Héctor A. Rocha L. Metabolismo de los Lípidos.

éctor A. Rocha L. Metabolismo de los Lípidos. 479

éctor A. Rocha L. Metabolismo de los Lípidos. 1) LS LIPIDS 48 LÍPIDS ) AIDS GRASS SATURADS E INSATURADS 486 ) TRANSPRTE DE LS LIPIDS EN EL RGANISM 490 a) IL EXGEN 491 b) IL ENDGEN 49 4) APPRTEÍNAS 496 5) DISLIPIDEMIAS 497 6) TEJIDS INVLURADS EN EL MANEJ DE LS LIPIDS 499 7) DEGRADAIN DE TRIAILGLIERLES Y β-xidaión DE LS AIDS GRASS 505 8) XIDAIÓN EN LS PERXISMAS 51 9) ω - XIDAIÓN 514 10) α - XIDAIÓN 515 11) FRMAIN DE UERPS ETNIS 516 1) SINTESIS DE ÁIDS GRASS 519 1) ELNGAIN E INSATURAIN DE LS AIDS GRASS 55 14) INSATURAIÓN DE ÁIDS GRASS 55 15) SINTESIS DE TRIAILGLIERLES 57 16) SINTESIS DE FSFLIPIDS 58 17) SINTESIS DE ESFINGLIPIDS 50 18) DERIVADS DEL AID ARAQUIDNI QUE MPRENDEN A LS EISANIDES NIDS M PRSTAGLANDINAS, TRMBXANS Y LEUTRIENS 5 480

éctor A. Rocha L. Metabolismo de los Lípidos. 19) NTRL DE LA SINTESIS DE LS AIDS GRASS 5 0) DIFERENIA ENTRE SINTESIS Y XIDAIN DE AIDS GRASS 54 1) EL LESTERL 55 ) NTRL SBRE LA MG-oA REDUTASA 58 ) SÍNTESIS DEL LESTERL 541 4) SÍNTESIS DE LAS SALES BILIARES 545 5) FENTIP DE INTURA IPERTRIGLIERIDÉMIA U BESIDAD VISERAL 546 481

éctor A. Rocha L. Metabolismo de los Lípidos. 1) LS LIPIDS. onstituyen una familia amplia y heterogénea que cumple funciones mucho más variadas que los idratos de arbono. Los Lípidos sirven de reservorio de energía, aislante térmico, 48

éctor A. Rocha L. Metabolismo de los Lípidos. aislantes de la función conductora y ejercen funciones estructurales. Los Triglicéridos por ejemplo constituyen el tejido adiposo, mientras que los Fosfolípidos constituyen las membranas biológicas que rodean a las células del organismo y a sus organelos. Por otro lado los Glicoesfingolípidos y erebrósidos forman parte de la Mielina, sustancia aislante que se encuentra ampliamente distribuida en el sistema nervioso. Algunos otros como la familia de las Prostaglandinas, actúan como hormonas paracrinas o autocrinas. Los lípidos son insolubles en agua y comprenden a todas aquellas moléculas que pueden ser extraídas de los tejidos mediante solventes orgánicos. Así tenemos que entre estos compuestos se pueden encontrar a los triglicéridos, fosfolípidos, esfingolípidos, cerebrósidos y ceras (Figs. 1-10 y - 10). TRIAILGLIERL (TAG ) EREBRSID = TRIPALMITINA D - GALATSA ESFINGSINA A. PALMITI GLIERL N o A. LEI FSFLIPID (P L) = FSFATIDIL LINA FS - GLIERL ERA A. PALMITI FAT P 14 8 LINA Ac. PALMITI Alcohol TRIANTANL Fig. - 10. Estructura química de un erebrósido y de una era. + N ESFINGLIPID ESFINGSINA N P A. LEI LINA N + Fig. 1-10. Algunos compuestos representativos de la familia de los Lípidos. 48

éctor A. Rocha L. Metabolismo de los Lípidos. 7 1 6 5 4 o 8 9 11 1 15 10 VITAMINA A RETINAL 1 14 VITAMINA D A B D LEALIFERL o o VITAMINA E o α - TFERL o VITAMINA K 1 - FILQUINNA Fig. - 10. Las Vitaminas liposolubles son también clasificadas como Lípidos. Entre las moléculas clasificadas como lípidos se encuentran las vitaminas A, D, E y K, (Fig. - 10) que se derivan de la vía de los Isoprenos, ampliamente desarrollada en las plantas. tros de los compuestos considerados como lípidos son de origen esteroidal, siendo el principal de ellos el olesterol y sus derivados hormonales como la Testosterona, Progesterona y Estradiol, además de las sales biliares, representadas por los ácidos Glicocólico y Taurocólico (Fig. 4a - 10). Por otro lado algunos compuestos lipídicos tienen propiedades fisiológicas moduladoras de la microcirculación de los tejidos, así tenemos a las Prostaglandinas consideradas como segundos mensajeros que afectan la musculatura lisa de los capilares junto a otras moléculas relacionadas, como son los Tromboxanos (Plaquetas) y Leucotrienos (Leucocitos y Macrófagos). Estos últimos derivan de los ácidos grasos poli-insaturados (Fig. 4b - 10) como el Araquidónico y se encuentran relacionados con la agregación de plaquetas y el proceso inflamatorio de los tejidos. 484

éctor A. Rocha L. Metabolismo de los Lípidos. Por otro lado, entre los lípidos también encontramos a las esencias vegetales producidas en la vía de los Isoprenos y Terpenos representados por el itronelal y el ineol, ambos pertenecientes al genero Eucaliptus. Entre los terpenos tenemos al Pineno del Pinus Radiata y al Limoneno que se encuentra en la cáscara del limón (Fig. 4c - 10). A pesar de la clasificación algo tendenciosa de las moléculas denominadas lípidos, es a ) N A. GLILI TESTSTERNA PRGESTERNA b ) A. ARAQUIDNI EISATETRAENI Prostaglandina Tromboxano A c ) Terpenos Ac íclicos y íclicos. ITRNELAL Eucaliptus PINEN Pino LIMNEN Limón INEL Eucaliptus Fig. 4a - 10 Estructura de los Esteroides Fig. 4b - 10. Estructura de las Prostaglandinas y Tromboxanos. Fig. 4c - 10. Estructura de algunos Terpenos. posible encontrar un denominador común mucho más específico. En otras palabras, el precursor de todos los lípidos es nada menos que el Acetil-SoA (--SoA). Esta molécula consiste en un par de carbones activado por la oenzima A y cuyo origen puede estar en la Glucosa, los Aminoácidos o los mismos Ácidos Grasos como producto de la β-xidación. Es interesante hacer notar que la unión de varias moléculas de Acetil-SoA, activadas como MALNIL-SoA, es a la vez el punto de partida para aquellas vías que sintetizan los ácidos grasos, isoprenos y esteroides. Volver al inicio ) LS AIDS GRASS SATURADS E INSATURADS. 485

