FICHA TECNICA ACTIVELLE. Hemihidrato de Estradiol 1,03 mg equivalente a 1 mg de estradiol anhidro y 0.5 mg de acetato de noretisterona.

Transcripción

1 FICHA TECNICA ACTIVELLE 1. Denominación del Medicamento Activelle 2. Composicion cualitativa y cuantitativa 2.1 Cada comprimido contiene: Hemihidrato de Estradiol 1,03 mg equivalente a 1 mg de estradiol anhidro y 0.5 mg de acetato de noretisterona. 3. Forma farmacéutica Comprimidos recubiertos 4. Datos clinicos 4.1 Indicaciones terapéuticas Terapia Hormonal Sustitutiva (THS) para síntomas de deficiencia de estrogénos en mujeres con más de 1 año con menopausia. Prevención de la osteoporosis en mujeres postmenopáusicas. La experiencia en el tratamiento en mujeres mayores de 65 años es limitada. 4.2 Posología y Forma de administración Activelle es un producto para su utilización como terapia hormonal sustitutiva continua combinada en mujeres con el útero intacto. Se tomará un comprimido por vía oral una vez al día sin interrupción, con preferencia a la misma hora del día. En la terapia hormonal sustitutiva para la prevención de la osteoporosis en mujeres postmenopáusicas debe tenerse en cuenta los efectos esperados sobre la masa ósea, ya que están relacionados con la dosis (ver apartado 5.1. Propiedades farmacodinámicas) y la tolerabilidad individual del tratamiento. Si la respuesta después de tres meses de tratamiento es insuficiente para el alivio de los síntomas, puede estar indicado un cambio a THS combinada con dosis superiores. En mujeres con amenorrea y que no están siguiendo otras terapias THS, ó mujeres que se han cambiado desde otras terapias THS continuas combinadas, el tratamiento con Activelle puede comenzar cualquier día que convenga. Si la paciente se ha cambiado desde otros regímenes THS secuenciales, el tratamiento nuevo deberá comenzar justo después de que la hemorragia haya terminado.

2 4.3 Contraindicaciones - Embarazo o sospecha de estar embarazada - Lactancia - Historia de cáncer de mama, conocida o sospechada - Tumores dependientes de estrógenos conocidos ó sospechados - Hemorragia vaginal sin diagnosticar - Proceso tromboembólico activo ó reciente - Enfermedad hepática aguda ó crónica ó un historial de la misma en la que las pruebas de función hepática no hayan vuelto a la normalidad - Hipersensibilidad conocida a cualquiera de los ingredientes 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo Antes de iniciar o reinstaurar la terapia hormonal sustitutiva, se debe realizar una historia médica completa, tanto personal como familiar, junto con un examen físico general y ginecológico, orientado a las contraindicaciones y precauciones de uso. Durante el tratamiento se recomiendan chequeos periódicos con una frecuencia y naturaleza adaptada a cada mujer. Se debe valorar cuidadosamente la relación riesgo/beneficio durante el tiempo en que la mujer sea tratada con la terapia estrógeno/progestágeno. Si alguna de las siguientes condiciones están presentes, han ocurrido previamente y/o se han agravado durante el embarazo o tratamiento previo hormonal, deben valorarse los beneficios del tratamiento frente a los posibles riesgos. En estos casos, la paciente debe ser estrechamente controlada. Debe tenerse en cuenta que estas condiciones pueden, en casos aislados, recurrir o agravarse durante el tratamiento con Activelle: - Historia de tumores estrógeno-dependientes - Leiomioma, endometriosis, hiperplasia del endometrio - Enfermedad Fibroquística de la mama - Historia de alteraciones tromboembólicas o presencia de factores de riesgo (ver a continuación) - Hipertensión - Diabetes Mellitus con afectación vascular - Alteraciones del hígado (ej. porfiria, adenoma hepático) - Colelitiasis - Otoesclerosis - Migraña o dolor de cabeza (grave) Los estrógenos pueden producir retención de fluídos, por lo que, las pacientes con disfunción cardíaca o renal deben ser observadas cuidadosamente. Las mujeres con enfermedad renal terminal deben ser frecuentemente monitorizadas, ya que podría esperarse que los niveles circulantes de principios activos de Activelle puedan estar aumentados. En caso de agravamiento de asma, epilepsia ó diabetes mellitus, se debe reconsiderar la THS.

