamente, el artículo 24 de este Real Decreto atribuye al fabricante o importador asegurar el cumplimiento de las NCF por parte de los fabricantes de principios activos que se utilicen para la fabricación de medicamentos. No obstante, el TAC, como responsable último del medicamento, tiene la responsabilidad de poner en el mercado un medicamento que cumpla con todas las exigencias y requisitos que se le concedieron en el registro (Real Decreto 1345/2007, y el Real Decreto 1246/2008, de 18 de julio) Qué se entiende por importación de principios activos y excipientes? Importación según el artículo 2.6, es entrada de medicamentos o principios activos procedentes de terceros países Deberán los laboratorios farmacéuticos fabricantes, cuando importen principios activos o excipientes de terceros países declarar anualmente estas actividades y estar en RUESA? Los laboratorios fabricantes o importadores autorizados por la AEMPS, al igual que los laboratorios fabricantes o importadores de principios activos estériles o de origen biológico están eximidos de efectuar la declaración prevista en el artículo 25 del Real Decreto cuando dicha actividad de importación se realice con los principios activos que utilizan para la fabricación de sus medicamentos La declaración en RUESA aplica a todos los excipientes? La exigencia aplica por igual a todo tipo de excipientes de uso farmacéutico Qué significa declarar las actividades en RUESA? Cumplimentar un formulario on line disponible en la aplicación LABOFAR. Página 16 de 30

17 40.- Cuándo podrá /deberá iniciarse la declaración de actividades en RUESA? Cuando se inicie la actividad de importación, fabricación o distribución Cuando la compra del componente (activo o excipiente) se hace a través de un intermediario dentro de la UE (broker o un fabricante que tiene una planta en un tercer país), Quien tiene que registrarse en RUESA como importador, el intermediario o el laboratorio que ha comprado al intermediario? La empresa ubicada en España y destinataria del producto es la que debe declarar sus actividades. no obstante, la trazabilidad del producto debe estar siempre asegurada Se puede presentar ahora una variación de adición de un fabricante de principio activo estéril o biológico ubicado en España que no posee autorización como laboratorio farmacéutico? Sí, en tanto no termine el periodo de adaptación del Real Decreto, es decir, hasta el 9 de enero de En el caso de un medicamento ya autorizado con un fabricante/ importador de un principio activo biológico/ estéril español sin autorización como laboratorio farmacéutico: Cómo debe proceder el TAC? Dado que el titular es el responsable del medicamento en su conjunto y debe asegurar que se cumple la normativa vigente, en caso de que el fabricante/importador de un principio activo biológico/estéril no haya solicitado en el periodo establecido en la disposición transitoria primera la solicitud de autorización como laboratorio o que, habiéndola solicitado, la AEMPS la hubiera denegado, el TAC deberá prescindir de dicho fabricante no autorizado. Página 17 de 30

18 NORMAS DE CORRECTA FABRICACIÓN 44.- Quien es el responsable de las retiradas de medicamentos del mercado? El artículo 13 de la Directiva 2003/94/CE de la Comisión de 8 de octubre de 2003 por la que se establecen los principios y directrices de las prácticas correctas de fabricación de los medicamentos de uso humano y de los medicamentos en investigación de uso humano y el artículo 13 de la Directiva 91/412/CEE de la Comisión de 23 de julio de 1991 para los medicamentos veterinarios, asigna, literalmente, esta tarea al fabricante y así se exige igualmente en el nuevo Real Decreto en su artículo 35. Sin perjuicio de lo anterior, es el titular de la autorización de comercialización o el promotor, según proceda, al que contacta la AEMPS en primer lugar para obtener toda la información relacionada con la distribución del medicamento y posterior investigación de la incidencia, independientemente de que esta investigación deba facilitársela el fabricante. El interlocutor con la AEMPS, en los casos de retiradas, será el TAC Si un fabricante de principio activo dispone de un certificado de cumplimiento de NCF vigente puede el director técnico del laboratorio farmacéutico fabricante acreditar dicho cumplimiento de normas en base a este certificado? Es necesario volver a inspeccionar al fabricante del principio activo para acreditar su cumplimiento? La auditoria al fabricante de principio activo es obligatoria para asegurarse del cumplimiento de las NCF para el principio activo en cuestión y está obligación es independiente de que haya sido inspeccionado o no por una autoridad competente En el caso de que un fabricante A fabrique para un TAC pero no realiza el control final del producto terminado porque el TAC lo tiene subcontratado a otro laboratorio B: Quien debe /puede liberar el producto en la UE? (noviembre 2010) La liberación final puede ser realizada por cualquiera de los dos fabricantes, en base a las certificaciones que cada fabricante hace de sus fases, asumiéndolas en la liberación final. Página 18 de 30

