LA LUCHA CONTRA LA MALARIA Conferencia pronunciada por el Dr. Pedro Alonso en el Colegio de Periodistas de Barcelona Barcelona, 15 de febrero de 2005
Pedro Alonso, 2005 Associació Catalana de Comunicació Científica (ACCC), 2005 Rambla de Catalunya, 10 1º - 08007 Barcelona www.accc.cat Con la colaboración de: Instituto Novartis de Comunicación en Biomedicina (INCB) www.novartis.es Depósito legal: xxx NOTA Adaptación al catalán del texto de la conferencia realizada por Mercè Piqueras PRESENTACIÓN E MERCÈ PIQUERAS Presidenta Associació Catalana de Comunicació Científica l 7 de noviembre de 2005, la revista norteamericana Time publicaba su lista de héroes y heroínas de la salud mundial; personas que, con su trabajo y dedicación, tratan de solucionar problemas que afectan directa o indirectamente la salud en los países del tercer mundo. Entre aquellos héroes solidarios se encontraba Pedro Alonso, director del Centro de Salud Internacional del Hospital Clínic de Barcelona y del equipo de investigación que trabaja en el desarrollo de una vacuna contra la malaria. Este centro promueve la investigación en medicina tropical y en salud internacional desde una vertiente multidisciplinar en que la salud se considera en un contexto geográfico, antropológico, social y económico. La malaria es una de las enfermedades a las que dedican más recursos en el Centro, especialmente ahora que reciben una ayuda considerable de la Fundación Bill & Melinda Gates. Pocos días después de que Time proclamara a Alonso uno de sus héroes solidarios, The Lancet publicó los resultados de las pruebas de la vacuna de la que este investigador había hablado unos meses antes en el Colegio de Periodistas de Catalunya, en una sesión organizada por la Associació Catalana de Comunicació Científica (ACCC) con la colaboración del Instituto Novartis de Comunicación en Biomedicina (INCB) y el Centre Internacional de Premsa de Barcelona. El seguimiento de 2.022 niños y niñas entre 1 y 4 años de edad que el año 2003 fueron inoculados con la vacuna candidata RTS,S/AS02A en zonas rurales de Mozambique donde la malaria es endémica demostró que la vacuna ensayada mantenía su eficacia durante un período mínimo de 18 meses. Los resultados obtenidos confirmaron las posibilidades de la vacuna como medio de control de la enfermedad. La malaria es una enfermedad que mata anualmente entre 1,5 y 2,7 millones de personas en todo el mundo. El 90% de las víctimas de esta enfermedad son niños y niñas africanos que tienen menos de 5 años de edad, y en algunas regiones de África casi la mitad de los casos se dan en edades inferiores al año. Pero la malaria no es la única enfermedad que pone en peligro las vidas infantiles en muchos países en desarrollo. Unos 11 millones de niños y niñas menores de 5 años mueren anualmente en el mundo por enfermedades que en más de la mitad de los casos se podrían prevenir o tratar. Hay un gran desequilibrio entre la suerte de un recién nacido en Cataluña, donde la mortalidad infantil era del 3,2 por 1.000 el año 2004, y de otro nacido en Sierra Leona donde, de cada 1.000 recién nacidos, más de 300 morirán antes de los 5 años. Hace algún tiempo recibí un libro dedicado a Carlo Urbani (Carlo Urbani. Le malattie dimenticate; Feltrinelli, 2004), el médico italiano fallecido en Bangkok en 2003 por causa de la SARS, la neumonía por coronavirus que él mismo 3
contribuyó a identificar. El libro es una antología de textos de Urbani sobre su trabajo en el sudeste asiático, donde participaba en misiones de la Organización Mundial de la Salud (OMS) y colaboraba en numerosos trabajos de investigación en Vietnam, China, Laos, Camboya y Filipinas. Su preocupación rebasaba el ámbito de la salud; Urbani se interesaba por los problemas sociales, políticos, económicos y éticos que a menudo hay detrás de la grave situación sanitaria de aquellos países. En una carta escrita en 1997 y reproducida en el libro mencionado, Urbani citaba las palabras que había oído decir a un cura francés en Camboya: «Tenemos que convertirnos, no a la fe en Dios, sino a la esperanza. Y convertidos, tenemos que esperar que también aquí [...] algo bello y mejor acabe pasando». A Urbani, como a Alonso y a sus colaboradores, y como a otros médicos y profesionales de la salud que trabajan en países en desarrollo, le movía la esperanza de que algún día el derecho a la salud sea igual para todo el mundo, independientemente del lugar del nacimiento. L LA LUCHA CONTRA LA MALARIA 1 5 D E F E B R E R O D E 2 0 0 5 a malaria ha sido un factor condicionante del desarrollo de las sociedades en el mundo. Hace dos mil años, la ausencia de mosquitos eficientes en la transmisión del Plasmodium falciparum (agente causante de la malaria) permitió el desarrollo de la cultura occidental en la Europa mediterránea. Sin embargo, hoy en día su presencia en amplias zonas del planeta afecta negativamente en su progreso económico y social. La batalla de Accio, que tuvo lugar el año 32 a.c. y en la que las tropas de Marco Antonio y su aliada Cleopatra lucharon contra el batallón de Octaviano, decidió el futuro de la civilización