3 Los estudios epidemiológicos han sugerido que la terapia hormonal sustitutiva (THS) está asociada con un riesgo relativamente elevado de desarrollar tromboembolismo venoso (TEV), es decir, trombosis venosa profunda ó embolismo pulmonar. Los estudios encontraron un riesgo 2-3 veces superior en usuarias, comparado con no usuarias, lo que hace que en el caso de mujeres sanas haya un caso extra de TEV por cada 5000 pacientes tomando THS. Generalmente, los factores de riesgo de TEV reconocidos incluyen una historia familiar o personal de esta enfermedad, obesidad severa (Indice de Masa Corporal > 30 kg/m 2 ) y Lupus Eritematoso Sistémico (LES). En mujeres con factores de riesgo, los beneficios del tratamiento con THS necesitan ser cuidadosamente valorados frente a los riesgos. No hay consenso sobre el posible papel de las venas varicosas sobre TEV. El riesgo de TEV puede estar temporalmente aumentado por inmovilización prolongada, trauma mayor o cirugía mayor. Como en todas las pacientes en situación post-operatoria, debe prestarse una atención especial a las medidas profilácticas para prevenir el TEV después de la cirugía. Cuando se prevea una inmovilización prolongada, por cirugía electiva, se debe procurar suspender temporalmente el tratamiento de cuatro a seis semanas antes, si es posible, particularmente en casos de cirugía abdominal u ortopédica de las extremidades inferiores. Si el TEV se produjese después de la iniciación del tratamiento, el medicamento debe suspenderse. El uso de THS durante más de 5 años está asociado con un aumento en el riesgo de cáncer de mama. El riesgo aumenta al prolongarse el tiempo de tratamiento y disminuye después de su suspensión, de tal manera que tras 5 años sin tratamiento, el riesgo de cáncer de mama está al mismo nivel que el de mujeres no tratadas. Los casos de cáncer de mama encontrados en mujeres con THS tienden a ser más limitados que aquéllos no asociados a THS. Los hallazgos pueden ser debidos a un diagnóstico más precoz, los efectos biológicos de la THS o a la combinación de ambos. El aumento absoluto del riesgo es de pequeño a moderado. Durante el período entre los 50 y los 70 años de edad, aproximadamente serán diagnosticadas de cáncer de mama, 45 de cada 1000 mujeres. Entre aquéllas que utilizan THS durante 5 años, se detectarán 2 casos extra de cáncer de mama en cada 1000 mujeres durante el mismo período de edad. Para aquéllas que utilizan THS durante 10 a 15 años, serán de 6 a 12 casos extra de cáncer de mama, respectivamente, en cada 1000 mujeres. En mujeres con terapia THS se realizará un examen regular de las mamas y cuando se considere apropiado, una mamografía. En mujeres con historia conocida de nódulos de mama, o enfermedad fibroquística o con historia familiar de cáncer de mama se monitorizará frecuentemente el estado de las mamas. Se ha informado que hay un aumento en el riesgo de enfermedad de la vesícula biliar, confirmado quirúrgicamente, en mujeres post-menopáusicas en tratamiento con estrógenos. Se ha informado de un aumento en el riesgo de desarrollar lupus eritematoso sistémico durante la terapia con THS.

4 El uso de estrógenos puede influir en los resultados de ciertas pruebas de función hepática y endocrinas. Durante los meses iniciales de tratamiento a menudo ocurren episodios de hemorragia y manchado. Se debe suspender el tratamiento con Activelle si en algún momento estos episodios de hemorragia y manchado son inaceptables. Si los episodios de hemorragia reaparecen después de un período de amenorrea ó persisten después de haber suspendido el tratamiento, debe investigarse la etiología de la hemorragia. Esto puede incluir una biopsia endometrial. 4.5 Interacciones con otros medicamentos y otras formas de interacción Los fármacos que inducen la actividad de los enzimas microsomales hepátic os que metabolizan otros fármacos, es decir, barbitúricos, fenitoina, rifampicina y carbamacepina pueden acelerar el metabolismo de los principios activos de Activelle. Los fármacos que inhiben la actividad de enzimas microsomales hepáticos implicados en el metabolismo de otros fármacos, es decir ketoconazol, pueden aumentar los niveles circulantes de los principios activos de Activelle. La comida retrasa la absorción de noretisterona y disminuye la Cmax; sin embargo, el grado de absorción no está disminuido. No se han producido consecuencias clínicas derivadas de este hallazgo. 4.6 Embarazo y lactancia Activelle está contraindicado durante el embarazo y la lactancia. 4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas No se conocen. 4.8 Reacciones Adversas En los ensayos clínicos, los efectos adversos más comúnmente comunicados durante el tratamiento son: sensibilidad en las mamas, la cuál puede ser notificada principalmente durante los meses iniciales de tratamiento. Otros efectos adversos asociados con la terapia estrógeno-progestágeno notificados con Activelle en los ensayos clínicos: dolor de cabeza, hemorragia vaginal, dolor abdominal, náuseas, flatulencia, aumento de las mamas, aumento en el tamaño de los fibroides uterinos, erupciones cutáneas y prurito, insomnio, depresión, tromboembolismo venoso y edema. Efectos adversos adicionales asociados con la terapia estrógeno-progestágeno: Gastrointestinal: Dispepsia, vómitos, timpanismo, enfermedad de vesícula biliar, cálculos biliares.