19 La persona cualificada que certifique el lote de producto terminado para su liberación al mercado comprobará la conformidad de todas las fases Se ha de presentar variación cuando en la autorización del medicamento aparece como liberador el titular en vez del fabricante/importador? (noviembre 2010) Sí. Únicamente puede liberar lotes un laboratorio que tenga autorización como fabricante/importador. El TAC no puede aparecer como liberador del medicamento, si no ostenta la condición de fabricante/importador y realiza la verificación final del procedimiento de fabricación, previa a la liberación del medicamento. Si el TAC consta como liberador del medicamento en su autorización de comercialización sin ser fabricante/importador se trata de un error y como tal debe corregirse Que tipo de contrato se debe establecer entre el TAC y el laboratorio importador? La liberación del lote, de acuerdo con la normativa comunitaria, se considera parte de la fabricación que garantiza la validez de todo el proceso. El contrato entre el TAC y el laboratorio importador se referirá a los aspectos objeto del mismo, según proceda: análisis del producto, liberación documental, etc Puede el laboratorio importador estar situado en cualquier país de la UE? Sí, el laboratorio importador puede estar ubicado en cualquier estado de la Unión Europea y liberar lotes para cualquier Estado Miembro En el artículo 9 del RD 1344/2007 se describe que el laboratorio titular debe contar con un responsable de farmacovigilancia de manera permanente y continua es similar en cuanto al técnico responsable? No. La exigencia del responsable de farmacovigilancia tiene una base legal distinta a la del técnico responsable y las funciones a realizar son también diferentes Cuáles son los requisitos que debe cumplir un auditor de materias primas? No se han establecido los requisitos de los auditores. Cada fabricante debe asegurarse que se cumplan los estándares de calidad de las auditorías, valorando la Página 19 de 30

20 capacidad y cualificación del auditor junto con el aseguramiento de su independencia Los laboratorios farmacéuticos deben actualizar la Memoria Técnica con arreglo al nuevo formato de Site Master File? No, los cambios se irán incluyendo con ocasión de otras modificaciones de la autorización o cara a la renovación del certificado de NCF Cuando un laboratorio importe un medicamento y tenga como planta autorizada para el recontrol y liberación del lote en Europa un laboratorio ubicado en otro país de la UE distinto a España, se pueden tomar las muestras para el recontrol en el tercer país y viajar de forma separada al lote? (noviembre 2010) Cuando se toman muestras en un tercer país (además de las que se tomen en la recepción del lote) deberán enviarse junto con el lote que representan y si no deberán demostrar que siguen siendo representativas. Cuando el director técnico se base en ensayos de muestras tomadas en un tercer país esta decisión deberá justificarse por motivos técnicos. En definitiva, en general y salvo que esté justificado, no se acepta la toma de muestras en el tercer país, y si se justifica hay que validar la representatividad de las muestras En el caso de un lote de granel común para distintos países de la UE hasta la fase de acondicionamiento, si el fabricante analiza el granel de acuerdo con las especificaciones de liberación aprobadas previamente al acondicionamiento y envío de producto a España, sería aceptable la realización de un análisis reducido de las muestras en España? En la liberación del producto terminado (acondicionado), el director técnico responsable de la liberación de lote, según se establezca en el expediente de registro, puede tener en cuenta la liberación llevada cabo en etapas de fabricación previas por los directores técnicos/ personas cualificadas de otros fabricantes autorizados, aunque recae en él la responsabilidad global de la liberación. A este respecto hay que considerar lo expuesto en el Anexo 16 de las NCF y será necesario que existan contratos entre los distintos laboratorios implicados. Para poder tener en cuenta estos resultados es crucial disponer de información que demuestre que la muestra analizada es representativa del producto que se va a liberar, y que las condiciones (tiempo, condiciones ambientales) a las que el producto se ha podido ver expuesto no han modificado sus características. Página 20 de 30