mediterránea. En dicha batalla participaron más de 400.000 soldados y las cró- PEDRO ALONSO CENTRO DE SALUD INTERNACIONAL, HOSPITAL CLÍNIC - INSTITUTO DE INVESTIGACIONES BIOMÉDICAS AUGUST PI I SUNYER, UNIVERSIDAD DE BARCELONA (UB) nicas no reflejaron bajas por malaria. No obstante, a mediados del siglo XIX, en la misma región geográfica miles de luchadores por la libertad de Grecia, entre ellos Lord Byron, murieron por contagiarse de malaria en lo que fue considerado un "punto caliente" (hot spot) de esa enfermedad en Europa. Y a principios del siglo XX, en el año 1916, durante la I Guerra Mundial, la mayoría de las bajas en los hospitales militares de Macedonia fueron por malaria, causada por un protozoo, principalmente por Plasmodium falciparum. Qué había pasado durante los siglos que separan la batalla de Accio y las luchas por la libertad de Grecia del siglo XIX? El protozoo causante de la malaria necesita de un insecto vector que lo 4 5
transmita a los humanos. Es muy posible que el vector que existía en el siglo I a.c. fuese muy poco eficiente y que a partir del siglo V o VI d.c., un nuevo vector, mucho más eficiente, el mosquito Anopheles, sustituyese al anterior en la transmisión de los protozoos Plasmodium falciparum y Plasmodium vivax. En la última década, el mapa de distribución de la malaria (véase Figura 1) y el de la mortalidad entre los niños menores de 5 años no han presentado variaciones, según un informe del Banco Mundial [1]. En determinados países del África subsahariana, la mortalidad entre niños menores de 5 años, el índice que los demógrafos denominan "5q0" (la probabilidad de morir antes de cumplir los 5 años) es superior al 170 por 1.000. Respecto a la transmisión de la malaria a escala mundial [1], la distribución sigue siendo amplia: América central y del sur, África subsahariana, India, sudeste asiático, y las islas del Pacífico. Asimismo, conviene recordar que regiones del planeta que ahora están libres de malaria fueron zonas palúdicas hasta mediados del siglo XX. El origen de los CDC (Centers for Disease Control), de los EE. UU., fue un programa de erradicación de la malaria en aquel país. Se estableció en Atlanta (Georgia), y entre sus primeros empleados había muchos entomólogos. En Italia, el Istituto Superiore di Sanità, en Roma, también nació con el mismo objetivo. La península Ibérica, Figura 1 algunas zonas del sur de Francia, los Balcanes y parte de Rusia fueron también zonas afectadas por la malaria. La causa de la enfermedad La estrecha relación existente entre malaria, mortalidad y países en desarrollo ha sido puesta de manifiesto por numerosos estudios. En muchas ocasiones se ha buscado respuesta a la cuestión de si la pobreza es la causa de la enfermedad o si es la propia enfermedad la causante de la pobreza. Este hecho ha sido importante a la hora de definir las políticas internacionales de cooperación al desarrollo. Es decir, los pobres enferman porque son pobres y, por lo tanto, lo que hay que resolver es el problema de la pobreza en el mundo. En 2001, el Banco Mundial reconoció que el principal problema que tenía que afrontar la humanidad a principios del siglo XXI era la pobreza en el mundo. Pero no debemos olvidar que la enfermedad también causa pobreza; es decir, que en realidad se trata de un círculo vicioso en lugar de una relación lineal. El malariólogo italiano Augusto Celli (1857-1914) estableció la tendencia cíclica de la malaria a lo largo de los veinte últimos siglos y la relacionó con los ciclos de producción agrícola en la campiña romana, que por entonces era una de las zonas más palúdicas de Europa. Con la aparición de una especie de mosquito Anopheles más activo y dañino, hacia el siglo V d.c., se produjeron más casos de malaria y el momento histórico coincidió con una disminución en la producción agrícola; mientras que cuando se produjeron buenas cosechas agrícolas se observó una disminución en los casos de malaria. Causa o consecuencia? No podemos asegurar el tipo de relación, pero sin duda los dos fenómenos están asociados. Esta relación también fue detectada por los británicos, quienes a principios del siglo XX consideraban que la malaria era una pesada losa que impedía el desarrollo de la industria y del comercio del té, café, cobre, aceites vegetales, azúcar y algodón en las zonas tropicales, y que acababa con la salud de las personas (véase Figura 2). En esta viñeta se observa al científico británico Sir Ronald Ross, Premio Nobel de Fisiología o Medicina del año 1902 por su trabajo en el estudio de la malaria. Ross creía que, con poco dinero y la ayuda de la investigación biomédica (la palanca que aparece en el dibujo), podría levantar la pesada losa y contribuir al desarrollo económico y social de los países afectados por la malaria. Cuando el general George Marshall era secretario de Estado de los EE. UU., manifestó que se deberían controlar las enfermedades tropicales para alcanzar un gran incremento en la producción de alimentos y materias primas, para estimular el comercio Figura 2 mundial y, sobre todo, para mejorar las condiciones de vida y