Enfermedades granulomatosas de la nariz y los senos paranasales Howard A. Fuchs Curr Opin Otolaryngol Head Neck Surg 2009; 17:23-27 Introducción

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1 Enfermedades granulomatosas de la nariz y los senos paranasales Howard A. Fuchs Curr Opin Otolaryngol Head Neck Surg 2009; 17:23-27 Introducción Trauma, enfermedades inflamatorias, infecciosas, autoinmunes, neoplásicas y el abuso de sustancias pueden resultar en inflamación granulomatosa en los senos paranasales, situación que puede ser muy destructiva. Aunque muchas de estas patologías están localizadas, algunos también pueden asociarse con patologías sistémicas enfermedades mortales. La evaluación de estos pacientes requiere de una cuidadosa historia clínica y examen físico para buscar evidencia de enfermedad no localizada en el área nasal como la artritis, lesiones del sistema nervioso central o periférico, inflamación ocular, de las vías respiratorias inferiores o afectación renal. Sólo en ese contexto puede interpretarse de manera apropiada el examen de la nariz y los senos paranasales. Los hallazgos de la exploración física comunes a las patologías que se discuten aquí incluyen inflamación refractaria con formación de costras nasales, sangrado y mucosa friable, a menudo con necrosis del tabique nasal y, ocasionalmente, con extensión a las estructuras adyacentes. El médico debe determinar la causa del proceso granulomatoso con el fin de mitigar los resultados destructivos y fatales. La intervención quirúrgica para obtener muestras para el examen microscópico y los cultivos así como con el fin de corregir la obstrucción debe ser planificada y realizarse de manera inteligente. Aunque la escisión quirúrgica puede ser suficiente en algunos casos, otros podrían requerir tratamientos sistémicos. Evaluación de los pacientes La Sociedad Británica de Alergia e Inmunología Clínica (BSACI) publicó recientemente guías para el manejo de los pacientes con rinosinusitis y poliposis nasal. El examen físico visual de la paciente puede revelar un puente nasal deprimido sugestivo de Granulomagtosis de Wegener o abuso previo de cocaína, una punta de la nariz púrpura puede observarse en la sarcoidosis debida a lupus pernio. El examen endoscópico puede mostrar nódulos amarillos adoquinados submucosos, sugestivos de sarcoidosis. Las perforaciones septales pueden sugerir el uso de cocaína o Granulomatosis de Wegener. En última instancia, se puede recolectar una biopsia de tejido para la evaluación histopatológica y microbiológica. La mayoría de las enfermedades malignas no son ambiguas y se diagnostican mediante biopsia de una lesión aislada; sin embargo, el linfoma de celulas T/asesinas naturales (NK) en su presentación nasal confundirse con Granulomatosis de Wegener, ya que ambos pueden ser agresivos y destructivos con lesiones inflamatorias vasocéntricas. Cuando hay sospecha de linfoma, debe realizarse una consulta prebiopsia sobre todo cuando el trastorno es especialmente importante para asegurar los medios adecuados para preservar el espécimen y para facilitar la citometría de flujo para identificar si hay una clona de linfocitos que provoque el proceso. Las guías BSACI sugieren obtener una tomografía computarizada (TC) de los senos paranasales en los pacientes con rinosinustitis que presenten falla al tratamiento médico o para aquellos con enfermedades graves atípicas, tales como secreción nasal sanguinolenta, dolor severo, síntomas unilaterales o el desplazamiento de los ojos. De acuerdo a estas guías, la resonancia magnética (RM) no se considera con utilidad superior, aunque con síntomas de afectación del sistema nervioso central (SNC) dicho estudio puede brindar información adicional. Los anticuerpos contra citoplasma de los neutrófilos (ANCA) se consolidaron como prueba estándar en el apoyo a los diagnósticos de vasculitis y son muy importantes para el diagnóstico de la Granulomatosis de Wegener y poliarteritis microscópica. Esta prueba de inmunofluorescencia indirecta puede reportarse como anticuerpos citoplasmáticos anticitoplasma de neutrófilos (c- ANCA) si hay un moteado difuso o perinuclear de anticuerpos citoplasmáticos de neutrófilos (p- ANCA) si la tinción se concentra alrededor del núcleo. Estos deben confirmarse con pruebas más específicas; para los c-anca, debe buscarse la presencia de la proteinasa-3 (PR-3) y para p-anca la presencia de anticuerpos antimieloperoxidasa corresponden en general a la presencia tanto de Granulomatosis de Wegener o poliarteritis microscópica (otros estudios específicos relacionados con p-anca son las determinaciones de catepsina, lactoferrina y la elastasa y no necesariamente se relacionan con la vasculitis).

