Tratamiento del Síndrome Ascítico Edematoso por Hipertensión Portal: Aspectos Fisiopatológicos Dres. Mario E. Tanno; Julio Vorobioff Resumen La ascitis es una importante complicación de la cirrosis que ocurre aproximadamente en el 58% de los pacientes. La mortalidad es alta en estos pacientes. El tratamiento convencional incluye diversas modalidades como el reposo, la restricción en la ingesta de sodio, diuréticos, paracentesis terapéuticas. El principal objetivo del tratamiento es el uso racional de los diuréticos. Este artículo revisa las bases fisiopatológicas en las que se sostiene el uso de diuréticos en pacientes con cirrosis y ascitis, además de conceptos recientes en los mecanismos de formación de ascitis. Servicio de gastroenterología, Hospital Provincial del Centenario Rosario, Argentina maritotanno@hotmail.com Abstract Ascites is a significant complication of cirrhosis that occurs in approximately 58% of patients. The mortality rate is high in patients with cirrhosis and ascites. Conventional interventions include rest, dietary sodium restriction, diuretic use, large-volume paracentesis. The mainstay of therapy, however, is the judicious use of diuretics. This article reviews the physiological basis of diuretic use in patients with cirrhosis and ascites, as well as recent concepts on the pathogenesis of ascites formation. Key words: cirrhosis - ascites - diuretic use Palabras clave: cirrosis - ascitis - diuréticos Introducción La ascitis, definida como la acumulación patológica de líquido en la cavidad abdominal, es una complicación de la hipertensión portal originada por la cirrosis hepática, junto a la hemorragia digestiva de origen variceal y a la encefalopatía porto-sistémica(, ). El 85% de las ascitis tienen como origen la cirrosis hepática(3). La historia natural de la cirrosis ha demostrado que un 58% de los pacientes cirróticos desarrollarán ascitis al cabo de 0 años y que la manifestación de esta complicación implica una mortalidad del 50% a los 3 años; siendo la aparición de este evento, una clara indicación de trasplante hepático(). Las diferentes estrategias terapéuticas disponibles hasta la fecha para tratar esta complicación -salvo el trasplante- son insuficientes para aumentar la sobreviva de los pacientes, pero sabemos que resultan imprescindibles para mejorar la calidad de vida, prevenir la peritonitis bacteriana espontánea (PBE) u otras complicaciones de la ascitis (ej:la hernia umbilical)(4, 5). Esta revisión pretende hacer un breve repaso de los mecanismos de formación de la ascitis, el mecanismo de acción de los diuréticos y la base racional que sustenta las diferentes estrategias terapéuticas con las que contamos en la actualidad. Fisiopatología La ascitis es gobernada por los mismos principios comunes a la formación del edema de cualquier etiología y responde a la ley de Starling en donde la presión hidráulica, la presión oncótica y la permeabilidad capilar son factores determinantes en la formación del edema. La ascitis es una consecuencia del desarrollo de hipertensión portal (> a mmhg), producto de la cirrosis. La hipertensión portal debe estar siempre presente, así como también debe ser origen sinusoidal. Además, la hipertensión portal produce una serie de cambios hemodinámicos cuyo entendimiento ha ido evolucionando con el correr del tiempo. En la década del sesenta se pensaba que la producción de ascitis se producía como consecuencia del aumento en la presión hidráulica (hipertensión portal) y de la disminución en la presión oncótica (hipoalbuminemia). Esta alteración en el equilibrio de fuerzas de la ley de Starling determinaba un aumento del líquido extracelular (LEC). Una vez saturadas las vías de reabsorción del LEC (sistema linfático) se producía la ascitis. Esto se conoce como Underfilling o Backward theory y se encuentra vigente hasta nuestros días (7, 8). Una década más tarde, se hicieron algunas observaciones en los pacientes cirróticos con hipertensión portal, tales como el aumento del gasto 37