éctor A. Rocha L. Metabolismo de los Lípidos. Su estructura química está formada por una cola hidrofóbica de carácter alquílico de tamaño variable más una cabeza polar con un carboxilo ionizable (pk 4.8), que les entrega a p fisiológico el carácter de moléculas amfipáticas o hidrofóbico-polares (Fig. Palmitoleico, cis-9-exadecanoico, 16:1Δ 9 5a - 10). ()5=()7 leico, cis-9-octadecanoico, 18:1Δ 9 a ) ()7=()7 + + Ac. ESTEARI Ac ARAQUI- + DI + + Ac. LAURI Ac. MIRISTI Ac. PALMITI b ) 11 o ADENA SATURADA 1 o 1 o DBLE ENLAE IS DBLE ENLAE TRANS Fig. 5a - 10.Estructura de los ácidos grasos saturados más comunes. Fig. 5b - 10.onfiguración de los dobles enlaces en ácidos grasos insaturados. Los ácidos grasos son las moléculas más comunes entre todos los lípidos y se encuentran en los productos naturales con un número par de carbones. Pueden poseer una o varias insaturaciones del tipo IS en su cola alquílica. Estas producen un ángulo de 0 o en la cadena que es característico a todos los compuestos naturales de este tipo. Algunos de los ácidos grasos insaturados más comunes son el Palmitoléico y el léico (Fig. 5b - 10), con solo una insaturación del tipo IS (Fig. 6-10). Entre aquellos ácidos grasos con más de una insaturación se encuentran los denominados esenciales (Fig. 7-10), que no pueden ser sintetizados por humanos y deben encontrarse presentes en la dieta. Estos ácidos grasos se conocen por los nombres de Linoléico [18: (9,1) ], con 18 carbones e insaturaciones en los carbones 9 y 1, otro de ellos es el Linolénico [18 : (6,9,1)], también con 18 carbones e insaturaciones en los carbones 6, 9 y 1. Fig. 6-10. Estructura de algunos ácidos grasos insaturados. 486

éctor A. Rocha L. Metabolismo de los Lípidos. Ambos ácidos grasos polinsarturados se encuentran presentes en los aceites vegetales y son a la vez precursores de otro ácido graso esencial como el Ác. Araquidónico [0: 4 (5,8,11,14)], (Fig. 7-10), con cuatro insaturaciones. Este último es conocido por ser el precursor directo de las Prostaglandinas. Los ácidos grasos poliinsaturados se pueden nombrar comercialmente desde el grupo metilo o carbono distal denominado ω (mega) y se acostumbra a decir que el ác. Araquidónico es un ω-6, ya que el primer doble enlace desde el Metilo a arboxilo queda en el carbono 6 (Tabla I - 10 ). La importancia de la insaturación de los ácidos grasos puede ser fácilmente observada en la constitución de los fosfolípidos de una bicapa. Estas estructuras cuentan con ácidos grasos que les entregan una fluidez y flexibilidad compatible a la temperatura en que el organismo prospera, ya sea del tipo Procarionte o Eucarionte. Las insaturaciones del tipo IS (fig. 5b- 10), producen una torsión en la cadena que permite un empaquetamiento separado de las cadenas alquílicas lo cual disminuye las interacciones del tipo hidrofóbicas y Van der Waals, produciendo una membrana mucho más fluida. LINLEI cis cis LINLEI u ω-6 1 1 10 9 18 17 16 15 14 1 8 7 6 5 4 1 - - - - - = - - = - - - - - - - - α - LINLENI u ω- LINLENI - - = cis - - = cis - - = cis- - - - - - - - 16 15 1 1 10 9 18 17 14 1 8 7 6 5 4 1 γ - LINLENI u ω-6 - - - - - = - - = - - = - - - - - LINLENI ARAQUIDNI cis cis u ω-6 cis - - - - - = - - = - - = - - = - - - - 1 1 9 7 6 10 18 17 16 15 14 8 5 4 1 1 Fig. 7-10. Ácidos grasos esenciales del tipo poli-insaturado. De esta forma es posible mantener una mayor movilidad entre las moléculas que constituyen una bicapa, especialmente en aquellos organismos que toleran bajas temperaturas como peces, plantas e insectos. En ellos las estructuras se mantienen viables a pesar de la escasa agitación térmica. Por otro lado, los ácidos grasos poliinsaturados cis, son deseables para el organismo humano debido al menor número de pasos metabólicos que requieren durante su catabolismo y la capacidad de reducir los Tabla 1-10 ω- 6 (MEGA-6- Maíz, Girasol, Azafrán) 487

éctor A. Rocha L. Metabolismo de los Lípidos. 1 9 18: 18 9,1 LINLEI 14 11 8 5 0:4 0 ARAQUIDNI 5, 8, 11, 14 15 1 9 6, 6, 9, 1, 15 :5 DSAPENTANI ω- (MEGA- Peces, mariscos, soya, nueces) 15 1 9 9, 1, 15 (ALA) 18: 18 LINLENI (Derivado de plantas) 17 14 11 8 5 5, 8, 11, 14, 17 (EPA) 0:5 0 EISAPENTANI (rigen marino) 19 16 1 10 7 4 (DA) :6 DSAEXANI (rigen marino) 4, 7, 10,1,19 depósitos de olesterol al circular esterificados con éste, debido a que son menos susceptible a depositarse en las paredes de los vasos sanguíneos. uando los ácidos grasos son conjugados pueden ser susceptibles al ataque por compuestos aberrantes del xígeno (Superóxido - y Superhidroxilo - ). 488