lograr el avance sociocultural de aquellos países. En la actualidad, el nombre de aquel general estadounidense está en boga por la iniciativa de Gordon Brown, ministro de Economía y Hacienda del Reino Unido, para la creación de un "Plan Marshall" para África que permita combatir la pobreza y fomentar el desarrollo de este continente. Charles Edward Winslow, especialista en salud pública, expresó de forma muy gráfica el concepto del círculo vicioso de enfermedad y pobreza en un texto ya clásico publicado por la Organización Mundial de la Salud (OMS) en 1951: "Los hombres y las mujeres enfermaban porque eran pobres, se empobrecían aún más porque habían enfermado, y se ponían más enfermos porque se habían hecho más pobres" [2]. La malaria es quizá el paradigma de las enfermedades relacionadas con la pobreza porque causa una enorme mortalidad y morbili- 6 7
dad, retrasando o impidiendo el desarrollo de amplias zonas del mundo. Esfuerzos en la lucha contra la malaria En la investigación centramos los esfuerzos en diversas estrategias de control de la malaria, fundamentalmente en Mozambique, en el Centro de Investigación en Salud de Manhiça (CISM). Este Centro es nuestro buque Hespérides 1 de la investigación sobre las enfermedades relacionadas con la pobreza y nos permite, desde Barcelona, contribuir al estudio de problemas globales de salud, y al desarrollo y posterior evaluación de nuevas estrategias de control de la enfermedad. La lucha contra la malaria comprende actuaciones en tres niveles: el parásito, el mosquito y la especie humana, DATOS SOBRE LA MALARIA Se estima que cada 40 segundos muere una persona en el mundo a causa de la malaria. Cada año se producen entre 300 y 500 millones de casos clínicos de esta enfermedad. Es una enfermedad endémica en más de un centenar de países, que concentran la mitad de la población del planeta. Es la principal causa de visita e ingreso hospitalario en África (entre 30-35%) y de muerte entre los niños y niñas menores de 5 años. Puede retrasar, en un promedio del 1,3% anual, el desarrollo económico de los países africanos. Este freno equivale a un coste anual de 12.000 millones de dólares. Existen medidas para el control de la malaria y sería posible disminuir el impacto de la enfermedad en los países afectados. teniendo en cuenta sus interrelaciones. Hoy en día, el control está basado en el tratamiento presuntivo y rápido de los supuestos casos, en la disminución del contacto humanos-vector y en el control de los vectores (el tratamiento presuntivo es la administración de un medicamento a las personas que presentan síntomas de la enfermedad antes de que se pueda confirmar el diagnóstico). Tratamiento El tratamiento con un fármaco, en los casos sospechosos o confirmados, continúa siendo la piedra angular del control de la malaria. Durante el último medio siglo, la cloroquina ha sido un antimalárico seguro, muy eficaz, fácil de usar y barato. Sin embargo, en las dos últimas décadas, el parásito ha desarrollado mucha resistencia y la cloroquina es un producto de poca utilidad en la mayoría de los países. 1 Hespérides es el nombre del buque oceanográfico de la marina española que realiza la campaña de investigación en la Antártida. Por este motivo, nuestro equipo de investigación evalúa nuevos antipalúdicos que puedan constituir la primera línea de tratamiento contra la malaria. El uso de fármacos preventivos está dando muy buenos resultados. Esta iniciativa, que comenzó en Tanzania y podría adquirir carácter internacional, se lleva a cabo a través del Consorcio para el Tratamiento Intermitente Preventivo de la malaria en niños y niñas menores de 1 año (IPTi, del inglés Intermittent Preventive Treatment in Infants). En el Consorcio participan centros de investigación en malaria de África, Europa y los EE. UU., así como la OMS y la UNICEF. Dicho tratamiento preventivo consiste en la administración de fármacos antipalúdicos, a través del programa ampliado de vacunación, que es uno de los sistemas de salud que mejor funciona y que permite el contacto regular con los niños más pequeños, para reducir la incidencia de la malaria y de la anemia que provoca durante el primer año de vida. Los resultados son muy prometedores y estudios en Tanzania [3 y 4] demuestran que la malaria y la anemia se reducen en un 60%. Sin duda, el IPTi tiene buenas perspectivas para convertirse en una herramienta importante para la prevención de la enfermedad en África, dado que el grupo de población con más riesgo de contraer la enfermedad lo constituyen los niños y niñas menores de 1 año (en algunos países africanos Los datos obtenidos sobre eficacia y efectividad son más espectaculares que los de cualquier otra intervención sanitaria moderna. casi la mitad de los casos se dan en esa edad). El IPTi se administra a través del Programa Expandido de Inmunización (EPI), que es uno de los sistemas de salud que mejor funciona porque permite el contacto regular con los niños más pequeños. Mosquiteras Otra medida preventiva es el uso difundido de redes mosquiteras impregnadas de insecticida (MII), que puede reducir bastante