Tratamiento del Síndrome Ascítico Edematoso por Hipertensión Portal: Aspectos Fisiopatológicos cardíaco y el volumen plasmático así como también la disminución en la resistencia vascular periférica. Estos hallazgos llevaron a reformular la hipótesis concerniente a la producción de ascitis. Se propuso entonces la teoría del Overflow ; en donde se plantea que la hipertensión portal inicia cierto reflejo hepatorrenal, no muy bien explicado hasta la fecha, provocando la retención renal de sodio con el consiguiente aumento en el volumen plasmático y del gasto cardíaco. Para adaptarse a este estado hipervolémico, el organismo disminuye su resistencia vascular periférica. La hipertensión portal enfrentada con el estado de hipervolemia arterial mencionado, lograban la filtración del LEC a través de lo órganos esplácnicos, formándose de esta forma la ascitis (). Posteriormente se demostró que la vasodilatación arterial se restringía a la circulación esplácnica, lejos de ser un fenómeno sistémico(0-3). A partir de estos conocimientos se propone actualmente una nueva teoría conocida como Forward theory que no invalida los paradigmas anteriormente expuestos, sino que los complementa (4). Se ha documentado en forma repetida la importancia de ciertos vasodilatadores que se encuentran aumentados en presencia de hipertensión portal y que tendrían participación en la vasodilatación esplácnica; como el glucagon, péptido intestinal vasoactivo, sustancia P, factor activador de las plaquetas, prostaglandinas y más recientemente el óxido nítrico (6,5-3). Este último parece tener especial importancia. Como contrapartida, la vasodilatación esplácnica suscita una serie de fenómenos que hemodinámicos con fines compensatorios destinados a mantener el flujo sanguíneo en otras áreas vitales como el músculo, la piel, el SNC y el riñón. Entre estos fenómenos se encuentran el aumento de la frecuencia cardíaca, del gasto cardíaco y del volumen plasmático(4). Sin embargo, estos mecanismos, en un primer momento exitosos en su objetivo, al progresar la enfermedad, dejan de serlo. Cuando la compensación hemodinámica es insuficiente para contrarrestar la vasodilatación esplácnica, la presión arterial disminuye y su declinación es censada por baroreceptores. Las consecuencias de este evento son tres: - Activación del simpático - Activación del eje renina- angiotensina - aldosterona 3- Secreción de hormona antidiurética Todos ellos actuarán en forma consecutiva y superpuesta sobre los riñones cuyo propósito será, de ahora en más, retener sodio y agua (4-4-5). El aumento de la presión capilar y del coeficiente de filtración en la microcirculación esplácnica debido a la vasodilatación, sumado al ahorro forzado de agua y sodio por parte del riñón completan el escenario para la formación de ascitis(4). Tratamiento Generalidades Cuando un paciente cirrótico desarrolla ascitis lo primero que debemos evaluar es si la etiología de la cirrosis es controlable en su historia natural o no. Está bien establecido que los pacientes con patología hepática aún en fase cirrótica podrían beneficiarse del tratamiento específico, lográndose una disminución de la presión portal y la consecuente desaparición de la ascitis. Ejemplo de lo mencionado son la cirrosis por ingesta etílica que responde a la abstinencia o a la hepatitis autoinmune que responde al tratamiento inmunosupresor(5). En caso contrario, cuando la etiología no puede ser controlada, como en la cirrosis por hepatitis C, la aparición de ascitis es una clara indicación de trasplante hepático (4). Enfocándonos en el tratamiento de la ascitis en sí, el reposo es una medida recomendada