21 También habrá que considerar si el producto está cubierto por una o varias autorizaciones de comercialización, esto es, si el granel se acondiciona en diversas plantas y da lugar a un mismo producto o si cada planta pone en el mercado un producto amparado por una autorización de comercialización distinta. En todo caso, no podrán omitirse todos los controles, ya que hay etapas de fabricación (acondicionamiento) posteriores a los análisis. Además, deberá hacerse constar expresamente esta circunstancia en el expediente de registro y procederse de conformidad con aquella Puede importar principios activos estériles o biológicos fabricados en terceros países un laboratorio sólo TAC? No, tendría que estar autorizado como laboratorio farmacéutico importador de sustancias activas estériles o biológicas Un laboratorio sólo TAC puede comprar principios activos estériles o biológicos a empresas legalmente autorizadas para su fabricación en la UE? Sí podría pero si carece de autorización como laboratorio fabricante de estos principios activos no podrá realizar ninguna operación de fraccionamiento o acondicionamiento, etc. de los mismos de acuerdo con el concepto de fabricación del artículo 64.2 de la Ley 29/2006, de 26 de julio Un laboratorio sólo TAC puede almacenar y distribuir sustancias activas estériles o biológicas? Las actividades exclusivas de almacenamiento o distribución no figuran en el artículo 23 del 824/2010,de 25 de junio, como actividades que requieran autorización, por lo que mientras no importen ni realicen ninguna de las actividades incluidas en el concepto de fabricación del artículo 64.2 en la Ley 29/2006,de 26 de julio, sí podría Un laboratorio sólo TAC puede exportar sustancias activas estériles o biológicas? Sí. Les aplican los mismos requisitos que para exportar medicamentos. Página 21 de 30

22 LABORATORIOS TITULARES DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN 59.- Que responsabilidades tiene el laboratorio TAC? Todas las responsabilidades que le exige al TAC el Real Decreto 1345/2007, de 11 de octubre, por el que se regula el procedimiento de autorización, registro y condiciones de dispensación de los medicamentos de uso humano fabricados industrialmente, relativas a la comercialización del medicamento, el Real Decreto 1246/2008, de 18 de julio, por el que se regula el procedimiento de autorización, registro y farmacovigilancia de los medicamentos veterinarios fabricados industrialmente, así como las relativas al almacenamiento y distribución derivadas del propio RD 824/2010, de 25 de junio. Todo ello sin perjuicio de que algunas de estas tareas las pueda, de acuerdo con la legislación vigente en cada caso, subcontratar y realizar una tercera entidad. Es obligación inexcusable del titular cerciorarse de que todas estas tareas (realizadas de manera propia o por terceros) se realizan apropiadamente y tomar las medidas pertinentes en caso contrario Deben los laboratorios farmacéuticos fabricantes/importadores qué además son TAC disponer de un técnico responsable? No. El mismo director técnico desempeña esta función Deben los laboratorios TAC disponer de un técnico responsable suplente? No es obligatorio tener un técnico responsable suplente. El Real Decreto no lo exige. No obstante, es el propio laboratorio en función de sus necesidades y responsabilidades quien valorará la necesidad de este suplente con el fin de garantizar la continuidad en el adecuado cumplimiento de sus funciones Cuáles son las funciones del técnico responsable de los laboratorios TAC? Cuando un TAC dispone en España de instalaciones de almacenamiento, ya sean propias o contratadas, para almacenar sus medicamentos adquiere la condición de laboratorio y debe, en consecuencia, disponer de la correspondiente autorización como laboratorio TAC. Página 22 de 30