2 Trastornos asociados a granulomas paranasales Se optó por revisar los trastornos con información relevante reciente y se enumeraron por orden creciente de la gravedad los hallazgos clínicos nasales. Granulomas de colesterol en los senos paranasales Los granulomas de colesterol de los senos paranasales son poco frecuentes y se presume que son el resultado de una hemorragia por traumatismo (no se reporta en todos los casos). Los granulomas de colesterol en los senos maxilares y frontales pueden presentarse con dolor facial, edema, obstrucción nasal o descarga purulenta, y en la TC se encuentran hallazgos no específicos de lesiones homogéneas y expansivas. Este es otro caso en que la RM puede ser útil debido a las características que distinguen a estas lesiones de los mucoceles en imágenes en T1 y T2 que muestran aumento de la intensidad en señal. El tratamiento es la extirpación quirúrgica y el diagnóstico no puede confirmarse hasta que el estudio histopatológico muestre las hendiduras fibrosas de colesterol en el tejido de granulación y células gigantes de cuerpo extraño, células espumosas y macrófagos teñidos con pigmento de hemosiderina. El colesterol proviene de las membranas de los glóbulos rojos y las lipoproteínas de alta densidad en el suero y forma cristales como consecuencia del deterioro del drenaje linfático y una mala ventilación. Los cristales estimulan la inflamación granulomatosa y las hendiduras se crean por artefacto durante el procesamiento histológico. Sarcoidosis La sarcoidosis es una enfermedad granulomatosa e inflamatoria sistémica, mediada inmunológicamente. Una revisión retrospectiva reciente de la histopatología de pacientes en los que se realizó cirugía endoscópica por rinosinusitis crónica con y sin poliposis, reveló que menos del 1% tenía evidencia de sarcoidosis. Se propusieron criterios diagnósticos estrictos para la sarcoidosis sinonasal que incluyen datos clínicos, radiológicos, la confirmación histológica de granulomas no caseificantes y la exclusión de otras causas de enfermedad granulomatosa nasosinusal, tales como hongos, tuberculosis (TB), sífilis, Granulomatosis de Wegener y Lepra Lepromatosa. Con estos criterios, datos recientes sugieren que el involucro nasosinusal de la enfermedad es raro y ocurre sólo en alrededor de 1,6% de los pacientes. Estos pacientes tienden a desarrollar manifestaciones extrarrespiratorias y enfermedad más larga y severa, con requerimientos mayores de tratamientos sistémicos y menor probabilidad de remisión. Aunque no existe tratamiento aprobado por la Administración de Drogas y Alimentos de los EE.UU. (FDA) para la sarcoidosis, los esteroides sistémicos son el pilar de la terapia. Las fallas al tratamiento y los efectos secundarios de los corticoesteroides dan lugar al uso de otros medicamentos como el metotrexate (MTX), la azatioprina, la ciclofosfamida (CYC), la ciclosporina, los medicamentos antipalúdicos y la talidomida con éxito variable. Un agente biológico inhibidor del factor de necrosis tumoral (anti-tnf), el inifliximab, se usa en la sarcoidosis con modestos beneficios en cambios radiográficos y en las mediciones de la función pulmonar, en consistencia con la fisiopatología en la que TNF juega un papel crítico en la inducción y mantenimiento de granulomas. Paradójicamente, se reportaron lesiones de novo y agudizaciones de la sarcoidosis con el uso de agentes anti-tnf, especialmente con etanercept, lo que sugiere que los granulomas tienen otros mecanismos de formación que pueden ser de importancia en estos casos. Infecciones sinusales y enfermedad granulomatosa Con la excepción de la Klebsiella rhinoscleromatis, las infecciones bacterianas no son causa de enfermedad granulomatosa. El Staphylococcus aureus y otras bacterias se conocen como agentes de colonización o infección secundaria en pacientes con granulomatosis de Wegener, y tal vez sean responsables de alguna parte del proceso inflamatorio, hay evidencia de que el tratamiento con antibióticos puede ser útil. El rinoescleroma es una enfermedad granulomatosa crónica del tracto respiratorio superior y se cree que su causa es K. rhinoscleromatis y tiene un componente genético significativo. Los granulomas en esta patología son atípicos y no forman células epiteloides con las células de Mikulicz derivadas de los granulocitos mononucleares indiferenciados. Una revisión reciente de lesiones en masa en vías respiratorias superiores de 240 casos en la India reveló que el rinoescleroma fue la segunda