por todas las guías publicadas hasta la fecha. Existe una base teórica que sostiene esta recomendación y es que con el decúbito se estaría diminuyendo la actividad del simpático y del eje renina angiotensina; así como también se aumentaría la natriuresis en pacientes cirróticos (7). Restricción de sodio El tratamiento de la ascitis sólo tiene éxito cuando se obtiene un balance negativo de sodio. Incluso en el 0 % de los pacientes puede lograrse la remoción de la ascitis reduciendo la ingesta de sal a gr por día (60-0 meq/día) (8). Sin embargo es desaconsejable implementar una restricción más intensa, pues podría interferir en la nutrición adecuada del paciente cirrótico(4-6). Desgraciadamente, en muchos de los pacientes la excreción de sodio es tan pobre que la restricción en la ingesta resulta insuficiente para alcanzar un balance negativo, siendo indispensable la utilización de diuréticos. Diuréticos Diuréticos de asa (Fursemida) Los diuréticos de asa (fursemida, bumetamida, torsemida y ácido etacrínico) inhiben el trasporte de sodio y cloro a través del asa de Henle. El más utilizado en pacientes cirróticos es la fursemida. Este diurético es filtrado en el glomérulo para llegar luego a la luz del asa + de Henle donde actúa bloqueando el cotransporte Na - + CL K. Esta clase de diurético es la más potente, porque es capaz de aumentar la excreción de Na en un 5 %. Recordemos que en el asa de Henle se reabsorbe el 0-50 % del sodio filtrado en el glomérulo (). Además la fursemida promueve la síntesis de prostaglandina E por parte de las células del asa de 38
Henle. La prostaglandina E promueve la natriuresis a este nivel. El pico de acción en sangre de la fursemida se alcanza a las dos horas y el efecto desaparece a las 4 hrs(4). Antagonistas de aldosterona La espironolactona es el diurético más utilizado de este grupo en el tratamiento de la ascitis por hipertensión portal (). Este diurético actúa por medio de sus metabolitos activos, el más importante de ellos es la canrenona. Este metabolito tiene afinidad a diversas proteínas, en especial la albúmina, y es el que actúa a nivel distal del nefrón. En el cirrótico con ascitis existe estado de hiperaldosteronismo. La aldosterona actúa sobre un receptor citoplasmático que una vez activado, traslocará al núcleo y actuará sobre el ADN favoreciendo la síntesis de canales de potasio y sodio en la membrana luminal de las células del túbulo distal. El sodio entrará a la célula y el potasio saldrá de ella, siguiendo los gradientes de concentración. Una bomba Na-K ATPasa ubicada en la membrana basolateral será encargada de mantener estos gradientes. La espironolactona evita la acción de la aldosterona bloqueando este receptor (). La latencia de la aldosterona es de -3 días, y el efecto se prolonga -3 días luego de la suspender su administración. Su vida media es prolongada (). Si bien normalmente la fursemida es un diurético mucho más potente que la espironolactona. En los pacientes cirróticos, se ha probado que la espironolactona es un diurético muchísimo más efectivo que la fursemida(30). La explicación se encuentra en el sitio de acción de cada uno. La fursemida aumenta la reabsorción a nivel proximal, sin actuar a nivel distal. El aumento de la reabsorción distal debido al hiperaldosteronismo reinante en el paciente cirrótico con ascitis, anula el efecto beneficioso de la fursemida a nivel proximal (fig. ). Es por eso que se propone la utilización conjunta de estos diuréticos, consiguiéndose algunos beneficios como el aumento de la natriuresis por mecanismos combinados, y la anulación entre sí del efecto hiperkalémico de la fursemida e hipokalémico de la espironolactona (30). Uno puede iniciar el tratamiento combinando los intervenciones terapéuticas en forma simultánea (fig. ) o en forma escalonada empezando siempre con la