23 Todo laboratorio TAC debe disponer de forma permanente y continua de un técnico responsable (TR) cuyas funciones son garantizar el cumplimiento de las exigencias técnicas que la legislación establece en materia de almacenamiento y distribución de medicamentos Los laboratorios TAC con un almacén contratado pueden contar únicamente con el técnico responsable del almacén o es necesario que cuenten con un técnico responsable independiente en el laboratorio? Cada laboratorio TAC debe disponer de un técnico responsable propio y garantizar su disponibilidad de forma permanente y continua Un mismo técnico responsable de un laboratorio TAC lo puede ser de varios laboratorios a la vez? No, cada laboratorio debe tener su técnico responsable y garantizar su disponibilidad de forma permanente y continua Para los laboratorios TAC, es obligatorio tener un técnico responsable en cada una de las instalaciones de almacenamiento? El Real Decreto no exige a los laboratorios titulares disponer de un técnico responsable para cada instalación de almacenamiento, independientemente de su ubicación. Si bien, cada laboratorio deberá gestionar las necesidades derivadas de su actividad y las exigencias de su almacenamiento, para dar cumplimiento a sus responsabilidades como laboratorio titular de medicamentos Es necesaria la experiencia durante al menos dos años (o un año) en empresas que hayan obtenido una autorización de fabricación para el nombramiento como técnico responsable? Según el artículo 38.c al técnico responsable no se le exige experiencia en fabricación. Página 23 de 3

24 67.- Como es el procedimiento de designación del técnico responsable de un laboratorio TAC? La tramitación será la misma que para un director técnico, tal como lo dispone el artículo Puede el técnico responsable de un laboratorio TAC al cual le fabrica el producto un tercero, liberar lotes para el mercado de acuerdo al certificado de análisis que le envía el fabricante, cuando esté así contemplado en el Acuerdo Técnico firmado entre ambos laboratorios, según se contempla en el articulo 22 punto 2C del RD? No. La liberación del lote sólo puede hacerla el director técnico o persona cualificada del fabricante o importador. Los técnicos responsables no pueden liberar lotes. El artículo 22 solo aplica a fabricantes de medicamentos. Todo ello sin perjuicio de las responsabilidades que le exige el RD 1345/2007, de 11 de octubre y el Real Decreto 1246/2008, de 18 de julio Qué normas deben seguir los laboratorios TAC para el almacenamiento y distribución de medicamentos? Existen Buenas Prácticas de Distribución editadas por la AEMPS? En la actualidad es de aplicación lo descrito en las NCF relativo a la distribución de medicamentos así como las Buenas Prácticas de Distribución en vigor, que son las incluidas en el Real Decreto 2259/1994, de 25 de noviembre, por el que se regula los almacenes farmacéuticos y la distribución de medicamentos de uso humano y productos farmacéuticos Si un TAC establecido en España subcontrata el almacenamiento y la distribución de sus medicamentos con el fabricante de los mismos, sería obligatorio solicitar el alta como laboratorio y por lo tanto disponer de un técnico responsable? No. En este caso, la actividad de distribución sería realizada por el fabricante, por tanto, no sería necesaria una autorización como laboratorio para el TAC, ni cumplir con los requisitos descritos en el artículo 38. Página 24 de 30

25 71.- Cómo se acredita, por la autoridad sanitaria competente, el cumplimiento de las buenas prácticas de distribución de las instalaciones donde se almacenen los medicamentos? Mediante una inspección y la emisión de un certificado de cumplimiento de BPD El laboratorio TAC podrá nombrar también un interlocutor válido con la AEMPS? No está prevista la figura de interlocutor válido. Esta función la realizará el técnico responsable El técnico responsable de un laboratorio TAC que comercialice radiofármacos, debe ser supervisor de Instalaciones Radiactivas como hasta ahora es el director técnico? El Real Decreto exige, en relación con la cualificación del director técnico, y concretamente en su artículo 17.4, que cuando se disponga de instalaciones radiactivas, el director técnico deberá poseer, además, licencia de supervisor de dichas instalaciones. Sin embargo, en su artículo 16.3 cuando hablamos del técnico responsable, a éste únicamente se le exige el cumplimiento de los requisitos establecidos en el artículo 17, apartados 1 y 2, sin hacer referencia al apartado 4 en cuestión. En consecuencia, el Real Decreto no exige este requisito para los técnicos responsables de un almacén de medicamentos radiofármacos si bien será aplicable lo dispuesto en la normativa específica sobre el almacenamiento de radiofármacos. Página 25 de 30