el número de muertes causadas por malaria. En relación a las MII, se esperan dos grandes avances en los próximos años. En primer lugar, se está desarrollando una nueva tecnología que prolonga la vida útil de las MII de aproximadamente 1 año hasta más de 4, y mejora su efectividad al evitar que tengan que volver a impregnarse de insecticida, una tarea logísticamente complicada en África. El segundo avance llegará cuando renazca el interés por el lanzamiento de campañas masivas que permitan una intervención eficaz a gran escala. A través de las consultas prenatales, también hemos evaluado la combinación de fármacos con MII para controlar la enfermedad en las mujeres embarazadas. Los datos obtenidos sobre eficacia y efectividad son más espectaculares que los de cualquier otra intervención sanitaria moderna. No obstante, 8 9
las iniciativas en este aspecto de las agencias internacionales, los gobiernos y la comunidad de salud pública fracasan de forma masiva. A pesar de que usando las MII se podrían salvar miles de vidas y de que el precio de una MII no llega a 5 euros, un estudio realizado por el Instituto Nacional de Investigación Médica de Tanzania indicaba que menos del 2% de la población duerme protegida por estas redes mosquiteras. Vacuna antimalárica Desde hace décadas se está investigando para desarrollar una vacuna contra la malaria. Ésta es una tarea especialmente difícil por la complejidad del parásito y su ciclo vital. La vacuna candidata hasta ahora ha sido la RTS,S (siglas que identifican la vacuna a partir de sus dos componentes, RTS y S) de GlaxoSmithKline Biologicals (Rixensart, Bélgica), porque ha demostrado sus posibilidades entre voluntarios estadounidenses no inmunes y en adultos gambianos semiinmunes. Desde el año 2000 nuestro grupo ha participado en el desarrollo de la vacuna candidata que llamamos RTS,S/AS02A, cuya diana es la proteína de superficie del esporozoito (CSP), que corresponde a la fase infectante de Plasmodium falciparum. Esta proteína tiene unas secuencias repetidas que desde hace muchos años han sido interpretadas como una posible diana para el desarrollo de la inmunidad inducida por una vacuna. Desde el año 2000 nuestro grupo ha participado en el desarrollo de la vacuna candidata que llamamos RTS,S/AS02A. 10 Quizá su formulación con una sustancia que estimule y refuerce la respuesta inmunitaria (lo que se conoce como "adyuvante") podría cambiar la viabilidad de esta vacuna. El adyuvante de esta vacuna, denominado AS02A, es una mezcla de un monofosfolípido con una sustancia (QS21) que se extrae del árbol de quillay (Quillaja saponaria) de Chile, en una emulsión de aceite en agua. Por qué es importante el adyuvante? Porque aunque la proteína empleada para desarrollar la vacuna se conoce desde el año 1986, los fragmentos empleados en varias vacunas candidatas habían fallado en todos los casos, incluso con la vacuna candidata RTS,S. Esto indica que la identificación de la proteína adecuada no es suficiente, sino que es necesario formularla correctamente y utilizar los adyuvantes para presentar el antígeno de forma adecuada al sistema inmunitario. En este caso, sabemos que la proteína inducía buenos títulos de anticuerpos y respuestas celulares, medidas tanto en producción de interferón gamma como en respuestas citotóxicas. La protección se demostró con un modelo de reto experimental, que es un sistema empleado también para el cólera y que ofrece una primera idea sobre la posible protección de la vacuna. En el modelo diseñado para la malaria se indujo una infección en volun- tarios sanos, previamente inmunizados con esta vacuna, y se evaluó el desarrollo de la infección y de la enfermedad. En los resultados se observó que había voluntarios en los que se conseguía una inmunidad esterilizante, es decir, una respuesta inmunitaria que elimina completamente la infección. Estos resultados permitieron en los EE. UU. avanzar en la evaluación de la vacuna. Posteriormente, se investigó en adultos de Gambia, semiinmunes o hiperinmunes, para observar si, por primera vez, la vacuna era segura e inmunógena en individuos africanos y estimulaba la protección entre los adultos. Los resultados fueron publicados en The Lancet [5], demostrando una alta eficacia (71% de protección) durante las primeras 9 ó 10 semanas, momento a partir del cual la inmunidad desaparecía. Vacuna infantil Con toda esta información nos acercamos a la evaluación de la vacuna en la población infantil, grupo diana de cualquier vacunación contra la malaria, que busca la protección entre el primer y el segundo año de vida, que es donde se concentra el 99% de la mortalidad por esta enfermedad en el mundo. Los datos demuestran que la muerte por malaria en niños y niñas mayores de 5 años es poco frecuente, y en la edad adulta suelen darse episodios leves de la enfermedad, porque las personas tienen ya una buena inmunidad adquirida. La población infantil es el grupo diana de cualquier vacunación contra la malaria. 