espironolactona (fig 3). Acuaréticos Los acuaréticos son una nueva familia de diuréticos cuyo desarrollo afortunadamente se encuentra avanzado. Antagonistas de la hormona antidiurética como el SR463B (Satavaptan) han culminado sus ensayos en fase II con resultados alentadores en el tratamiento de la ascitis en pacientes cirróticos. Esta droga bloquea a los receptores V de la hormona antidiurética en el túbulo colector impidiendo la expresión de aquaporinas en la membrana luminal que permiten el ingreso de HO a favor de gradiente, promoviendo de esta manera el clearance de agua libre(3). Albúmina Mucho se ha escrito de los posibles beneficios de la albúmina combinada con diuréticos. Existe la presunción, pues es sólo una hipótesis, de que la albúmina contribuiría disminuyendo el volumen de distribución de los diuréticos, y aumentando la concentración de los mismos en sus sitios de acción(). Resulta claro que el mayor volumen urinario que exhiben los pacientes tratados con albúmina proviene Figura 3
Tratamiento del Síndrome Ascítico Edematoso por Hipertensión Portal: Aspectos Fisiopatológicos Figura Figura 3 del aumento del flujo plasmático que ayuda a disminuir el hiperaldosteronismo que padecen estos pacientes. No cabe duda además de los beneficios de la albúmina en los pacientes con PBE y en la profilaxis que se realiza cundo se realizan paracentesis evacuadotas (5). Shunt Intahepático portosistémicos transyugulares (TIPS) Útil en el tratamiento de la ascitis refractaria definida como: Historia prolongada de ascitis que no responde al tratamiento con 400 mg de espironolactona más 60 mg de fursemida por día durante semanas con una restricción de ingesta de sodio de 88 mmol o menos por día Se han publicado cinco ensayos en donde se logró un 66% de resolución de la ascitis vs un 3% del grupo control que utilizó paracentesis repetidas. Pero no se demostró una mejoría de la sobrevida, se observó una alta tasa de disfunción del TIPS al año de su colocación y un empeoramiento de la encefalopatía hepática en muchos pacientes(3). Shunt peritoneo-yugulares Prácticamente en desuso. Existen dos modelos, el Denver y el de Le Veen. Tiene una alta tasa de oclusión, infección, o trombosis de la vena cava superior. El mayor inconveniente es que producen fibrosis peritoneal, lo que hace inviable el trasplante hepático(5). Conclusión El tratamiento de la ascitis en los pacientes cirróticos es un desafío. Los diuréticos son necesarios para la gran mayoría de los casos. Entender la fisiopatología de la ascitis y el mecanismo de acción de los diuréticos es necesario para el seguimiento integral de estos pacientes. 40
Bibliografía Gine`s P, Quintero E, Arroyo V, Tere s J, Bruguera M, Rimola A, et al. Compensated cirrhosis: natural history and prognostic factors. Hepatology 87;7:8. D'Amico G, Morabito A, Pagliaro L, Marubini E. Survival and prognostic indicators in compensated and decompensated cirrhosis. Dig Dis Sci 86;3:468475. 3 Runyon BA, Montano AA, Akriviadis EA, Antillon MR, Irving MA, McHutchison JG. The serum-ascites albumin gradient is superior to the exudate-transudate concept in the differential diagnosis of ascites. Ann Intern Med ;7:50. 4 Runyon, BA, Van Epps, DE. Diuresis of cirrhotic ascites increases its opsonic activity and may help prevent spontaneous bacterial peritonitis. Hepatology 86; 6:36. 5 Runyon, BA, Van Epps, DE. Diuresis of cirrhotic ascites increases its opsonic activity and may help prevent spontaneous bacterial peritonitis. Hepatology 86; 6:36. 6 Gines, P, Fernandez-Esparrach, G, Arroyo, V, et al. Pathogenesis of ascites in cirrhosis. Semin Liver Dis 7; 7:75. 7 Atkinson M, Losowsky MS. The mechanism of ascites formation inchronic liver disease. Q J Med 6;30:5366. 