APOMORFINA UPRIMA (Abbott) GRUPO TERAPÉUTICO - Grupo anatómico: (G) TERAPIA GENITOURINARIA. - Grupo específico: G04BE. PREPARADOS UROLÓGICOS. Fármacos usados en disfunción eréctil. INDICACIÓN AUTORIZADA Tratamiento de la disfunción eréctil, entendida por la incapacidad para conseguir o mantener una erección lo suficientemente firme para una relación sexual satisfactoria. DISFUNCIÓN ERÉCTIL DEL PENE La disfunción eréctil del pene se define como la incapacidad para conseguir y mantener una erección que sea suficiente para permitir la penetración y el desarrollo satisfactorio de la relación sexual. Aunque el término "impotencia sexual" es el más habitualmente utilizado, a nivel clínico es preferible el empleo de "disfunción eréctil" para describir esta alteración, diferenciándola de otros tipos de problemas que también pueden interferir con la realización del acto sexual. Entre estos últimos pueden citarse los derivados de alteraciones de la eyaculación, de la falta de deseo sexual y de la anorgasmia (ausencia de orgasmo). De hecho, aunque la disfunción eréctil no es la causa más frecuente de alteración de la función sexual, sí es la que mayor impacto psicológico y social produce en el individuo que la padece. La incidencia de la disfunción eréctil es relativamente alta, especialmente en los países desarrollados, y aumenta con la edad. Se estima que alrededor del 5-10% de los varones menores de 40 años padecen este problema, pero esta incidencia aumenta de forma notable por encima de los 50 años, hasta alcanzar un 30-40%, que llega a un 50-75% por encima de los 70 años. Sin embargo, la disfunción eréctil no debe ser considerada como una limitación inevitable en el envejecimiento, ya que un cierto porcentaje de varones de edad avanzada mantiene en pleno vigor la capacidad eréctil de su pene. Anatomía y Fisiología de la erección Desde el punto de vista anatómico, el pene presenta una estructura muy peculiar. Contiene un sistema de dos cámaras rellenas de tejido esponjoso (trabecular), separadas por un septo fibroso. Este sistema es denominado cuerpos cavernosos, y está presente a lo largo de todo el pene. Los cuerpos cavernosos están rodeados por una membrana, denominada túnica albugínea. El tejido esponjoso del interior de cada cuerpo cavernoso está formado músculo liso, tejidos fibrosos, espacios huecos, venas y arterias. Por debajo de los cuerpos cavernosos se sitúa el cuerpo esponjoso, que contiene a la uretra, el canal por donde sale la orina y el semen eyaculado. El cuerpo esponjoso no contribuye a la erección del pene. Desde el punto de vista de inervación, la función eréctil del pene está controlada por impulsos parasimpáticos (excitatorios) y simpáticos (inhibitorios). Por lo que se refiere a los aspectos vasculares, la entrada de sangre arterial se realiza a través de varias ramas de las arterias pudendas internas profundas (arteria común del pene, bulbar, dorsal, uretral y carvernosa), mientras que el drenaje venoso se lleva a cabo a través de las venas superficiales (vena dorsal superficial), intermedias (venas emi-
saria, circunfleja y dorsal profunda) y profundas (plexo de Santorini, carvernosa) del pene. El proceso de erección del pene se inicia como consecuencia de estímulos tanto sensoriales (táctiles, visuales, auditivos) como mentales (imaginación). La contribución del sistema nervioso periférico en la función sexual de los varoness se encuentra bajo control supraespinal. El nódulo paragigantocelular del bulbo raquídeo es el principal responsable de la inhibición supraespinal. A través de sus neuronas serotonérgicas, éstas activarían las neuronas pregangionares simpáticas e inhibirían las parasimpáticas. Por su parte el locus coeruleus, que contiene neuronas noradrenérgicas, participa en la regulación del tono vascular de los órganos urogenitales. Hay dos estructuras dentro del hipotálamo estrechamente relacionadas con la actividad sexual y específicamente con la erección del pene. Se trata del área preóptica media y del núcleo paraventricular. El área preóptica media está especialmente relacionado con el comportamiento sexual, y resulta crucial para el reconocimiento de estímulos sensitivos y la integración con diversos programas de actividad sexual, amén de otras funciones de carácter autonómico, como el comportamiento maternal, la termorregulación y la secrección de diversas hormonas. Por su parte, hay abundantes datos que demuestran que la estimulación del núcleo paraventricular conduce a una serie de respuestas sexuales, tales como la descarga seminal, la erección y la eyaculación. Este núcleo está inervado por neuronas dopaminérgicas, que su vez hacen sinapsias con