éctor A. Rocha L. Metabolismo de los Lípidos. Los compuestos aberrantes del xígeno se producen cuando la reducción metabólica de la molécula ocurre por un número impar de electrones. Esta reducción es imperfecta y conduce a compuestos de una vida media corta, como lo son el Superóxido y el Superhidroxilo: +e +e +e +e --------> - ----------> -----------> - -------> xígeno Superóxido Peróxido de Super Agua idrógeno idroxilo Estos compuestos al poseer nubes electrónicas impares son capaces de peroxidar y romper las colas alquílicas de los ácidos grasos en el lugar de los dobles enlaces. Lo hacen de preferencia en aquellas moléculas conjugadas donde los dobles enlaces se encuentran alternados (Fig. 8-10). xidación de Acido Graso con dobles enlaces onjugados. Iniciación β R Ruptura omolítica α R Radical Peroxi R Propagación Iniciación R R Radical Superhidroxilo + Ambos Radicales inician reacción en cadena con efecto autocatalítico R Radical Alcohoxilo La formación de radicales libres puede ocurrir a distintos niveles del metabolismo aeróbico. Por ejemplo durante el transporte de xígeno por la emoglobina, parte del abandona al Fe + del grupo EME oxidándolo a Fe + (Metahemoglobina), al llevarse un electrón y convertirse en Superóxido -. La emoglobina oxidada pasa a llamarse ahora Metahemoglobina y solo puede ser reducida nuevamente mediante una reacción catalizada por la enzima Glutatión Reductasa que se encuentra presente en el eritrocito junto al polipéptido denominado Glutatión que cuenta con un grupo reductor -S destinado a reducir el Fe + del grupo eme y reactivar la molécula nuevamente. En cambio el Superóxido recién formado ( - ), puede atacar la membrana del eritrocito e inducir la emólisis temprana de este, pero enzimas como la Superóxido Dismutasa y atalasa actúan de manera concertada para eliminar al compuesto aberrante junto a las Vitaminas y E ampliamente conocidas por sus propiedades antioxidantes. Superóxido Dismutasa - + - + + ------> + R Ruptura omolítica Radical Peroxi arranca este Protón idroperóxido Fig. 8-10. Los ácidos grasos poli-insaturados pueden ser atacados por los compuestos aberrantes del xígeno. 489

éctor A. Rocha L. Metabolismo de los Lípidos. atalasa ----------------> + Una forma de evitar la peroxidación de los ácidos grasos consiste a recurrir al empleo de insaturaciones cada tres carbones del tipo no conjugadas. Lo que es un tanto impracticable a menos que la dieta sea artificial. Las insaturaciones del tipo TRANS, se encuentran solo en los productos sintéticos formados por hidrogenación catalítica y a pesar de que no son naturales, no se ha demostrado que causen daño al organismo. inicio. ) TRANSPRTE DE LS LIPIDS EN EL RGANISM. Volver Los lípidos se distribuyen por el organismo en forma de lipoproteínas, ya que son insolubles en el plasma acuoso. Las lipoproteínas están a su vez constituidas de Apoproteínas (Ver Tabla - 10 de las Apoproteínas y fig. 9 10) que se encuentran formadas estructuralmente por un segmento hidrofílico y otra hidrofóbico. al Densidad gr/ml 1,18 DL Naciente 1,14 DL 1,10 1,06 DL1 DL LDL 1,0 1,006 0,95 IDL Remanente de Quilomicrón Quilomicrón 60 100 140 00 40 80 400 600 800 1000 Diámetro Aº Fig. 9-10. Lipoproteínas del suero Esta última sección, la hidrofóbica interactúa con los lípidos mientras que la parte hidrofílica se encuentra en contacto con el medio acuoso del plasma. Las apoproteínas se sintetizan en el hígado y se ensamblan con los lípidos tanto aquí como en el intestino. Sus principales funciones son: 1) Empaquetar lípidos en complejos lipoprotéicos. 490

éctor A. Rocha L. Metabolismo de los Lípidos. ) Activar y modular enzimas hidrolíticas endoteliales que degradan a estos lípidos y que posteriormente los dejan listos para su internalización. ) Reconocer receptores en diversos órganos para descargar en ellos a los lípidos que transportan. La distribución de los Lípidos por el organismo sigue dos ciclos, uno de ellos es el IL EXGEN con los lípidos de la dieta y el otro es el IL ENDGEN con los lípidos sintetizados por el propio organismo. A continuación se describen ambos: Volver al inicio a) IL EXGEN. Después de una alimentación rica en grasas los lípidos saponificados por las sales biliares, se hidrolizan en el intestino por las Lipasas Pancreáticas formando a su paso por la pared intestinal los Quilomicrones ( Qm ), (Fig. 10-10). Esta asociación o complejo lipoproteico contiene las apoproteínas Apo B 48 (proteína estructural) que favorecen la formación del Quilomicrón mismo, junto a las apo E (Ver Tabla I de Apoproteínas) que son los factores de reconocimiento para la unión de ETP : holesterol Ester Transfer Protein LAT : holesterol Lecitine Acyl Transferase PLTP: Phospholipid Transfer Protein AB1: ATP Binding assette Protein or Transporter SR-B1: Scavenger Receptor-B1 los remanentes del quilomicrón al hígado. A continuación se encuentran las Apo que activan a la Lipasa apilar (LPL), para la degradación del Quilomicrón en los capilares de los tejidos y la Apo A1 que activa a la enzima Lecitina-olesterol Acil Transferasa (LAT). Además, se encuentran aquí las apoproteínas Apo A y A4 que acompañan a una gran cantidad de triglicéridos, fosfolípidos y colesterol. Los Quilomicrones viajan por el sistema linfático ya que su tamaño no les permite atravesar los poros de los capilares sanguíneos y posteriormente penetran a la circulación por la vena subclavia izquierda (ducto torácico), empezando a repartirse hacia los tejidos. De esta manera, pasan al músculo esquelético, tejido adiposo, corazón y glándula mamaria lactante. En los endotelios capilares de cada uno de estos tejidos, la Lipoproteína Lipasa que ha sido activada por la Apo e inhibida por la Apo E, libera del Quilomicrón hacia los tejidos, ácidos grasos y colesterol previa hidrólisis de sus formas esterificadas. Lo que resta de ello, se denomina como remanente de Quilomicrón. Este último es tomado por el hígado mediante receptores específicos que junto a las partículas de latrina (Proteína internalizadora en la superficie de la membrana) forman las fosas revestidas, que al interaccionar entre sí internalizan por endocitosis al remanente de Quilomicrón. En el interior pasará a formar un endosoma que luego de asociarse a un lisosoma hidroliza su contenido liberando los ácidos grasos y el colesterol. En aquellos casos donde se observa un plasma lechoso se produce una iperquilomicronemia, donde el nivel de los Quilomicrones se eleva por 10-1 hrs después de ingerir alimento. Esta falla, es parte de las Dislipidemias (Tabla II), nombre genérico por el cual se identifican los trastornos en el manejo de los lípidos. 491