11 Las vacunas candidatas se evalúan realizando varios ensayos clínicos por etapas que se conocen como de Fase I, II y III. Las Fases I y II se realizan normalmente con un número no muy elevado de personas sanas y su finalidad es obtener información sobre la seguridad y la capacidad inmunógena de la vacuna candidata, así como determinar las dosis adecuadas de la misma. La Fase III se realiza con un número mucho mayor de personas y su finalidad es evaluar la eficacia y seguridad en una muestra representativa de la población. En el caso de la vacuna RTS,S/AS02A, a partir de los resultados de los estudios científicos, nuestro equipo ha contribuido con ensayos de Fase I y IIb. Se comenzó con un grupo de niños y niñas gambianos entre 6 y 11 años, y se continuó con los más pequeños, entre 1 y 5 años. La dosis final se seleccionó tras un ensayo de seguridad y capacidad inmunógena en Gambia y fue confirmada por los buenos resultados obtenidos en un estudio de Fase I en 60 niños y niñas, entre 1 y 4 años, de Mozambique. De esta forma pudimos avanzar hacia el ensayo de Fase IIb, conocido como "prueba de concepto" (un estudio que permite decidir si vale la pena pasar a la Fase III, según la eficacia y grado de protección frente a episodios de malaria), que se realizó en Mozambique en niños y niñas con edades entre 1 y 4 años. Aunque los resultados son aún preliminares, esta vacuna podría
convertirse en una herramienta de control (véase Figura 3). cionar es realizando un ensayo clínico bajo exposición natural. Ensayo clínico Por qué malaria? Por qué Mozambique? Nuestro equipo de investigación trabaja en uno de los países más pobres del mundo, Mozambique. El Centro de Investigación en Salud de Manhiça (CISM), al sur del país, es la primera infraestructura estable de investigación en zonas endémicas de malaria. Este centro, que cuenta con laboratorios y un centro de datos, está financiado por la Agencia Española de Cooperación Internacional desde 1996. En este programa de colaboración participan también otras instituciones como son: el Hospital Clínic de Barcelona, el Ministerio de Salud de Mozambique y la Facultad de Medicina de la Universidad Eduardo Mondlane, de Maputo (Mozambique). Las colaboraciones internaciona- En el mundo se realizan continuamente ensayos clínicos de muchas enfermedades. En el Hospital Clínic de Barcelona, por ejemplo, se llevan a cabo unos 200 ensayos por año. Pero por qué se ha levantado tanto revuelo con este ensayo? Uno de los motivos es porque la malaria pone de manifiesto la dificultad de conseguir una vacuna. No disponemos de medidas indirectas de protección y no sabemos qué tipo de respuesta inmunitaria es la responsable de la protección. Antes de poder ensayar la vacuna en humanos, el desarrollo de una Figura 3 En muchas ocasiones nuestros artículos comienzan con la frase: "En África la gente nace y muere sin haber sido nunca censada". Por este motivo, el CISM se encuentra en el centro del pueblo y, a través del GPS (Sistema de Localización Geográfica) tenemos delimitada la zona con la situación de las casas que lo integran. El censo se eleva a cerca de 70.000 personas y la actualización anual del mismo incluye datos sobre la natalidad, mortalidad, emigración, inmigración, embarazos y cambios internos de residencia. Estos datos constituyen una potente plataforma de investigación epidemiológica. Consultas externas de Manhiça (arriba) e Ilha Josina (abajo). La herramienta del censo es básica para trabajar en la investigación, y para ello contamos con dos áreas censadas: Manhiça e Ilha Josina. Entre los motivos por los cuales optamos por esta zona de trabajo fue porque encontramos: Los resultados Plasmodium falciparum como especie más común. El último ensayo que realizamos fue el estudio de la prueba de concepto en niños con edades comprendidas entre 1 y 4 años. Este tipo de estudios permite probar el concepto que la vacuna candidata previene la infección, y que de él depende el curso de la investigación futura en el campo correspondiente. La prueba es positiva cuando los datos generados por el estudio demuestran que la vacuna candidata causa algún tipo de protección contra la enfermedad o retrasa o disminuye su curso. En nuestro estudio, el objetivo primario era evaluar la eficacia de la vacuna candidata Anopheles funestus, que es el principal vector, es bastante eficiente. Las zonas elegidas eran de transmisión perenne. DESARROLLO DE LA VACUNA DE LA MALARIA. PRUEBAS DE CAMPO EN NIÑOS Y NIÑAS EN ÁFRICA. vacuna contra la malaria se realiza a ciegas porque los modelos animales (ratas, chimpancés, macacos) no son extrapolables. Por lo tanto, la única manera de saber si una vacuna va a fun- les, públicas y privadas, son necesarias para poder desarrollar estudios que permitan abordar, en países en desarrollo, problemas tan complejos como la malaria. 12 La tasa de inoculación entomológica (EIR, del inglés Entomological Inoculation Rate) se estimaba en 38 picaduras infectivas por persona y año. La alta frecuencia de transmisión era representativa del África subsahariana. 13