neuronas oxitocinérgicas (que utilizan oxitocina como neurotransmisor). Algunos datos apoyan la hipótesis de que los efectos proerectiles de la oxitocina en la médula espinal lumbosacra son mediados por óxido nítrico. Las interneuronas espinales juegan un papel fundamental en la comunicación entre el cerebro y la médula espinal, una vez que se ha producido un estímulo sexual. La erección del pene se produce como consecuencia de un complejo proceso de integración de varios componentes: - Centros paraespinales. - Médula espinal. - Sistema nervioso autónomo periférico. - Tejido eréctil y suministro sanguíneo. En condiciones de ausencia de excitación sexual, el pene se encuentra en un estado fláccido debido a que la musculatura lisa intralacunar (cavernosa) está contraída, bajo control adrenérgico alfa (noradrenalina). En el plano funcional se ignora todavía como se produce la coordinación de los sistemas somático, simpático y parasimpático, necesaria para controlar la erección, la emisión de esperma y la eyaculación. No obstante, en lo que se refiere a la erección, es muy probable que sea debida a la activación del sistema parasimpático en la zona sacra y a la inhibición del sistema simpático toracolumbar. Los dos tipos de estímulos responsables de la erección del pene son: - Tactiles (genitales): Sistemas somático y parasimpático. Erección reflexógena. - Psicógenos: Sistema simpático. Erección psicógena. La activación del sistema nervioso y los correspondientes impulsos procedentes del cerebro (que incrementan la actividad parasimpática e inhiben la simpática) y de los nervios locales (que activan un arco reflejo pene-médula-pene) provocan que la musculatura lisa de los pequeñas y tortuosas arterias presentes en los cuerpos cavernosos se relaje, permitiendo con ello la entrada de sangre. Esta sangre rellena los espacios sinusoidales de los cuerpos cavernosos e incrementa la presión en su interior, haciendo que el pene se distienda, aumentando de tamaño y de consistencia.
La túnica albugínea facilita el atrapamiento la sangre, al actuar como soporte sobre el que los vasos venosos (vena dorsal profunda) que actúan como salida natural de la sangre almacenada en los cuerpos cavernosos, son presionados. Es decir, hay un bloqueo del sistema de drenaje sanguíneo. Estos cambios en el flujo sanguíneo del pene están mediados bioquímicamente por la liberación de óxido nítrico (NO) a partir de las neuronas postsinápticas parasimpáticas y, en menor cantidad, por las células endoteliales. También se deben a la inhibición de las neuronas alfa-adrenérgicas que inervan la musculatura lisa arterial y trabecular. El óxido nítrico estimula el enzima guanilato ciclasa, increme n- tando la concentración de GMPc (guanosina monofosfato cíclico) en las células musculares lisas arteriales y trabeculares, provocando su relajación. La erección del pene se mantendrá en la medida que se mantenga la relajación de la musculatura lisa del pene, produciendo más GMPc (por liberación de nuevas cantidades de NO) o impidiendo que el GMPc sea degradado por acción del enzima GMPc fosfodiesterasa. La eyaculación, en el caso de producirse, implica una estimulación simpática intensa, controlada por el plexo hipogástrico. Cuando la musculatura lisa se contraiga (en ausencia de estímulo nervioso parasimpático), dejará de entrar sangre arterial y el sistema de drenaje venoso ya no estará bloqueado, con lo que los cuerpos cavernosos perderán la mayor parte de su contenido en sangre, contrayéndose el pene y perdiendo su turgencia. Causas de la disfunción eréctil Dada la relativa complejidad del proceso de erección del pene, cualquier alteración en la cadena de eventos que han de desarrollarse conducirá a una merma o pérdida completa de la capacidad eréctil. Esta incapacidad puede ser temporal o permanente. Como ha quedado indicado, la erección del pene depende de estímulos nerviosos procedentes del cerebro, de la médula espinal (a través de arcos reflejos) y de nervios locales del pene. En respuesta a estos estímulos se producen fenómenos dive r- sos en músculos lisos, tejidos fibrosos, arterias y venas del interior y de las proximidades de los cuerpos cavernosos. Por consiguiente, cualquier alteración arterial, venosa, del músculo liso o del tejido fibroso del pene, inducida por alteraciones patológicas o por sustancias (incluyendo un buen número de medicamentos), será capaz de provocar algún grado de disfunción eréctil. Se estima que el 80% de los casos están relacionados con enfermedades orgánicas, y específicamente un 70% aproximadamente implican alteraciones arteriales o venosas. El restante 20% de los casos de disfunción eréctil es de origen psicógeno. Las patologías orgánicas más frecuentemente asociadas con disfunción eréctil del pene son: - Alteraciones endocrinas: - Diabetes: Un 50% de los varones diabéticos experimentan impotencia sexual, mientras que un 15% de los pacientes con disfunción eréctil presentan intolerancia a la glucosa. - Hipotiroidismo: 6% de los casos. - Hipogonadismo: 5% de los casos. - Hipertiroidismo. - Hiperprolactinemia (presencia de prolactinomas). - Síndrome de Cushing. - Obesidad - Alteraciones vasculares: - Enfermedad vascular periférica - Nefropatías crónicas. - Alteraciones neurológicas