3 lesión no neoplásica más frecuentes después de pólipos. Esta enfermedad es endémica en las zonas de África, el sudeste asiático, México, Centro y Sudamérica, Europa Central y Oriental, y con las tendencias actuales en la inmigración, el diagnóstico debe considerarse en los Estados Unidos y países de Europa del oeste. Aunque la bacteria es fundamental para el inicio de la enfermedad, la infiltración linfocítica y la respuesta deficiente al tratamiento crónico con antibióticos o cirugía plantea una evolución similar a la observada en la granulomatosis de Wegener. (Anteriormente se pensó que era debido a una infección difícil, el rinoescleroma puede ser bien ser un defecto inmunológico hereditario que lleva a una inflamación crónica. Esta condición también puede ser un modelo para en un futuro llegar a comprender la granulomatosis de Wegener.) Existe controversia sobre la clasificación de la enfermedad fúngica de los senos paranasales y los intentos recientes de clasificar la enfermedad granulomatosa como una sinusitis micótica invasiva separada. Se encuentra más comúnmente en Sudán, India, Pakistán y Arabia Saudita y de vez en cuando en los Estados Unidos, es denominada en ocasiones como sinusitis fúngica indolente. Las lesiones en masa que contienen granulomas caseificantes pueden desarrollarse y producir proptosis y casi siempre se asocian con Aspergillus flavus en un hospedero inmunocomprometido. A pesar de realizar desbridamiento quirúrgico y el uso prolongado de antifúngicos, el éxito es a menudo difícil de alcanzar, el espectro de sensibilidad de Aspergillus flavus no está bien definido. Los granulomas intranasales debidos a la tuberculosis o a la lepra son inusuales en los Estados Unidos, pero tal vez enmascaren un grupo significativo de lesiones en masa no neoplásicas de los senos paranasales en otros países. Las infecciones por micobacterias atípicas, se encuentran comúnmente en etapas finales de la infección por VIH. Recientemente se encuentran disponibles equipos de reactivos comerciales de análisis en sangre para tuberculosis, que se basan en mediciones de liberación de interferón-gama por las células T, tienen excelente especificidad y no se afectan por la vacunación con el bacilo de Calmette-Guérin (BCG). Granulomatosis de Wegener La granulomatosis de Wegener se diagnostica de acuerdo con los criterios de clasificación del American College of Rheumatology y afecta las regiones de oído-nariz-garganta (ENT) en la mayoría de los pacientes. El uso de ANCA es útil para distinguir la granulomatosis de Wegener de otras rinosinusitis granulomatosas, aunque la exclusión de causas infecciosas es necesaria para la enfermedad localizada. En el estudio de Etanercept en granulomatosis de Wegener (WGET), los ANCA estuvieron positivos en el 96% de los pacientes con granulomatosis de Wegener severa activa, pero sólo en el 83% de las personas con granulomatosis de Wegener limitada. Este último grupo incluyó principalmente los que presentaron hallazgos ENT como sus manifestaciones más importantes de granulomatosis de Wegener, lo que sugiere que esta prueba no es tan predictiva para la granulomatosis de Wegener en los pacientes atendidos por otorrinolaringólogos como para otros especialistas. Antes de la introducción de CYC oral para el tratamiento de la granulomatosis de Wegener, la enfermedad generalizada era a menudo fatal en el primer año de tratamiento, aunque ahora se logra un nivel de éxito de al menos una remisión temporal en la mayoría de los pacientes. Los regímenes de tratamiento alternativos se evaluaron durante los últimos 5 años para determinar si las tasas de respuesta equivalente (RRs) para CYC y la prednisona pueden alcanzarse sin una morbilidad alta. En el estudio WGET, el uso de etanercept (anti-tnf) no ayudó a prevenir una recaída en los pacientes que inicialmente alcanzaron la remisión durante el estudio. Este artículo señala los resultados de los esquemas de una intervención (anti-tnf) que fue inesperadamente ineficaz. Seo y colaboradores describen en detalle el daño acumulado en estos pacientes, la mayoría de los cuales tuvieron involucro ENT- un cuarto con perdida de audición neurosensorial! La Cleveland Clinic reportó el uso de MTX para la granulomatosis de Wegener leve a moderada, y el uso a corto plazo de CYC para la enfermedad grave con transición al mantenimiento con MTX; esta estrategia logró tasas de remisión comparables a las tasas de remisión reportadas en estudios con un uso más sostenido de CYC con menor morbilidad asociada al tratamiento. La Red Alemana para Enfermedades Reumáticas comparó el uso de MTX con leoflunomide (LEF, 30 mg/d) en el mantenimiento de remisión después de 6 meses de CYC y corticoides en un estudio aleatorizado