éctor A. Rocha L. Metabolismo de los Lípidos. Lípido Tejido Muscular, Adiposo, orazón y Mamario Tejido Muscular, Adiposo, orazón y Mamario Sales Biliaras Sist. irculatorio Entrada por vena subclavia izquierda IDL Apo B100 ETP TRANSFERENIA DE ESTERES DE LESTERL y Apo E Apoproteínas DESDE LAS DL PR ETP (PRDUIDA EN EL ÍGAD) A LAS LIPPRTEÍNAS VLDL, IDL Y LDL QUE NTIENEN Apo B 100 EN INTERAMBI PR TAG IL EXÓGEN Acción de la Lipoproteína Lipasa activada por Apo de la del Qm Apo E Micela Sist. Linfático IL ENDÓGEN Acción de la Lipoproteína Lipasa activada por Apo de la VLDL Resto de Quilomicrón olesterol Apo B48 Apo E LDL Apo B 100 olesterol Formación de Qm en el RER de las células epiteliales Quilomicrón Triglicérido, Apo B48,olesterol, Apo E Fosfolípido, Apo VLDL Triglicéridos Esteres de olesterol, Apo B 100, Unión al Receptor en el epatocito e internalización por endocitosis, degradación lisosómica y reciclaje DL Apo E, E y E E A1 con E E, LAT y PLTP DL1 Apo A1, E ETP E élula No epatica Intestino IDL FRMAIÓN DE DL N DISTINTAS DESNSIDADES, Y 1. SEGÚN FRMA Y NTENID DE LÍPIDS epatocito SR-B1 LAT y PLTP Apo A1 Activa a LAT Apo A1 LDL LDL DL discoidales o Nacientes Estan formadas por Fosfolípidos, Apo A1,-1,-, E y LAT de origen intestinal e hígado LAT desde el ígado E E Transferencia de Fosfolípi-dos por PLTP desde Qm y también olesterol desde VLDL. Transferencia de olesterol desde remanente de Qm e IDL. La enzima LAT esterifica el olesterol y se guarda en E el centro LAT E AB1 DL maduras Apo 1,, Apo A1, A, E REIBEN LESTERL QUE SE ESTERIFIA PR LAT. E: LESTERL ESTERIFIAD EN EL ENTR RDEAD DE FSFLÍPIDS Fig. 10-10. Distribución de los complejos Lipoproteicos en el organismo. La desaparición de los Quilomicrones, en general depende de varios factores como lo son: a) la presencia de una LPL activa y sin deficiencias b) la presencia de una DL con Apo II y Apo E normales (Ver Tabla I de Apoproteínas) c) La presencia de una Proteína Transferidora de Apoproteínas, que posee la DL y dona a otras lipoproteínas, como lo és el remanente de Quilomicrón y aquellos factores necesarios (Apo E) para mejorar su remoción por el hígado. 49

éctor A. Rocha L. Metabolismo de los Lípidos. Por lo tanto si los Quilomicrones no son procesados correctamente, como es el caso en que la Apo II falla en activar a la LPL o bien falla el receptor del hígado y no reconoce a la Apo E que acompaña al Quilomicrón, este continúa circulando y aumenta sus niveles por más tiempo produciéndose la iperquilomicronemia. inicio Volver al b) IL ENDGEN. Los componentes lipídicos internalizados en el ciclo anterior se reagrupan y esterifican volviendo a salir posteriormente del ígado, junto a los componentes de origen endógeno como los paquetes de VLDL o Lipoproteínas de Muy Baja Densidad (Fig. 10 10 y Tabla I de Apoproteínas) que contienen Apo B 100, y E. La síntesis de estas Apoproteínas se encuentra regulada por la expresión de la Apo B100, la relación entre la enzima AAT y las enzimas hidrolizadoras del olesterol más la actividad de la Insulina. La VLDL procede a un nuevo recorrido hacia el tejido adiposo, músculo, corazón y glándula mamaria, donde nuevamente por acción de las enzimas LPL y la LAT activadas por las correspondientes Apoproteínas hidrolizan los fosfolípidos y ésteres de colesterol para su internalización y posterior esterificación. De forma similar a la anterior se internalizan los productos de la hidrólisis de los paquetes para dejar un remanente de VLDL denominado IDL o Lipoproteína de Densidad Intermedia. La IDL es rica en colesterol esterificado y la mitad es internalizada por endocitosis en el hígado mediante los receptores de la lipoproteína LDL (Lipoproteína de Baja Densidad), ya que ambas poseen la lipoproteína Apo E y pueden interaccionar con los mismos receptores Apo E afines. El resto de las IDL pasa a transformarse en LDL perdiendo su Apo E, la que es de gran afinidad por los receptores del hígado quedando ahora solo con Apo B 100 que presenta una afinidad menor. Esta última es capaz de unirse a receptores periféricos de VLDL nuevamente. Las LDL recién formadas son las que permanecen largo tiempo en circulación y manejan el 65 a 70% del colesterol transportándolo hacia los tejidos periféricos (Fig. 11-10).El principal componente de las LDL es la Apo B100 que se une a los receptores de los tejidos periféricos como son los fibroblastos. Estas células tienen receptores que reconocen a la Apo B100 de las LDL y a las Apo E de las DL1 (Lipoproteínas de Alta Densidad, fracción 1). uando el plasma tiene un color amarillo-anaranjado ocurre una ipercolesterolemia (otra de las Dislipidemias, Tabla II). En este caso la LPL funciona bien, pero el reciclaje del remanente de la Apolipoproteína VLDL o IDL no, ya que pierde su Apo E. De esta manera aumentan las IDL y LDL, incluso algunos pacientes producen otra Apo E (isoforma) con baja afinidad por los receptores. Un efecto similar ocurre durante el síndrome nefrótico, la Diabetes Mellitus donde se produce la Glicosilación de las Apoproteínas y en los casos de Alcoholismo donde ocurre la acetilación de ellas o la falla en su síntesis por el hígado. Por otro lado, la falla genética de los receptores para estas lipoproteínas en el hígado, también impide su internalización, de tal manera que los complejos lipoproteicos vuelven a la circulación y depositan su colesterol en los tejidos periféricos, lo que acarrea la llamada ipercolesterolemia Familiar (Tabla - 10), enfermedad que se manifiesta por la aparición de ateroesclerosis a temprana edad. 49