- Esclerosis múltiple. - Enfermedad de Alzheimer. - Enfermedad de Parkinson. - Lesiones medulares: Presentan un 50% de riesgo de impotencia sexual. - Radioterapia en la zona pélvica. - Cirugía pélvica: La prostatectomía simple presenta un 10% de riesgo de impotencia, mientras que con la prostatectomía radical es del 40%. - Medicamentos: - Antihipertensivos: Hasta un 25% de los pacientes tratados con estos fármacos presentan impotencia sexual. Los más frecuentemente relacionados con este efecto son los betabloqueantes, adrenérgicos de acción central (clonidina), antagonistas alfabloqueantes (prazosina, etc) y diuréticos. - Ansiolíticos y antipsicóticos (especialmente fenotiazinas y butirofenonas). - Antidepresivos y antimaníacos. - Otros: Finasterida, superagonistas de la LHRH (leuprolida, etc), corticosteroides, estrógenos, progestágenos, antagonistas H2 (especialmente cimetidina), hipolipemiantes (clofibrato y gemfibrozilo), etc. - Sustancias de abuso: alcoholismo, esteroides anabolizantes, heroína, marihuana, tabaquismo (el 72% de los sujetos fumadores durante más de 20 años, presentan coágulos en arterias del pene). Tratamiento de la disfunción eréctil Al margen de la resolución de las posibles causas subyacentes, existen una serie de opciones terapéuticas para combatir la disfunción eréctil. Frecuentemente se suele preferir el uso inicial de tratamientos poco agresivos, como la psicoterapia, siguiendo por el empleo de dispositivos externos (dispositivos de vacío). A continuación se contempla la posible utilización de fármacos, preferiblemente por vía oral. En caso de inadecuada respuesta, se recurre a la administración local (mediante inyección intracavernaria o inserción uretral) de determinados fármacos o incluso a la implantación quirúrgica de dispositivos especiales. La mayoría de las técnicas psicológicas del tratamiento de la disfunción eréctil están basadas en la reducción de la ansiedad asociada al acto sexual. Suele requerir la colaboración activa de la pareja. Los sistemas mecánicos de vacío son poco conocidos en España. Basan su utilidad en crear un vacío parcial alrededor del pene (para lo cual es preciso insertar el pene en el dispositivo), lo cual facilita la penetración de sangre en los cuerpos cavernosos. Su eficacia es modesta (la erección suele durar poco tiempo) y generan bastante rechazo entre los usuarios. La cirugía tiene tres posibles enfoques en el tratamiento de la disfunción eréctil: - Implantación de dispositivos internos que provoquen la erección. - Reconstrucción vascular de las arterias del pene, que aportan la sangre precisa para la erección. - Obturación parcial de las venas que drenan la sangre de los cuerpos cavernosos. La terapéutica farmacológica constituye la opción más habitualmente seguida. El sildenafilo es en estos momentos el medicamento de referencia para esta indicación. Se administra una hora antes de la relación sexual y tiene un índice de respuesta del orden del 70%, siendo eficaz tanto en los cuadros de origen orgánico como en los psicógenos. Actúa inhibiendo la hidrólisis de GMPc, al bloquear selectivamente un tipo específico de GMPc fosfodiesterasa, concretamente la de tipo 5 (PDE5), responsable de la degradación del GMPc en las células musculares lisas de los cuerpos cavernosos. La selectividad sobre el tipo de fosfodiesterasa es importante, ya que existen varias isoformas de este enzima (isoenzimas) en diferentes tejidos, con propiedades bi o- químicas y fisiológicas muy diversas. El sildenafilo es 80 veces más activo sobre la