4 controlado con 54 pacientes. En el grupo LEF, seis de cada 26 tuvo recaída con una recaída importante, en el grupo de MTX 13 de los 28 tuvieron una recaída y siete presentaron recaídas importantes; se encontraron infecciones en la mitad de cada cohorte. Las cuestiones que los autores identificaron como necesarias para abordar el tema en futuros estudios incluyen la dosis y la ruta de administración de MTX óptimas para la granulomatosis de Wegener, para asegurarse de que no hay una menor tasa de respuesta en comparación con el LEF. El uso de trimetoprima-sulfametoxazol (TMP-SMX) todavía no se define bien para la granulomatosis de Wegener. Ciertamente, la profilaxis de la neumonía por pneumocistis se justifica cuando se utilizan dosis altas de esteroides en combinación de CYC o si hay linfopenia prolongada. Algunos favorecen su uso para el tratamiento de la granulomatosis de Wegener muy limitada, mientras que otros no lo consideran prudente. Aún si no hay lugar para el uso de TMP-SMX como un agente remitente verdadero en la granulomatosis de Wegener, su uso aún puede ser ventajoso y racional como un antimicrobiano. La colonización por S. aureus es común en las fosas nasales, y su presencia demostró tener propiedades proinflamatorias en estos sitios; además, el TMP-SMX se reportó como eficaz para ayudar a prevenir las recaídas. Sindrome de Churg Strauss Granulomas eosinófilos, asma e hipereosinofilia caracterizan a la vasculitis necrotizante conocida como síndrome de Churg-Strauss (CSS). No hay estudios de laboratorios diagnóstico para CSS, por lo tanto una cuidadosa atención a otras parámetros tales como más de 10% de eosinófilos en sangre, nódulos e infiltrados en la radiografía de tórax, y neuropatía periférica pueden llamar la atención sobre el diagnóstico de la CSS en los pacientes que puedan presentar con patologías comunes como rinosinusitis, pólipos y asma. Además, aproximadamente el 50% de los pacientes con CSS tienen p- ANCA con anticuerpos anti mieloperoxidasa especificos. Un estudio retrospectivo reciente de un pequeño grupo de estudio italiano de pacientes con CSS confirmaron datos anteriores señalando que alrededor del 50% de los pacientes con CSS tienen pólipos nasales y un estudio anterior observó alrededor de un tercio de los pacientes con poliposis CSS presenta con anterioridad asma o vasculitis. Las biopsias de los pólipos no revelaron vasculitis necrotizante o granulomas extravasculares y en todos los casos se presentaron recurrencia temprana de los pólipos. A veces durante años, el asma, la rinitis alérgica o ambas preceden al desarrollo de CSS. Los antagonistas de los receptores de leucotrienos (LTRAs), tales como montelukast y zafirlukast, se utilizan comúnmente en el asma y la rinitis alérgica y hay casos en los que se relaciona el uso de LTRAs con CSS. El mecanismo de patogénesis parece ser desenmascarar la enfermedad subyacente al disminuir la dosis de los esteroides orales, pero también se reportó en los pacientes vírgenes al uso de corticosteroides y asma grave. En una revisión sistemática de 62 pacientes que cumplían los criterios de clasificación ACR para CSS tras el uso de LTRAs, se encontraron más frecuentemente involucro pulmonar, nervios y en piel, aunque en 16 de los 62 había afectación cardíaca. Sólo en la mitad de los pacientes se reportaron p-anca positivos (sólo uno tuvo c-anca). La presencia de ANCA no se asoció con el involucro pulmonar o la infiltración de eosinófilos en los tejidos. La mayoría de los pacientes no tuvieron una reducción significativa en otras modalidades de tratamiento previo al desarrollo de CSS, en particular cortioesteroides, lo que sugiere que fue la introducción del LTRAs y no el cambio de otra terapia el factor de riesgo para el desarrollo de CSS. Esto todavía no puede resolver la cuestión de la contribución relativa de la escalada de severidad de la enfermedad de asma/infiltración eosinofílica versus uso de LTRAs en la patogénesis de la CSS. Los estudios de grandes cohortes de pacientes con CSS son pocos, pero, en un metaanálisis encontrado en la literatura, las tasas de supervivencia fueron comparables a las observadas en la granulomatosis de Wegener. La presencia de miocardiopatía fue un factor de riesgo independiente para la mortalidad, pero por lo demás aquellos que tienen dos características "del puntaje de cinco factores" (proteinuria >1 gr/día, creatinina >1.58mg/dl, afectación gastrointestinal, miocardiopatía y afectación neurológica) se asociaron con un mal pronóstico. Lesiones destructivas de la línea media inducidas por cocaína