realizó distintos estudios matemáticos, utilizando modelos de regresión logística, para poder estimar sensibilidades y especificidades de diversas definiciones basadas en diferencias en la densidad de parasitemia. Todos los pasos que efectuamos eran conformes al Plan Analítico que fue acordado, cerrado y sometido a la Agencia de Alimentos y Medicamentos Visitas de seguimiento a domicilio. de los EE. UU. (FDA, del inglés Food and Drug Administration). Según las contra los episodios clínicos de malaria causada por Plasmodium falciparum. pautas establecidas, la primera Fase de seguimiento del ensayo acabó el 30 de mayo de 2004, la apertura del códien el caso de la malaria, para la consigo y el análisis se realizaron durante la deración de "episodio clínico" debían primera semana de agosto y los resulcumplirse siempre dos requisitos: una tados se publicaron en el mes de octutemperatura axilar igual o superior a bre del mismo año. Así, en cumplimien37,5 ºC y parasitemia, es decir, la preto de las especificidades, el estudio en sencia de estadios asexuales del agente Fase IIb fue a doble ciego (double blind; de la malaria (Plasmodium falciparum) en sangre periférica superiores a 2.500 ni los investigadores ni los receptores parásitos por microlitro. Estas referende la vacuna conocían qué tipo de vacucias se tomaron porque no todas las na recibía cada persona), aleatorizado personas que son infectadas por el plasy controlado. En esta Fase se adminismodio sufren un episodio clínico de traron 3 dosis intramusculares de la malaria y buscábamos mecanismos vacuna RTS,S/AS02A con 30 días de que, ante prevalencias de infección alintervalo. Las vacunas control consistítas, pudieran definir mejor la infección an en: a) 3 dosis de Engerix-BTM (vacu(la prevalencia define el número de na de hepatitis B), en mayores de 2 individuos de una población o de una años; o b) 2 dosis de Prevnar (vacuna de neumococo) y 1 dosis de HiberixTM muestra característica que presentan la (vacuna para Hemoenfermedad). Esta philus influenza tipo definición resultó de Todos los pasos que gran interés porque si B). efectuamos eran perdíamos esta especonformes al Plan cificidad sesgaríamos Aunque se trataba de Analítico que fue nuestros resultados una operación logístiacordado, cerrado y hacia cero. De esta ca complicada estasometido a la FDA. forma, nuestro equipo blecimos dos zonas: Se estudiaron dos cohortes (una cohorte es un grupo de personas que son seguidas y estudiadas durante un período de tiempo en un estudio longitudinal) que a su vez se dividían en dos grupos, los que recibían vacuna RTS,S y los que recibían vacunas control. En el siguiente paso, una vez se rompió el código para saber qué vacuna recibió cada niño o niña, se observó si la aleatorización había generado grupos comparables. Analizamos los datos con diversas variables: edad al recibir las primeras dosis, distancia a la unidad sanitaria, relación peso por altura y la desviación de la mediana (Z-score en Ilha Josina (cohorte 2). Participaron en el ensayo unos 400 niños y niñas. inglés) a partir de las curvas de crecientre la 2ª y la 3ª dosis de la vacuna se miento de la OMS, media geométrica de realizó limpieza de parasitemias periférianticuerpos Antiplasmodium preinmunicas. Después de la 3ª dosis se realizazación, utilización de redes mosquiteras, ron sangrados periódicos a los niños seroprevalencia de antígenos de superfipara determinar si se habían infectado cie de hepatitis B y esplenomegalia por Plasmodium falciparum. El objetivo (aumento anormal del tamaño del bazo). Con todos los datos de estos sangrados observamos que, era comprobar si la Aunque se trataba de tanto para la cohorte vacuna era preeritrouna operación logística 1 como para la 2, los cítica, es decir, que complicada establecimos grupos eran compaactúa antes de que el dos zonas: Manhiça e protozoo haya penerables. Esta constatailha Josina. trado en los glóbulos ción fue motivo de rojos, lo cual reduce satisfacción entre el el número de nuevas infecciones, porequipo porque cualquier diferencia que que es en los glóbulos rojos donde se se encontrase podría atribuirse a la vacureproduce el parásito. En este punto hay nación y no a otros factores de confuque mencionar que se desarrollan vacusión. Es decir, comprobamos que incluso nas para cada una de las fases del ciclo en lugares bastante remotos, con vital del parásito (preeritrocítica, asexual infraestructuras sanitarias débiles, se eritrocítica y sexual). Para calcular el pueden realizar ensayos de buena calitamaño de muestra en esta zona, estidad bajo normativa de buenas prácticas mamos una eficacia del 50%, el poder clínicas, normativas de laboratorio y estadístico del 86% y el intervalo de conmonitorización, interna y externa (FDA y fianza superior al 20%. OMS). 14 15 Manhiça (cohorte 1). Participaron en el ensayo unos 1.600 niños y niñas con edades entre 1 y 4 años. La administración de la vacuna y el seguimiento se realizó en el hospital del distrito. Cuando la madre traía al niño enfermo al centro de salud, se procedía a su identificación, registro y comprobación del episodio clínico. Para este cálculo del tamaño de muestra estimamos una eficacia del 50%, con un poder estadístico del 80% y un intervalo de confianza inferior al 15%.