PDE5 que sobre la PDE1, 1000 veces más que sobre la PDE2, 5000 veces más que sobre la PDE3 (implicada en el control de la contractilidad cardíaca) y más de 1000 veces más que sobre la PDE4. Sin embargo, es sólo unas 10 veces más selectivo sobre PDE5 que sobre PDE6, el isoenzima presente en la retina (donde está implicada en los procesos de fototransducción). Esto parece estar relacionado con las anormalidades relacionadas con la percepción del color (coloración azulada) descritas en algunos pacientes tratados con dosis elevadas del sildenafilo. La yohimbina es un antagonista de los receptores alfa-2 (α2) adrenérgicos. Su eficacia es controvertida, ya que los datos clínicos disponibles son poco fiables. En cualquier caso, el porcentaje de pacientes satisfechos con el tratamiento apenas supera el 35%, muy poco por encima del porcentaje obtenido con placebo. Ocasionalmente, se la ha asociado con trazodona (un antidepresivo que presenta, como efecto secundario en algunos pacientes, priapi smo). Más rigurosa es la información clínica disponible para los fármacos de administración local. Actualmente, el más utilizado es el alprostadilo, una prostaglandina con potente acción relajante de la musculatura lisa, que produce un marcado efecto vasodilatador sobre las arterias del pene. Se utiliza en inyección intracavernaria (Caverjet ), siendo capaz de provocar una erección en 5-10 minutos, manteniéndola durante 30-60 minutos. Otra forma de administración local de alprostadilo son los pellets de aplicación intrauretral (Muse ), con resultados similares a la inyección intracavernaria. No han sido comercializados en España por el momento (a pesar de haber recibido la correspondiente autorización sanitaria). Ahora aparece en el mercado farmacéutico español la apomorfina, un viejo medicamento estudiado en muy diversas indicaciones (emético, antiparkinsoniano), cuya principal propiedad farmacológica es la de ser un agente dopaminérgico. ACCIÓN Y MECANISMO La apomorfina es un "viejo" medicamento utilizado como agente emético desde hace décadas. También está siendo objeto de investigación desde hace años en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson. Todo ello, junto con su utilización en el tratamiento de la disfunción eréctil del pene, es consecuencia directa de sus efectos directos sobre los receptores de dopamina. La apomorfina es un análogo estructural de la dopamina. Como es bien sabido, la dopamina es una de las catecolaminas que, junto con la adrenalina y la noradrenalina, participan muy activamente en las vías neuronales como neurotransmisores, a muy diversos niveles. Las funciones de la dopamina en el sistema nervioso central son muy variadas. Las más significativas en el plano fisiológico se producen en: - Vía nigroestriada. Está implicada en la regulación del movimiento (su alteración provoca la enfermedad de Parkinson, entre otras cosas). Esta vía contiene el 75% de la dopamina presente en el cerebro. - Sistema mesolímbico-mesocortical. Implicados en los sistemas de recompensa (satisfacción), comportamiento cognitivo y emocial, aprendiazaje y memoria. - Médula. Estimula la zona gatillo quimiorreceptora del vómito. - Hipotálamo. Actúa de forma diversa: - Regula (inhibitoriamente) la liberación de prolactina y de somatropina (hormona del crecimiento). - Regula (excitatoriamente) la erección del pene, especialmente a partir del núcleo paraventricular. Aunque existen receptores de dopamina a nivel periférico, no se han encontrado en los cuerpos cavernosos ni en otras estructuras anatómicas del pene, por lo que
existe una relativa certidumbre de que la acción erectógena de la apomorfina es debida a sus efectos sobre los receptores dopaminérgicos centrales. La apomorfina actúa preferentemente sobre el suptipo D2 de receptores dopaminérgicos (existen hasta cinco subtipos de receptores D, de los cuales los D 1 y los D2 son los mejor estudiados). La acción sobre los receptores D2 incrementa la actividad de la NOS (óxido nítrico sintasa), de ahí que aumente la producción de óxido nítrico (NO) en las neuronas del núcleo paraventricular que contienen oxitocina. Estas neuronas oxitocinérgicas serían las responsables de activar a las vías neuronales descendentes hasta la médula y, en última instancia, de provocar la erección de origen psicógeno. La activación de los receptores dopaminérgicos en otras localizaciones encefálicas serían responsables de la mayor parte de los efectos adversos asociados al fármaco, especialmente de los vómitos (por activación de la zona gatillo quimiorreceptora medular). ASPECTOS MOLECULARES DEL NUEVO FÁRMACO La apormorfina es un producto de transformación de la morfina (de hecho, el prefijo Apo significa procedente de), motivo por el cual guarda una relativa familiaridad química con esta última. Sin embargo, esta proximidad química no está en paralelo con las propiedades farmacológicas de morfina y apomorfina, claramente diferentes. En este sentido, apormofina presenta una actividad agonista sobre los receptores dopaminérgicos, mientras que la morfina actúa pre- dominantemente sobre los receptores mu opiáceos. Estructuralmente, la molécula de apomorfina contiene literalmente a la de la