5 El abuso de la cocaína de manera crónica por inhalación nasal puede conducir a la inflamación granulomatosa y la destrucción de las estructuras osteocartilaginosas de la nariz, senos paranasales y paladar. Se cree que la vasoconstricción intensa inducida por la droga es en sí primordial en el proceso. Las características físicas de la actividad (impacto a gran velocidad de las partículas de la droga y las impurezas) y las infecciones acompañantes también pueden influir significativamente en los resultados. Se pueden encontrar cambios destructivos similares en la granulomatosis de Wegener y el diferenciar estos dos procesos es de importancia primordial al considerar las opciones de tratamiento. En un estudio reciente basado en el análisis radiográfico de pacientes con lesiones destructivas en la línea media inducidas por consumo de cocaína (CIMDLs) versus los pacientes con granulomatosis de Wegener, se observó que todos los pacientes con CIMDL tenían perforaciones del tabique y destrucción de la pared medial del maxilar; la mayoría de los pacientes tenía destrucción parcial de los cornetes inferiores y medios. Este artículo describe en detalle los resultados vistos en estos pacientes (que parecen como si presentaran granulomatosis de Wegener). Fue la norma el involucro de múltiples estructuras nasales en los pacientes con CIMDL, pero no en pacientes con granulomatosis de Wegener. Histológicamente, ni los pacientes con CIMDL ni los de granulomatosis de Wegener presentan habitualmente gran inflamación vascular granulomatosa en las biopsias de la mucosa de las vías respiratorias superiores, pero a menudo demuestran microabscesos en las paredes vasculares y perivenulitis mononuclear. Los cambios extravasculares pueden ayudar a distinguir la granulomatosis de Wegener de la CIMDL, como que los pacientes con Granulomatosis de Wegener pueden tener gran inflamación extravascular granulomatosa y necrosis de sitios profundos; sin embargo, estos resultados no siempre están presentes. Las pruebas de ANCA en CIMDL suelen ser positivas y presentan especificidad para la elastasa de los neutrófilos, en un estudio comparativo ninguno de los pacientes con granulomatosis de Wegener tuvo anticuerpos antielastasa de los neutrófilos. Desafortunadamente, más de la mitad de estos pacientes con CIMDL tienen anticuerpos que también reaccionan con la PR-3, lo que lleva potencialmente a una situación de confusión, cuando se realizan las pruebas de laboratorio habituales (la elastasa de los neutrófilos no se obtiene de forma rutinaria). No parece que los autoanticuerpos antielastasa impulsen funcionalmente el proceso y su importancia patológica no está determinada. Abuso de narcóticos intranasales Otra causa trágica auto-inducida de las lesiones nasales destructivas es el uso intranasal de narcóticos. Estas lesiones destructivas pueden ser muy graves, y no tienen una asociación con enfermedades sistémicas, se pueden sospechar con detección positiva de estas drogas en la orina. En la biopsia, se encuentra a menudo material extraño por microscopía polarizada. Un informe de cinco pacientes indicó la presencia de perforación del tabique, el paladar blando y la erosión del cornete inferior, con un exudado purulento y fétido en la mayoría de los pacientes. En algunos pacientes se documentó la infección por Aspergillus, un hallazgo que no se ve comúnmente con el abuso simple de cocaína. Esta fue una colección de reportes de casos que destacó el carácter gravemente destructivo de este tipo de abuso de drogas intranasales; se sospecha que algunos de los hallazgos pueden traslaparse con los del abuso de cocaína, pero las ulceraciones faríngeas son probablemente más comunes en este tipo de situaciones. Conclusiones Debido a la naturaleza crónica de los procesos de la enfermedad mencionados aquí, es imperativo que el otorrinolaringólogo participe en el seguimiento de los pacientes durante el transcurso de las terapias sistémicas para evaluar posibles recaídas y la actividad de la enfermedad en curso. Centro Regional de Alergia e Inmunología Clínica CRAIC Hospital Universitário Dr. José Eleutério González UANL Monterrey, México Dra. Med. Sandra N. González Díaz Jefe y Profesor Dr. José Ignacio Canseco Villarreal Profesor

6 Dr. Antonio Alejandro Rojas Lozano Dra. Alejandra Macías Weinmann Residente 2º Año Profesor