26 REPRESENTANTES LOCALES 74.- Debe el representante local del TAC estar registrado en la AEMPS, a parte de constar en la autorización del medicamento? (septiembre 2014) No. La Ley 29/2006, de 26 de julio, no prevé la existencia de un registro del representantes locales del titular de la autorización de comercialización Es obligatorio la figura de un representante local si el TAC está en la UE? No. La legislación comunitaria sólo la contempla como opcional, si bien, para comercializar medicamentos la mayoría de compañías encuentran ventajas en disponer de estructuras locales a través de empresas o entidades que actúan en nombre y representación del TAC Pueden los representantes locales realizar actividades de exportación? El Real Decreto dispone que la exportación sea realizada por laboratorios y almacenes mayoristas, de acuerdo con la Ley 29/2006,de 26 de julio. Pero podrá exportar un representante local de un titular establecido fuera de España, en el caso de tener autorización expresa del TAC para ello, si bien no está previsto que estas notificaciones se realicen a través de Labofar. Página 26 de 30

27 COMERCIO EXTERIOR DE MEDICAMENTOS Y ENVÍO DE MEDICAMENTOS AUTORIZADOS A OTROS ESTADOS MIEMBROS 77.- Atendiendo a lo especificado en el artículo 54, así como las entidades de aplicación de este Real Decreto en su artículo 2, deben a partir de ahora notificar los mayoristas farmacéuticos sus envíos a países intracomunitarios? Sí. La notificación previa por parte de los mayoristas que envíen medicamentos de uso humano a otros países de la UE está prevista en la norma y deberá realizarse con carácter obligatorio cuando se publiquen las correspondientes instrucciones Conforme a lo dispuesto en el artículo 73 de la Ley 29/2006, de 26 de julio, la exportación de medicamentos autorizados en España podrá realizarse por el laboratorio TAC, por los laboratorios fabricantes y/o importadores así como por los almacenes mayoristas, la exportación podrá ser realizada por otros laboratorios con los que se haya contratado la actividad? SI. Siempre que exista la conformidad del TAC o la declaración del director técnico de que no hay circunstancias que impiden la exportación. Según la Circular 1/2008 apartado II.a (pág. 3), la exportación podrá notificarse a la AEMPS por el laboratorio titular de la autorización de comercialización o por un laboratorio autorizado por el titular para exportar. En el caso de que la exportación la realice un laboratorio farmacéutico que no sea el titular, se deberá aportar ante los Servicios de Inspección Farmacéutica de Géneros Medicinales la documentación que acredite la conformidad del titular de autorización de comercialización para exportar dicho medicamento (pág. 4) o una declaración del director técnico del laboratorio exportador sobre la ausencia de circunstancias que impidan realizar esa actividad de acuerdo con los contratos o relación existente entre las respectivas empresas (ver Nota Informativa en relación a la Circular 1/2008, 16/07/2008) La exportación y envío a otros Estados miembros de medicamentos autorizados, aplica a medicamentos fabricados en España pero registrados en distintos países de la UE además de en España? No. El envío de un medicamento fabricado específicamente para un Estado Miembro por estar autorizado en dicho Estado, no requiere notificación alguna. Únicamente hay que notificar el envío de medicamentos liberados para el mercado español que, por las razones que fueran, terminan siendo enviados a otros Estados Miembros. Página 27 de 30