dopamina, algo que también puede apreciarse fácilmente en la estructura general de los agentes dopaminérgicos sintéticos, tanto de tipo ergoloide (bromocriptina, lisurida, pergolida, etc) como no (pramipexol, ropinirol). La molécula de apomorfina es estructuralmente muy rígida, lo que hace que la interacción con los receptores dopaminérgicos sea selectiva y, prácticamente, carezca de acción sobre otros tipos de receptores de neurotransmisores o de otro tipo. Asimismo, su estructura determina una marcada lipofilia en la molécula, lo que permite una rápida absorción y atravesar la barrera hematoencefálica (lo que resulta esencial para actuar en los núcleos neuronales. EFICACIA CLÍNICA La eficacia de la apomorfina ha sido analizada en un amplio número de ensayos clínicos, varios de ellos controlados con placebo, totalizando cerca de cuatro mil pacientes. Los pacientes estudiados presentaban diferentes etiologías de disfunción eréctil y distintos niveles de afectación, con un 37% de casos graves, otro 36% moderado y y un 25% leve. En los estudios se incluyeron pacientes entre 18 y 75 años de edad, y
entre las patologías presenten en ellos, las más comunes fueron hipertensión (30%), enfermedad coronaria (15%), hiperplasia prostática (15%) y diabetes (7%). Entre los pacientes estudiados, algunos estaban utilizando fármacos antihipertensivos y nitratos orgánicos. El 20% eran fumadores y un 67% consumían bebidas alcohólicas en algún grado. Los estudios clínicos han sido llevados a cabo principalmente con las dosis de 2, 4 y 6 mg (en Europa sólo se han autorizado las dosis de 2 y 3 mg), considerando como criterios de eficacia (end points), entre otros, la evaluación clínica y la del paciente para alcanzar una erección suficiente como para mantener una relación sexual plena. También se valoró la opinión de las correspondientes parejas. Los porcentajes medios de respuesta favorable fueron: - Dosis de 2 mg: 46% (35% con placebo). - Dosis de 4 mg: 59%. - Dosis de 6 mg: 65%. En todos los grupos de estudio, el porcentaje de respondedores al placebo fue del 35%, siendo estadísticamente significativa la diferencia con los resultados obtenidos en los grupos de tratamiento activo. En cuanto a la incidencia de efectos adversos, los más comúnmente observados con las dosis de 2 y 4 mg (la de 6 mg no ha sido desarrollada) son: náuseas (17%), mareos (10%), somnolencia (9%), cefalea y sudación (6%). Menos frecuentemente, se han descrito debilidad (4%), vómitos y sofocos (3%). El fármacos comienza a desarrollar su efecto al cabo de 10-20 minutos tras su administración sublingual, manteniéndose entre dos y cuatro horas. En general, los efectos adversos observados con la utilización de apomorfina son leves. No obstante, se ha descrito una incidencia del 0,6% de síncope vasovagal. No se han observado interacciones clínicamente significativas con los nitratos orgánicos, ni con el alcohol ni con alimentos. Asimismo, salvo en los cuadros de síncope descritos, no se han apreciados efectos sobre el corazón o la presión arterial. La experiencia clínica acumulada hasta ahora no recomienda que se use la apomorfina en pacientes con infarto de miocardio reciente, insuficiencia cardiaca o angina intestable. Tampoco en aconsejable su uso en pacientes diabéticos, ya que la experiencia en este tipo de pacientes es muy limitada y no ha podido establecerse su eficacia. ASPECTOS INNOVADORES La apomorfina constituye una nueva alternativa en el tratamiento de la disfunción eréctil del pene. Tradicionalmente, las estrategias terapéuticas en esta indicación se dividían en dos grupos: - Iniciadores: Fármacos capaces de iniciar los procesos necesarios para provocar la erección. Es decir, aquellos capaces de actuar en ausencia o déficit de estímulo sexual (estimulación psicógena). Es el caso de la apomorfina (acción central) y del alprostadilo (acción periférica). - Condicionadores: Sustancias que incrementan o mejoran la erección inducida, pero que necesitan de un estímulo previo sin el cual no llegan a desarrollar adecuadamente sus efectos. Es el caso de la testosterona y otras hormonas androgénicas (acción central) y del sildenafilo (acción periférica). En este sentido, la apomorfina viene a ampliar el tipo de opciones terapéuticas disponibles, presentando una serie de ventajas (y desventajas) como son: - Es fácil y cómodo de administrar (frente a la administración intracavernaria de alprostadilo), y sólo precisa de 10 a 20 minutos antes de la relación sexual (frente a una hora con sildenafilo). - Produce pocas interacciones farmacológicas (especialmente con los nitratos orgánicos) y no requiere la existencia de estímulo sexual psicológico.