5 Piel: Pérdida de pelo en cuero cabelludo, hirsutismo

6 SNC: Migraña, mareos Urogenital: Candidiasis vaginal Cardiovascular: Aumento en la presión sanguínea Miscelánea: Aumento o disminución de peso, cambios en la líbido, calambres en las piernas En mujeres con THS se ha informado de casos excepcionales de cloasma, eritema multiforme, eritema nodoso y erupción hemorrágica. 4.9 Sobredosificación La sobredosificación se puede manifestar con náuseas y vómitos. El tratamiento debe ser sintomático. 5. PROPIEDADES FARMACOLOGICAS 5.1 Propiedades farmacodinámicas Clasificación ATC GO3F A01 El 17β-Estradiol, el estrógeno que contiene Activelle, es idéntico al 17β-estradiol humano endógeno y, por tanto, está clasificado como un estrógeno natural. El componente acetato de noretisterona es un progestágeno de síntesis. El componente estrogénico de Activelle sustituye la pérdida de producción de estrógenos en las mujeres menopáusicas, y alivia los síntomas menopáusicos. El componente progestágeno de Activelle aporta protección frente al aumento de riesgo de hiperplasia endometrial y carcinoma inducido por estrógenos, y frente a los cambios proliferativos del endometrio inducidos por estrógenos, como muestran los estudios de 1 año con Activelle. En los ensayos clínicos con Activelle, la adición de acetato de noretisterona contribuye a intensificar el alivio de los síntomas vasomotores del 17β-estradiol La actividad biológica de Activelle sobre el eje hipotálamo-hipófisis puede observarse por la reducción de los niveles de FSH séricos en la menopausia. Además, se ha observado en la citología vaginal un aumento de las células epiteliales superficiales durante el tratamiento con Activelle. El alivio de los síntomas menopáusicos se alcanza durante las primeras semanas de tratamiento. La deficiencia estrógenica en la menopausia se asocia a un rápido descenso de la masa ósea y a un incremento del remodelado óseo ( turnover ) El aumento de remodelado óseo ( turnover ) agrava la pérdida ósea en las mujeres postmenopáusicas. Una serie de factores de riesgo se han asociado a la pérdida de masa ósea postmenopáusica incluyendo la menopausia precoz, historia familiar de osteoporosis, antecedentes de fracturas en el adulto, corticoterapia prolongada, bajo peso corporal y tabaco.

7 El efecto de los estrógenos en la densidad mineral ósea es dosis dependiente y por lo tanto, el efecto de Activelle podría ser menor que el observado con dosis más altas de estradiol. Los efectos de Activelle sobre la densidad mineral ósea fueron estudiados durante 2 años en dos ensayos clínicos controlados con placebo, randomizados y a doble ciego en mujeres postmenopáusicas (n = 327 en un ensayo clínico, incluyendo 47 pacientes tratadas con Activelle (estradiol 1 mg y acetato de norestisterona 0,5 mg) y 48 pacientes tratadas con estradiol 2 mg y acetato de noretisterona 1 mg); y n = 135 en el otro ensayo clínico incluyendo 46 pacientes tratadas con Activelle). Todas las mujeres recibieron suplementos de calcio entre 500 y 1000 mg diarios. Activ elle previno, significativamente, la pérdida de masa ósea en la columna lumbar, cadera, radio distal y en todo el cuerpo en comparación con las mujeres tratadas con placebo y suplemento de calcio. En mujeres postmenopáusicas precoces (1 a 5 años desde la última menstruación), el porcentaje de cambio respecto a la densidad mineral ósea basal en la columna lumbar, cuello y trocánter femoral fue de 4.8% ± 0.6, 1.6% ± 0.7 y 4.3% ± 0.7 (media ± SEM) respectivamente, después de 2 años de tratamiento con Activ elle (estradiol 1 mg; acetato noretisterona 0,5 mg), mientras que con la combinación de dosis más altas, (2 mg de estradiol y 1 mg de acetato de noretisterona), fue del 5.4% ± 0.7, 2.9% ± 0.8. y 5.0% ± 0.9, respectivamente. El porcentaje de mujeres que mantuvieron o aumentaron la densidad mineral ósea durante el tratamiento con Activelle (1 mg E2 y 0,5 mg de NETA) o con 2 mg de E2 y 1 mg de NETA fue del 91% y 89% respectivamente, después de 2 años de tratamiento. En un estudio llevado a cabo en mujeres pos tmenopáusicas con una media de edad de 58 años, el tratamiento con Activelle durante 2 años, aumentó la densidad mineral ósea en la espina lumbar en un 5.9% ± 0.9, en la cadera en un 4.2% ± 1.0, en radio distal en un 2.1% ± 0.6 y en todo el cuerpo en un 3.7% ± 0.6. En estas mujeres, Activelle disminuyó los marcadores de resorción y de los marcadores de formación ósea dentro del rango premenopáusico. Activelle es una terapia THS continua combinada administrada con la intención de evitar la hemorragia de retirada regularmente asociada con THS cíclico ó secuencial. Durante los primeros meses de tratamiento, son bastante comunes las hemorragias ó manchados irregulares, pero tienden a disminuir con el tiempo. Después de 9-12 meses de tratamiento, aproximadamente el 80% de las mujeres se han vuelto amenorréicas. Activelle tiene influencia sobre procesos metabólicos. En ensayos clínicos controlados con placebo, Activelle redujo el colesterol total, colesterol-ldl y Lipoproteína (a). Se ha observado una disminución con el tiempo en el colesterol-hdl sin haber cambio en la relación LDL/HDL. Activelle no aumenta los niveles de triglicéridos. Además, Activelle no altera la tolerancia a la glucosa ó la sensibilidad a insulina. 5.2 Propiedades farmacocinéticas Después de la administración oral de 17β-estradiol en forma micronizada, ocurre una rápida absorción a partir del tracto gastrointestinal. Sufre un amplio metabolismo de primer paso a través del hígado y otros órganos entéricos y alcanza una concentración máxima en plasma de aprox. 35 pg/ml (rango pg/ml), entre las 5 y las 8 horas. La vida media del 17β-estradiol es de aproximadamente 12 a 14 horas. Circula unido a SHBG (37%) y a albumina (61%), mientras que sólo aproximadamente el 1-2% está sin unir.