Análisis de seguridad del producto Se analizaron los siguientes datos en la cohorte total: los efectos adversos (tanto los solicitados, durante los cuatro días posteriores a cada dosis, como los adversos no solicitados, durante los 30 días después de cada dosis), diversas variables hematológicas y bioquímicas preinmunización y después de la 3ª dosis. Por último, los efectos adversos graves, como los ingresos hospitalarios (a partir de la 1ª dosis). Por efectos adversos graves entendíamos cualquier ingreso hospitalario por cualquier causa. En el estudio detectamos más casos en el grupo control (249) que en el grupo de la vacuna RTS,S/AS02A (180). Uno de los resultados que nos sorprendió fue la baja mortalidad: 15 fallecimientos (10 en el grupo control y 5 en el que recibió la vacuna). Se comprobó que 4 de los fallecimientos eran atribuibles a la malaria y se dieron entre el grupo control. Este bajo índice es normal en estudios de estas características, en los que las personas que participan están muy controladas. En el resumen de los datos de seguridad, que se ajustaron a prevalencias aceptables, destaca que se detectaron más efectos secundarios en el grupo vacunado con RTS,S/AS02A (55) que en el grupo control (23). Los efectos adversos comprendían, entre otros síntomas, fiebre, Los efectos adversos comprendían, entre otros síntomas, fiebre, irritabilidad, somnolencia y anorexia. 16 irritabilidad, somnolencia y anorexia. El total de los efectos no solicitados y los efectos adversos fue de 653 (64,5%) en el grupo RTS,S/AS02A y de 597 (59,1%) en el grupo control. Desde el punto de vista de laboratorio, no se detectaron diferencias significativas. La vacuna RTS,S/AS02A ha demostrado: Ser muy inmunógena en niños de 1 a 4 años. Producir las mejores respuestas ante la proteína de superficie del esporozoito y el antígeno de superficie de hepatitis B en niños y niñas menores de 2 años. Mantener los niveles de anticuerpos relativamente altos después de 6 meses, aunque se produce un descenso del 75% aproximadamente. Producir una mejor respuesta frente a la hepatitis B que la propia vacuna de esta enfermedad (EngerixB ) entre los mayores de 2 años. En términos de eficacia, se calculó el riesgo de contraer la malaria en el grupo control (C) y vacunado (R) mediante el método estadístico de Kaplan-Meier. Estas curvas, a diferencia de las obtenidas en el estudio con adultos gambianos, se separaban y se mantenían separadas. La estimación de eficacia contra episodios clínicos de malaria en la cohorte 1 fue del 29,9% (con intervalos de confianza del 11 al 45%). Cuánto dura la protección? Esta es una pregunta clave que, desde el punto de vista metodológico, es difícil de contestar. Para ello, evaluamos distintos métodos de: estimación, duración y protección de la enfermedad con episodios repetidos. Los resultados obtenidos en Manhiça reflejaron que la eficacia se mantenía durante los seis primeros meses, con una estimación de eficacia estable alrededor del 30%. Apoyando esta estimación, la prevalencia de la infección, que reflejaba si la vacuna funcionaba, era, entre los vacunados, un 37% menor. De nuevo habíamos encontrado un dato altamente significativo. Desde el punto de vista estadístico, nuestras estimaciones de eficacia para otros criterios de valoración, como cualquier nivel de parasitemia, Plasmodium faciparum con historia de fiebre y más de 15.000 parásitos por microlitro de sangre, se situaron alrededor del 30%. También evaluamos la eficacia de la vacuna frente a episodios de malaria grave, definida de acuerdo con los criterios de la OMS. Se produjeron 26 casos en el grupo control y 11 en el grupo vacunado, es decir una estimación de eficacia del 57,7%. Entre los niños y niñas menores de 2 años se concentró el grueso de los casos de malaria grave Evaluamos distintos métodos de: estimación, duración y protección de la enfermedad con episodios repetidos. 17 y de muerte, pero fue también en ese grupo donde la capacidad inmunógena fue más efectiva. En este intervalo de edad las estimaciones de eficacia fueron del 77%. Los resultados en Ilha Josina confirmaron una eficacia del 45% en la prevención de nuevas infecciones (no episodios clínicos) con intervalos de confianza entre el 31 y 56%, con una duración de la protección establecida alrededor del 40% (pese a una cierta caída inicial). De nuevo, 90 días después de la 3ª dosis se detectó una diferencia significativa en la prevalencia de la infección. Es decir, la vacuna de la malaria pareció ser segura y bien tolerada cuando se aplicó por primera vez a niños y niñas entre 1 y 4 años que viven en zonas endémicas de la enfermedad. Y, entre otros resultados significativos, demostró ser muy inmunógena (tanto frente a la proteína CS como a la hepatitis B), retrasó las nuevas infecciones en un 45%, redujo el riesgo de nuevos episodios de malaria en un 30% y protegió de episodios de malaria grave en un 58%, con mayor inmunogenicidad y eficacia entre los menores de 2 años.