Sin embargo, también tiene algunas desventajas comparativas con respecto con el sildenafilo, el fármaco de referencia del grupo: - Aunque por el momento no se dispone de estudios clínicos directamente comparativos entre apomorefina y sildenafilo, los datos indican una mayor tasa de respuesta con sildenafilo (en torno al 70%), frente a apomorfina (alrededor del 50%). - Existe mucha menos experiencia clínica con apomorfina. Debe tenerse en cuenta que algunas de las contraindicaciones y precuaciones de uso con sildenafilo fueron puestas de manifiesto algún tiempo después de su comercialización. Asimismo, debe tenerse en cuenta que por el momento no se dispone de experiencia clínica en los pacientes diabéticos, uno de los grupos en los que potencialmente más utilidad podría presentar este tipo de tratamientos (debido a la estrecha relación entre diabetes y disfunción eréctil. - Aunque el perfil de efectos adversos de la apomorfina es aceptable, la incidencia de alguno de los efectos, como las náusas y los mareos, es superior que la registrada con sildenafilo. El día 25 de enero de 2001 el Comité de Especialidades Farmacéuticas (CPMP) de la Agencia Europea de Evaluación de Medicamentos adoptó una opinión favorable para recomendar la autorización de comercialización de Uprima en la Unión Europea. OTROS FÁRMACOS SIMILARES REGISTRADOS ANTERIORMENTE EN ESPAÑA Fármaco Especial idad Laboratorio Año Alprostadilo Caverject Pharmacia 1997 Sildenafilo Viagra Pfizer 1998 COSTES DIRECTOS DEL TRATAMIENTO Dosis y costes unitarios APOMORFINA SILDENAFILO ALPROSTADILO Dosis unitaria habitual 2-3 mg 25-50 mg 10-20 µg Coste unitario (Ptas) 1479-1727 1479-1727 1558-2482 APOMORFINA UPRIMA (Abbott) Grupo Terapéutico (ATC): G04BE. PREPARADOS UROLÓGICOS. Fármacos usados en disfunción eréctil. Indicaciones autorizadas: Tratamiento de la disfunción eréctil, entendida por la incapacidad para conseguir o mantener una erección lo suficientemente firme para una relación sexual satisfactoria. VALORACIÓN GLOBAL: INNOVACIÓN MODERADA. Aporta algunas mejoras, pero no implica cambios sustanciales en la terapéutica estándar. Mejora las características farmacocinéticas Cabeza de serie de una nueva línea molecular. BIBLIOGRAFÍA - Andersson KE. Pharmacology of erectile function and dysfunction. Urol Clin North Am 2001; 28(2): 233-47. - Committee for Proprietary Medicinal Products. Summary of opinion. Uprima. CPMP/152/01. European Agency for the Evaluation of Medicinal Products. http://www.eudra.org/emea.html. - Cohan P, Korenman SG. Erectile dysfunction. J Clin Endocrinol Metab 2001; 86(6): 2391-4 - Dula E, Keating W, Siami PF, Edmonds A, O'neil J, Buttler S. Efficacy and safety of fixed-dose and dose-optimization regimens of sublingual apomorphine versus placebo in men with erectile dysfunction. The Apomorphine Study Group. Urology 2000; 56(1): 130-5. - Heaton JP. Central neuropharmacological agents and mechanisms in erectile dysfunction: the role of dopamine. Neurosci Biobehav Rev 2000; 24(5): 561-9. - Moncada Iribarren I, Saenz de Tejada I. Pharmacological treatment of erectile dysfunction. Curr Opin Urol 1999; 9(6): 547-51. - Padma-Nathan H, Giuliano F. Oral drug therapy for erectile dysfunction. Urol Clin North Am 2001; 28(2): 321-34