o o o o o o o o o éctor A. Rocha L. Metabolismo de los Lípidos. Las causas por las que se desencadena la ipercolesterolemia Familiar se pueden atribuir a fallas del receptor en: olesterol Proteína o o o c o o P o o Fosfolípidos L D L olesterol esterificado Receptores latrina MG oa Reductasa 1) Fijación de la Apo B 100 a los receptores ) Polimerización de las moléculas de latrina ) Endocitosis 4) Fusión con Lisosoma,, idrólisis de Esteres de olesterol y Proteínas Receptores a AAT 5) El olesterol libre no esterificado inhibe la MG oa Reductasa, estimula la olesterol Acil transferasa e inhibe la síntesis de Receptores. Fig. 11-10. omposición de la partícula de LDL y su internalización en los fibroblastos, donde provoca la inhibición de la síntesis del olesterol. L D L a) Su anclaje a la membrana. b) Falta de unión a las LDL, aunque estén los receptores bien anclados. c) Baja afinidad por las LDL. d) No se internaliza el receptor una vez unido a las LDL. e) Ausencia total del receptor para la unión a las LDL. tra enfermedad relacionada con los lípidos es la ipercolesterolemia e ipertrigliceridemia familiar (tipo I I) (Ver Tabla I I I -10). Donde el olesterol del plasma aumenta al doble, mientras que los triglicéridos de 9 a 10 veces, su principal característica es la existencia de VLDL que contienen Apo B-48, el que se debe encontrar normalmente en los Quilomicrones, ya que se sintetiza en la mucosa intestinal y su presencia anormal en las VLDL sugiere que estas últimas son en realidad remanentes de Quilomicrón, ya que las VLDLs que salen del hígado solo emplean a las Apo B100. tra de las Dislipidemias, es la ipertrigliceridemia, que se caracteriza por una falla en la enzima Lipoproteína Lipasa de los endotelios capilares o bien por una falla a nivel de la Apoproteína (Apo ) que activa a esta enzima. Por esta razón al no ser degradados e internalizados los lípidos permanecen circulando y los Triglicéridos suben sobre los 50 mg/dl en el plasma provocando otras complicaciones, como lo es una Pancreatitis. Las DL son las lipoproteínas conocidas como buenas, es decir llevan colesterol al hígado para convertirlo en sales biliares, en otras palabras se encargan del transporte reverso. Un nivel elevado de estas lipoproteínas se asocia con longevidad. También se 494

éctor A. Rocha L. Metabolismo de los Lípidos. encuentran elevadas en algunas razas, como sucede en el caso de esquimales, cuya dieta es rica en grasas y no presentan mayores problemas de oclusión coronaria. La proteína precursora de las DL es la Apo A1 que proviene del intestino e hígado (Fig. 10-11). Esta recibe Fosfolípidos y olesterol libre formando una partícula discoidal que se encuentra constituida por LAT que esterifica el colesterol y lo guarda en el centro rodeado de Fosfolípidos. A medida que la enzima LAT esterifica el colesterol, las DL toman forma micelar y se separan en varias fracciones. Las fuentes de olesterol para las DL son las células muertas, los macrófagos, el recambio de membranas y los remanentes de Quilomicrón, VLDL e IDL. De estos paquetes es también posible obtener algunas de sus Apoproteínas, como la Apo A1 desde los Qm y las Apo desde las VLDL. La principal fracción de las Lipoproteínas de Alta Densidad es la DL, formada por el traspaso de Apoproteínas y lípidos de los remanentes de VLDL y Quilomicrones. La DL esta formada por las apoproteínas Apo A1, A y las Apo 1, y. Este paquete o complejo recibe olesterol de células muertas y macrófagos, que luego se esterifica con LAT y al mismo tiempo recibe lípidos proveniente de los recambios de membranas por la PLTP (Proteína transferidora de Fosfolípidos). Después de cargada pasará a dar origen a la DL, esta última fracción es finalmente atrapada por el hígado, mediante el receptor atrapador B1 (SR-B1). tra de las fracciones similares a las anteriores es la DL1 con Apo E, este complejo es rico en ésteres de colesterol por lo que puede volver al hígado y entregar colesterol, para la síntesis de ácidos biliares o hacer transferencia de lípidos y Apoproteínas a las IDL. Sin embargo, su rol principal parece ser el desplazar competitivamente a las LDL de los receptores periféricos para las Apoproteínas B y E, evitando de esta manera la captación de las LDL. Esto se debe a que el complejo Apo E- DL1 ocupa los cuatro sitios de unión del receptor destinado a las Apoproteínas B y E que forman parte de cada uno de los cuatro complejos de LDL. En resumen, el Transporte de olesterol Reverso desde los tejidos periféricos hacia el ígado, parte con los macrófagos, que han atrapado colesterol y que luego lo ceden al hidrolizar su éster dejándolo como olesterol libre. Este último es sacado de la célula y transferido por la proteína AB1 o ATP- Binding assette Protein, hacia las Apo A1 circulantes constituyendo las DL nacientes de forma discoidal. Por otro lado, mediante la acción de la LAT (Lecitina olesterol Acil Transferasa ), se esterifica el olesterol libre y se guarda en el centro de la DL naciente, quedando rodeado por una capa de Fosfolípidos. Ahora pasa a constituir una DL o madura de forma esférica. Este complejo lipoproteico, puede a su vez ser internalizado en el ígado por la Proteína Scavenger (atrapadora), la cual actúa como receptor (SR-B1). Posteriormente el olesterol en el ígado se dirige a formar las sales biliares. inicio Volver al 4) APPRTEÍNAS TABLA -10 495