8 El metabolismo del 17β-estradiol, ocurre principalmente en el hígado e intestino pero también en órganos diana, formando metabolitos menos activos ó inactivos, incluyendo estrona, catecolestrógenos y diversos sulfatos y glucurónidos de estrógenos. Los estrógenos se excretan por la bilis, donde se hidrolizan y reabsorben (circulación enterohepática) y principalmente por orina en forma biológicamente inactiva. Después de la administración oral, acetato de noretisterona se absorbe rápidamente y se transforma a noretisterona (NET). Sufre un metabolismo de primer paso en el hígado y otros órganos entéricos y alcanza una concentración máxima plasmática de aprox. 3.9 ng/ml (rango ng/ml), entre horas. La vida media de eliminación de NET es de aproximadamente 8-11 horas. NET se une a SHBG (36%) y a albúmina (61%). Los metabolitos más importantes son los isómeros de 5α-dihydro-NET y de tetrahydro-net, los cuáles se excretan principalmente por orina como sulfatos ó glucurónidos conjugados. No se ha estudiado la farmacocinética en personas de edad. 5.3 Datos preclínicos de seguridad Los perfiles de toxicidad de estradiol y acetato de noretisterona se conocen bien. No hay datos pre-clínicos de interés para el prescriptor que sean adicionales a los ya incluídos en otras secciones de la ficha técnica. 6. DATOS FARMACEUTICOS 6.1 Relación de excipientes Lactosa monohidrato, Ph. Eur./NF Almidón de maíz, Ph. Eur. /NF Copovidona, Ph. Eur Talco, Ph. Eur. /USP Estearato magnésico, Ph. Eur./NF Hipromelosa, Ph. Eur./USP Glicerol Triacetato Ph. Eur./USP 6.2 Incompatibilidades Ninguna 6.3 Período de validez 2 años 6.4 Precauciones especiales de conservación Conservar en lugar seco, protegido de la luz. Mantener por debajo de 25 C.

9 No refrigerar. Mantener fuera del alcance de los niños. 6.5 Naturaleza y contenido del envase Envases con 28 comprimidos. El envase disco-calendario, que contiene 28 comprimidos, está constituido por 3 partes: - La base, de polipropileno coloreado opaco. - La tapa, con forma de anillo, de poliestireno transparente. - El disco central, de poliestireno coloreado opaco. 6.6 Instrucciones de uso/manipulación 1. Colocar el indicador del día Girar el disco interior y fijar el día de la semana frente a la apertura cerrada con una lengüeta. 2. Cómo extraer el primer comprimido Romper la lengüeta de plástico y extraer el primer comprimido. 3. Cada día Girar el disco transparente en la dirección de las agujas del reloj, según indica la flecha. Extraer el siguiente comprimido. El disco transparente solamente se puede girar una vez que se ha extraído el comprimido correspondiente. 7. Titular de la autorización de comercialización Laboratorios ISDIN, S.A. Avda. Diagonal, Barcelona 8. Número de la autorización de comercialización Nº reg. D.G.F.P.S.: Fecha de la primera autorización/ renovación de la autorización 6 de marzo de Fecha de la revisión del texto 5 Octubre 1999