COMENTARIO FINAL REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS L as estimaciones de nuestro estudio indican que la eficacia de la vacuna se mantiene durante los primeros 6 meses. A los niños y niñas participantes en el estudio se les está realizando un seguimiento y dentro de unos meses podremos evaluar su eficacia. Tras un año, estas estimaciones son consecuentes con los resultados del estudio realizado entre adultos no inmunes en EE. UU. y son mejores que las obtenidas para los adultos inmunes gambianos. Las estimaciones de eficacia son muy robustas, los niveles de significancia estadística son altos, los intervalos de confianza son estrechos y la precisión de las estimaciones es alta. Todos estos datos nos permiten hablar de estimaciones robustas, además de los distintos criterios de valoración. De forma clara, el retrasar el tiempo hasta una nueva infección, actuando así como una vacuna preeritrocítica, se ha trasladado no sólo en la reducción de nuevas infecciones, sino también en los episodios de malaria leve y complicada. Todo esto es extraordinariamente novedoso y abre puertas inesperadas aunque, por desgracia, seguimos sin encontrar una correlación inmunitaria de protección. dos en The Lancet, establecen una base muy sólida para decir que SÍ es posible tener una vacuna contra esta enfermedad. Esta publicación es un paso fundamental para demostrar, por primera vez, la inmunidad producida por una vacuna. Los resultados finales del ensayo podremos conocerlos durante 2006. 1. The World Malaria Report 2005. Organización Mundial de la Salud (OMS), Ginebra. http://rbm.who.int/wmr2005. 2. Winslow, C.E.A. (1951) "The cost of sickness and the price of health". WHO monograph series No. 7. OMS, Ginebra. 3. Schellenberg, D. et al. "Intermittent treatment for malaria and anaemia control at time of routine vaccinations in Tanzanian infants: a randomised, placebo-controlled trial". Lancet 2001; 357: 1471-1477. 4. Schellenberg, D. et al. "Intermittent preventive antimalarial treatment for Tanzanian infants: follow-up to age 2 years of randomised, placebo-controlled trial". Lancet 2005: 365: 1481-1483. 5. Bojang KA, Milligan PJM, Pinder M et al. "Efficacy of RTS,S/AS02 malaria vaccine against Plasmodium falciparum infection in semi-immune adult men in The Gambia: a randomised trial". Lancet 2001; 358: 1927-1934. NOTA Este texto es una adaptación de la conferencia que el Dr. Pedro Alonso, director del Centro de Salud Internacional del Hospital Clínic de Barcelona, impartió en la sede del Col legi Oficial de Periodistes de Catalunya, de Barcelona, el día 15 de febrero de 2005, invitado por la Associació Catalana de Comunicació Científica (ACCC), el Instituto Novartis de Comunicación en Biomedicina (INCB) y el Centre Internacional de Premsa de Barcelona. Meses más tarde, el 16 de noviembre de 2005, la revista The Lancet publicaba un artículo en el que el Dr. Pedro Alonso y su equipo presentaban los resultados del estudio realizado con 2.000 niños después de un seguimiento de 18 meses. Es un trabajo científico que demostró que, en la franja de edad estudiada, la vacuna de la malaria puede alcanzar una eficacia de casi el 50% de protección en los casos más graves, durante al menos 18 meses. En conclusión, no siempre habrá acuerdo sobre el desarrollo de una vacuna contra la malaria. Recientemente, el Premio Nobel de Fisiología o Medicina de 1996, Rolf M. Zinkernagel, ha negado esta viabilidad. No obstante, los resultados de nuestro estudio, publica- 18 19