éctor A. Rocha L. Metabolismo de los Lípidos. AP- PRTEÍNAS PMs kds LIPPRTEÍNA DNDE SE ASIA FUNIN Apo A-1 9,0 Quilomicrones y en gran proporción en DL Apo A- 17,4 Quilomicrones y en mayor proporción en DL Apo A-4 46,0 Quilomicrones y Activa a la LAT (Lecitina olesterol Acil Transferasa) Activa Lipasas epáticas En Lipoproteínas ricas en TAG DL Apo B48 41,0 Quilomicrones Prot. Estructural. Se deriva del gen de la Apo B100 y se obtiene por edición o recorte del RNA transcrito primario en el epitelio intestinal. arece del dominio de unión al receptor, presente en la Apo B 100. Apo B100 51,0 VLDL, IDL y LDL. En mayor proporción en LDL. Se une con baja afinidad a receptor LDL en el hígado Prot. Estructural. Se une al receptor de las LDL. Es una de las proteínas más largas conocidas. Apo -1 7,6 Quilomicrones, Activa a LAT VLDL, IDL y DL Apo - 8,9 Quilomicrones, VLDL, IDL y DL Activa a la Lipoproteína Lipasa endotelial (LPL) Apo - 8,7 Quilomicrones, VLDL, IDL y DL Inhibe a la Lipoproteína Lipasa endotelial (LPL) ETP o 0,0 DL Paso de esteres de olesterol a las DL Proteína Transferidora de olesterol o Apo D Apo E (tiene alelos con varias isoformas) 4,0 Remanentes de Quilomicrón, VLDL, IDL y DL Se une al receptor LDL en el hígado con alta afinidad. Uno de sus alelos se encuentra en alta proporción en personas susceptibles al Alzheimer. Apo 50,0 Quilomicrones Metabolismo de los TAG Apo (a) Apo (a)- LDL: forma la Lipoproteína (a) Unida por puente disulfuro a la Apo B100. Lleva olesterol a los sitios de daño vascular. Unida a LDL es asociada a Aterosclerosis y enf. oronaria. Las DL como un todo, poseen gran cantidad de otras lipoproteínas, así tenemos a las Apo A1 que activan LAT y a las Apo A, A4, 1 y que activan a la LPLPasa y a la Apo que la inhiben. También cuentan con la Apo D y Apo E que activan la remoción de Qms y VLDLs. 496

éctor A. Rocha L. Metabolismo de los Lípidos. La enzima LAT es otro componente de este paquete y se sabe que las DL también pueden pasar ésteres de olesterol a las LDL por medio de una proteína lanzadera ETP (ETP: holesterol Ester Transfer Protein). Volver al inicio 5) DISLIPIDEMIAS TABLA -10 TIP DESRDEN DEFET ARATERÍSTIAS ipercolesterolemia Familiar Tipo I ipercolesterolemia Familiar Tipo I I Disbetaliproproteinemia Familiar Tipo I I I o enfermedad de la eliminación de los remanentes de VLDL y Qms iperaciltrigliceridemia Familiar o Tipo IV Tipo V Familiar Deficiencia de la enzima Lipoproteína Lipasa (LPL) Receptores con baja afinidad o baja capacidad de anclaje a la membrana o bien no se internalizan una ves unidos a las Lipoproteínas Deficiencia de Apoproteína E Exceso de VLDL Niveles elevados de olesterol y 497 Falla síntesis LPL o LPL mutada o bien deficiencia de Apo I I Defectos en los receptores de LDL Apo E anormal. Pacientes con Apo E, que interactúa pobremente con el receptor Elevado nivel de VLDL asociado con intolerancia a la Glucosa e hiperinsulinemia debido a motivos desconocidos learance de Qm lento, niveles reducidos de LDL y DL. Se trata con dieta baja en grasa y carbohidratos, no hay riesgo de enfermedad coronaria learance reducido de LDL produce una hipercolesterolemia que lleva a la aterosclerosis y enfermedad coronaria Exceso de lípidos circulando causa Xantomas, ipercolesterolemia y aterosclerosis en arterias periféricas y coronarias debido a elevados niveles de Qms y VLDLs Asociada con Diabetes Mellitus Tipo II, obesidad, alcoholismo y administración de progestágenos. Se observa un colesterol elevado como resultado del aumento de las VLDL iperaciltrigliceridemia ipercolesterolemia on disminución de

éctor A. Rocha L. Metabolismo de los Lípidos. iperalfalipoproteinemia Familiar iperbetalipoproteinemia familiar o Tipo I I Apo B ligante-defectuoso familiar Deficiencia Familiar de LAT Enf. De Wolman Deficiencia de la Triacilglicerol Lipasa epática liberada por eparina VLDLs Niveles aumentados de DLs Producción elevada de LDL y learance retardado de TAG y AGs Afinidad disminuida de LDL por su receptor Ausencia de LAT Falla en el Lisosoma la idrolasa de esteres de olesterol Falla o esta ausente la TAG-Lipasa ausas genéticas mutaciones diferentes Gln por Arg (500) y ys por Arg (51) Las DL no pueden capturar olesterol sin LAT Afecta metabolismo de LDLs Acumulación de DL ricas en TAG y de remanentes de VLDL o IDLs LDLs y DLs Buena salud y longevidad Asociado a enf. oronaria Aumento dramático de LDL, no se afectan las DL, VLDL y TAG plasmáticos. Producen ipercolesterolemia y enf. oronaria prematura learance reducido de LDL que conduce a hipercolesterolemia con aterosclerosis y enf, coronaria Xantomas y enf. coronaria La falla de algunas de las Apoproteínas como la disponibilidad de la E o la, las Lipoproteínas Lipasas, la Lecitina olesterol Acil Transferasa, por nombrar algunas provocan las enfermedades conocidas como Dislipidemias, en que el control y proporción en que circulan las Lipoproteínas se encuentra afectado. En la siguiente Tabla se pueden observarlas características de algunas de ellas. Recientemente se le ha atribuido importancia a la Lipoproteína a (Lp a), que presenta una estructura compleja consistente en un núcleo de LDL unido covalentemente a una Apoliproteína (a). Esta última presenta un dominio similar a una Proteasa y otro dominio parecido al Plasminógeno. La Lipoproteína (a), es producida en el hígado y sus elevados niveles (mayores de 0, gr/lt) se asocian con la enfermedad coronaria y aterosclerosis. curre que la Apolipoproteína (a) que se encuentra asociada a ella, es capaz de competir con el Plasminógeno para la unión a la Fibrina, así inhibe la disolución de los coágulos o Fibrinolísis, además puede unirse a sitios específicos del endotelio capilar estimulando el crecimiento de la musculatura lisa y con ello contribuye a ocluir los capilares y arterias. Por lo tanto, se la ha asociado con infartos repentinos, en aquellas personas jóvenes y que hacen ejercicio. 498