28 80.- Cuál será la periodicidad con que se deban renovar las solicitudes de autorización de fabricación de medicamentos no autorizados en España a la AEMPS? Según la Circular 1/2008 Apartado II.c.2 (pág. 5), las autorizaciones de fabricación de medicamentos/graneles, no registrados en España, destinados a terceros países tienen una validez de 2 años. Las autorizaciones de fabricación de medicamentos/graneles, no registrados en España, destinados exclusivamente a Estados Miembros de la UE tienen una validez indefinida. No obstante de lo anterior, la validez de las autorizaciones está condicionada al mantenimiento de las condiciones autorizadas al medicamento en el Estado Miembro o país de destino así como a la autorización del fabricante Para la comercialización en la UE de medicamentos fabricados en Suiza Se considera que requiere una importación? Se considera que es una importación, por lo que sólo podrá importar el medicamento un laboratorio importador o un TAC que tenga contratado un laboratorio liberador de lote en la UE Puede el técnico responsable del laboratorio TAC liberar los lotes fabricados en Suiza y, en caso de requerirse la repetición de un ensayo, contratar los servicios de un tercer laboratorio y en base a los resultados, el técnico responsable liberar o no los lotes? No. Como consecuencia de los acuerdos de reconocimiento mutuo existentes entre la UE y Suiza para la importación y liberación de medicamentos, la persona cualificada del importador, puede aceptar la certificación del fabricante de que el lote ha sido fabricado y analizado de acuerdo a la autorización de comercialización y bajo cumplimiento de las normas de correcta fabricación (NCF), en cuyo caso y una vez comprobado que las condiciones de transporte han sido las adecuadas, podrá realizar la correspondiente liberación del lote, sin tener que realizar los ensayos correspondientes. Por tanto, la realización de los ensayos del lote importado solo será necesarios realizarlos cuando la persona cualificada lo considere necesario. (Según se recoge en la NCF de la UE en su Anexo 16, apartado 7.1). Por tanto y aunque en virtud del acuerdo de reconocimiento mutuo existente entre la UE y Suiza pueden ser tomados normalmente como válidos los análisis realizados en Página 28 de 30

29 Suiza para liberar los lotes en la UE, el importador y liberador del lote dentro de la UE deberá contar con una autorización de las descritas en el artículo 40.3 de la Directiva 2001/83, artículo 44.3 de la Directiva 2001/82 o artículo 13 de la Directiva 2001/20, para la importación de medicamentos de terceros países, es decir ser un laboratorio importador Para exportaciones a Suiza de medicamentos aprobados en España, según la Circular 1/2006 para el comercio exterior de medicamentos entre España y Suiza, estas notificaciones se tienen que hacer trimestralmente. Esto sigue siendo así, o a partir de ahora habrá que hacerlo por cada operación de exportación? Mientras no se modifique o derogue la Circular 1/2006, ésta tiene plena vigencia en la aplicación de los plazos Cual es el procedimiento a seguir para los envíos de medicamentos en fase de investigación clínica para uso en Estados Miembros donde hay un ensayo clínico autorizado? Puede realizarse el envío sin ningún requisito previo salvo la autorización de fabricación para aquellos medicamentos de ensayos no autorizados en España En el caso de envío de medicamentos por distribución paralela a otros EEMM, interviene la AEMPS cuando en el país de destino se hace una manipulación para adaptar el idioma? No, deberá intervenir la autoridad sanitaria de destino. Página 29 de 30

30 DISPOSICIONES TRANSITORIAS 86.- En relación con la Disposición transitoria primera qué tipo de adecuación de las autorizaciones actuales al nuevo régimen de autorización en el plazo de seis meses es necesaria para los laboratorios TAC? Las entidades ya autorizadas como laboratorio TAC no deben presentar adecuación alguna. En todo caso será la AEMPS quién modifique de oficio, cuando se emita una nueva autorización, la denominación de director técnico por la de técnico responsable En relación con la Disposición transitoria tercera y la continuidad directores técnicos, qué significa que éstos seguirán siendo válidos? Esta Disposición transitoria se aplica únicamente a los laboratorios fabricantes y/o importadores ya que son los únicos que con la nueva normativa tienen director técnico. Para los laboratorios TAC el director técnico pasará a denominarse técnico responsable cuando la AEMPS lo modifique de oficio en las actualizaciones de sus autorizaciones de laboratorio. Página 30 de 30