8 Sherlock S, Shaldon S. The aetiology and management of ascites in patients with hepatic cirrhosis: a review. Gut 63;4:505. Lieberman FL, Denison EK, Reynolds TB. The relationship of plasma volume portal hypertension, ascites, and renal sodium retention in cirrhosis: the overflow theory of ascites formation. Ann NY Acad Sci 70;70:006. 0 Groszmann R, Kotelanski B, Cohn JN, Khatri IM. Quantitation of portasystemic shunting from the splenic and mesenteric beds in alcoholic liver disease. Am J Med 7;53:757. Cohn JN, Khatri IM, Groszmann RJ, Kotelanski B. Hepatic blood flow in alcoholic liver disease measured by an indicator dilution technic. Am J Med 7;53:70474. Kotelanski B, Groszmann R, Cohn JN. Circulation times in the splanchnic and hepatic beds in alcoholic liver disease. Gastroenterology 7;63:0. 3 Vorobioff J, Bredfeldt JE, Groszmann RJ. Increased blood flor through the portal system in cirrhotic rats. Gastroenterology 84;87:06. 4 Arroyo V, Colmenero J. Ascites and hepatorenal syndrome in cirrhosis: pathophysiological basis of therapy and current management. J. Hepatol 003; 38: S6-S8 5 Kravetz, D, Ardenium, M, Bosch, J, et al. Hyperglucagonemia and hyperkinetic circulation after portocaval shunt in the rat. Am J Physiol 87; 5:G57. 6 Benoit, JN, Granger, DN. Splanchnic hemodynamics in chronic portal hypertension. Semin Liver Dis 86; 6:87. 7 Vallance, P, Moncada, S. Hyperdynamic circulation in cirrhosis: A role for nitric oxide? Lancet ; 337:776. 8 Ros, J, Jimenez, W, Lamas, S, et al. Nitric oxide production in arterial vessels of cirrhotic rats. Hepatology 5; :554. Guarner, C, Soriano, G, Tomas, A, et al. Increased serum nitrite and nitrate levels in patients with cirrhosis: Relationship to endotoxemia. Hepatology 3;8:3. 0 Claria, J, Jimenez, W, Ros, J, et al. Pathogenesis of arterial hypotension in cirrhotic rats with ascites: Role of endogenous nitric oxide. Hepatology ; 5:343. Sieber, CC, Lopez-Talavera, JC, Groszmann, RJ. Role of nitric oxide in the in vitro splanchnic vascular hyporeactivity in ascitic cirrhotic rats. Gastroenterology 3; 04:750. 3 Sieber, CC, Groszmann, RJ. Nitric oxide mediates hyporeactivity to vasopressors in mesenteric vessels of portal hypertensive rats. Gastroenterology ; 03:35. 4 Schrier RW, Arroyo V, Bernardi M, Epstein M, Henriksen JH,Rode s J. Peripheral arterial vasodilation hypothesis: a proposal for the initiation of renal sodium and water retention in cirrhosis. Hepatology88;8:557. 5 Arroyo V, Gine`s P. Arteriolar vasodilation and the pathogenesis ofthe hyperdynamic circulation and renal sodium and water retentionin cirrhosis. Gastroenterology ;0:077. 6 Runyon BA, Management of Adult Patients With Ascites Due to Cirrhosis, AASLD PRACTICE GUIDELINE, Hepatology, 004, 3: 84-856. 7 Trevisani F, Bernardi M, Gasbarrini A, Tame MR, Giancane S,Andreone P, et al. Bed-rest-induced hypernatriuresis in cirrhotic patients without ascites: does it contribute to maintain 'compensation'? J 8-Hepatol ;6:06. 8 Gerbes AL. Medical treatment of ascites in cirrhosis. J Hepatol 3;7(Suppl. ):S4S. Rosner MH, Gupta R, Ellison D, Okusa DM. Management of cirrhotic ascites: Physiological basis of diuretic action. European J Int Med 006 7:-. 30 Pe rez-ayuso RM, Arroyo V, Planas R, Gaya J, Bory F, Rimola A, et al. Randomized comparative study of efficacy of furosemide versus spironolactone in nonazotemic cirrhosis with ascites. Relationship between the diuretic response and the activity of the reninaldosterone system. Gastroenterology 83;84:668. 3 Wong F, Gines P, Watson H. Kujundzic M Angeli; P, Horsmans Y,Effects of a selective vasopressin V receptor antagonist, satavaptan (SR463B), on recurrence of ascites after large volume paracentesis. AASLD The Liver Meeting 006. 3 D'Amico G, Luca A, Morabito A, Miraglia R, D'Amico M. Uncoveredtransjugular intrahepatic portosystemic shunt for refractory ascites: a meta-analysis. Gastroenterology 005; : 8-3. 4