éctor A. Rocha L. Metabolismo de los Lípidos. inicio Volver al 6) TEJIDS INVLURADS EN EL MANEJ DE LS LIPIDS. A continuación analizaremos el rol de los tejidos involucrados en el manejo de los lípidos, como son el tejido adiposo como reservorio, el músculo como efector de la energía extraída a los lípidos por oxidación y el hígado como órgano sintetizador de lípidos (Fig. 1-10). Los ácidos grasos son aportados a los tejidos en forma de Triacilglicerol mediante las lipoproteínas del plasma e hidrolizados en ácidos grasos libres por medio de la Lipoproteína Lipasa apilar, la que a su vez es activada por una de las lipoproteínas del complejo antes de entrar al adipocito. Una vez en su interior, se esterifican nuevamente para formar los TAG de almacenamiento con Glicerol--Fosfato proveniente de la Glicólisis. EREBR GLIERL ADIPIT AS. GRASS ALBUMINA MUSUL T GLILISIS AS. GRASS TAG * GLIERL - P β - XIDAIN GLILISIS T UERPS GLUSA VLDL GLUSA VLDL GLUSA UERPS ETNIS IGAD ETNIS Q m Q m : Quilomicrones V L D L : Lipoproteínas muy baja densidad T : iclo Tricarbox'ilico T A G : Tri Acil Glicerol Vena Subclavia izquierda INTESTIN SISTEMA LINFATI Q m * ESTA VIA URRE SL EN AYUNAS EL ADIPIT AREE DE GLIERL QUINASA Y N EMPLEA GLIERL ENDGEN Fig. 1-10. Distribución de los Lípidos desde el ígado a los tejidos periféricos. 499

éctor A. Rocha L. Metabolismo de los Lípidos. Los lípidos almacenados en el tejido adiposo no solo provienen de la dieta, sino que pueden Glucosa Triacil Gliceroles y Fosfolípidos La Glucosa puede formar Acetil - SoA que es el precursor de los Lípidos y tambien formar Glicerol - - P necesario para TAG y PL. Glicerol - - P Acido Graso activado Acido Graso Esteroides Piruvato β-xidación Malonil - SoA olesterol Acetil - SoA Lanzadera itrato-malato Acetil - SoA Malato AA itrato T Isocitrato α-etoglutarato itrato AA uerpos etonicos Malato Fumarato Succinil - SoA Fig. 1-10. La glucosa participa en la síntesis de Triacilgliceroles por medio del Glicerol-P de la Glicólisis y el Acetil-SoA. haber sido generados por distintos precursores. Uno de ellos lo constituyen los idratos de arbono u otros precursores de origen proteico, ya que los aminoácidos son también capaces de transformar su esqueleto hidrocarbonado en lípidos después de remover el amonio de su estructura. Esta última vía se incrementa en los casos de ayuno prolongado. Los adipocitos están constituidos por una gran vacuola central con un núcleo periférico y solo unas pocas mitocondrias. Su función principal es la de almacenar Triglicéridos (TAG), para lo cual recurren a la Glicólisis como fuente de energía y como productora de Glicerol- -Fosfato para la síntesis de los TAGs, (Fig. 1-10). Los adipocitos no poseen la enzima Glicerol Quinasa por lo tanto extraen el Glicerol--Fosfasto por medio de la reducción de un intermediario glicolítico, como es la Fosfo-Dihidroxicetona. 500

éctor A. Rocha L. Metabolismo de los Lípidos. La degradación de los TAG de almacenamiento en el Adipocito ocurre por un mecanismo de regulación en cascada donde intervienen los niveles de epinefrina y glucagón, como agentes lipolíticos y la insulina como agente antilipolítico que descompone el AMPc en 5 AMP. Se emplea en este mecanismo la Adenil iclasa, el segundo mensajero AMPc y una Proteína Quinasa que activa a la TAG Lipasa por fosforilación, en conjunto con las Diacil Glicerol Lipasa (DAG) y la Mono Acil Glicerol Lipasa (MAG). Una vez liberados los ácidos grasos de los TAG, estos pueden salir a la circulación y unirse a la Seroalbúmina, para dirigirse al músculo donde se oxidarán. Por su parte el Glicerol liberado de los TAG, pasará al hígado donde será oxidado posteriormente por la vía Glicolítica o bien podrá convertirse en Glucosa por Glucogénesis. El músculo es el lugar donde los ácidos grasos sé oxídan durante el metabolismo aeróbico y se transforman finalmente en y. La fibra muscular roja es la responsable de la contracción sostenida y ocupa ácidos grasos como su principal combustible y secundariamente Glucosa, ya que las enzimas del iclo Tricarboxílico están aumentadas aquí drásticamente en comparación con los niveles encontrados en las fibras musculares blancas. Uno de los requerimientos para que entre el Acetil-SoA proveniente de la β-xidación al T es el aporte de intermediarios al iclo Tricarboxílico, mediante las reacciones anaplerióticas. De esta manera se puede contar con un nivel de xaloacetato adecuado para formar itrato, ya que la presencia de solo Acetil-SoA no aporta intermediarios de al iclo como lo hacen los Aminoácidos y la Glucosa. En humanos el principal órgano encargado de la síntesis de los lípidos es el hígado, donde los equivalentes reductores se obtienen por medio de la Vía de las Pentosas. El tejido adiposo, la glándula mamaria y la corteza adrenal también cuentan con esta vía para obtener NADP. La Ribulosa-5-Fosfato, como producto de la Vía de las Pentosas debe volver a la vía Glicolítica por medio de una serie de reacciones destinadas a evitar su acumulación, (Fig. 14-10). El NADP no solo se necesita para la síntesis de ácidos grasos sino que también para la síntesis de olesterol. Vía de las Pentosas o Vía del Fosfogluconato íclica como productora de NADP en la Glándula Mamaria, Tejido Adiposo y ortex Adrenal. 6 Glucosa - 6 - P + 1 NADP + 6 6 Ribulosa - 5 - P + 6 + 1 NADP + 1 6 Ribulosa - 5 - P 4 Fructosa - 6 - P + Gliceraldehido - - P Gliceraldehido - - P Di - hidroxi - etona - P Gliceraldehido - - P + Di - hidroxi - etona - P Fructosa - 1,6 - bi - P Fructosa - 1,6 - bi - P + Fructosa - 6 - P + Pi 5 Fructosa - 6 - P 5 Glucosa - 6 - P G lucosa - 6 P + 1 NADP + 7 6 + 1 NADP + 1 + P i Fig. 14-10.La Vía de las Pentosas produce NADP y su producto la Ribulosa-5-P pasa luego a la Vía Glicolítica. 501

éctor A. Rocha L. Metabolismo de los Lípidos. Un tejido de excepción es el Tejido Graso Pardo que se encuentra en los animales que hibernan o se encuentran estresados por el frío. También se le encuentra en los recién nacidos incluyendo a los humanos. Tiene una gran cantidad de mitocondrias y de allí su color debido a los citocromos presentes en ellas. El tejido graso pardo no solo sirve para aislación térmica, sino que produce una gran cantidad de calor debido a que la oxidación de los ácidos grasos no está acoplada a la síntesis de ATP. La especialidad de este tejido, es en realidad la producción de calor ya que en animales como los osos durante su periodo de hibernación, la temperatura se mantienen a 4 o, por lo que es posible una rápida recuperación a 7 o ante la presencia de algún peligro (Fig. 15-10). En la mitocondria del tejido graso pardo existe un sistema que permite la regulación del paso de los protones. Este ocurre desde el espacio intermembrana (donde se acumulan por las sucesivas reacciones de oxidación de las oenzimas de la adena de Transporte de Electrones) a la matriz mitocondrial, por medio de una proteína de kd, la que no se encuentra acoplada a la síntesis de ATP como ocurre en la mitocondria normal donde se le halla unida a la ATP Sintasa. Esta proteína transportadora se encuentra aquí regulada por los niveles de GDP presentes y sucede que a menor cantidad de GDP mayor paso de protones y mayor producción de calor por la adena de Transporte de Electrones ( Ver apítulo 1). SISTEMA TERMGENI RTIRUIT DEL SISTEMA QUIMISMTI EN EL TEJID GRAS PARD La energía destinada a la síntesis de ATP se pierde por calor + + + + AS. GRASS + + + T E + + + + + GRADIENTE QUIMISMTI + NAD + FAD + + + + GDP T β- XIDAIN Entrada de los sin tla síntesis de ATP MATRIZ MITNDRIAL GDP + La unión de GDP inhibe lconductancia de los t MEMB. EXTERNA MEMB. INTERNA PRTEINA REGULADRA DE LA ENTRADA DE + Fig. 15-10. El gradiente de protones se colapsa produciendo solamente calor y no ATP. El cortocircuito de los protones se encuentra regulado por la Termogenina. Se puede concluir que las funciones de los distintos tejidos involucrados en el metabolismo de los Lípidos son las siguientes: 50

éctor A. Rocha L. Metabolismo de los Lípidos. a) ígado: recibe remanentes de Quilomicrón y almacena Triglicéridos. btiene energía por β-xidación y puede mandar Acetil-SoA al citoplasma para la síntesis de ácidos grasos endógenos por la Ácido Graso Sintasa. Forma uerpos etónicos cuando el xaloacetato es deficiente durante la inanición, ya que se dirige a Malato para ir a la Gluconeogénesis. En situaciones normales puede ir a la Gluconeogénesis con Lactato, Piruvato, Alanina, y aminoácidos Gluconeogénicos. En especial con Glicerol del tejido adiposo,. El hígado mismo se puede mantener con etoácidos derivados de los aminoácidos deaminados por Transaminación o deaminación oxidativa, que entran al iclo Tricarboxílico. Sintetiza también lipoproteínas para el transporte de lípidos. Sintetiza olesterol y sales Biliares, almacena vitaminas Liposolubles. b) Músculo: Emplea para obtener energía en la forma de ATP a los siguientes sustratos: Glucosa, Ácidos Grasos y uerpos etónicos. El corazón es un gran consumidor de Acetoacetato, uno de los uerpos cetónicos en casos de ayuno o inanición. En las fibras aeróbicas y en el corazón (músculos aeróbicos), la β-xidación de los ácidos grasos se encuentra estrechamente acoplada a la cadena de transporte de Electrones y mínimas cantidades (microgramos) de NAD y FAD producen oxidación de gramos de ácidos grasos. El orazón mismo emplea Ácidos grasos, Acetoacetato, lactato y piruvato, aunque es capaz de almacenar algo de Glicógeno. c) Tejido Adiposo (Tabla 4 10): Almacena TAG y necesita de Glucosa para obtener Fosfo-Dihidroxicetona que por una posterior reducción con NAD pasa a Glicerol- Fosfato. Este último se emplea en la síntesis de los TAG. Libera ácidos grasos que se unen a la Albúmina durante la inanición, el ejercicio y el estrés. Tabla 4-10 Regulación ormonal de la cascada que conduce a la lipólisis en el Tejido Adiposo Liberación Rápida Epinefrina Norepinefrina Glucagón AT Secretina Vasopresina Liberación Lenta Glucocorticoides ormona del crecimiento Inhibidores Insulina d) erebro o tejido nervioso. Emplea Glucosa aeróbicamente y cuerpos cetónicos en ayuno o inanición para obtener su energía. 0% del xígeno consumido en estado de reposo es ocupado por el cerebro para mantener el Potencial Transmembrana. Este depende a su vez de la concentración de K + (dentro de la célula) y Na + (fuera de esta), mientras que el ATP producido por la Glicólisis aeróbica, se gasta en mantener esta separación de iones y su proporción a través de las membranas por las enzimas Na +, K + ATP asas. e) La Glándula Mamaria Lactante. 50

éctor A. Rocha L. Metabolismo de los Lípidos. Parte de los lípidos de la leche son aportados por el organismo mediante el empleo de las Lipoproteínas transportadoras como Quilomicrones (de la dieta) y VLDLs (síntesis en el hígado) y otros son sintetizados por la misma glándula mamaria (síntesis de novo en células epiteliales), es decir a partir de Glucosa. La cual es imprescindible en la síntesis de los componentes de la leche. La Glucosa también es una fuente de Lactosa, disacárido formado por Galactosa y Glucosa. Para su conversión se emplea la reacción de la UDP-Glucosa (Fig. 16 10). La vía parte con la reacción desde Glucosa a Glucosa-1-P y de Glucosa-1-P a Glucosa-6-P, posteriormente se activa de Glucosa-6-P a UDP-Glucosa y una vez activada con una epimerasa, se invierte el grupo en posición 4 para formar la UDP-Galactosa la que se une a otra Glucosa. La lactosa se acumula en el aparato de Golgi. GLIÓGEN + PI GLUSA + ATP GLUSA 1 P GLUSA-6-P UTP UDP - GLUSA EPIMERASA (en carbono 4) UDP- GALATSA UDP GLUSA LATSA Fig. 16-10. Transformación de Glucosa en Galactosa Los compuestos que se deben tener en la leche son triglicéridos, lactosa y proteínas. Para ello se requiere de una constante previsión de energía que en un 90% proviene de la Mitocondria en la forma de ATP. tra vía predominante lo constituye la Vía de las Pentosas, que a partir de Glucosa produce Pentosas y NADP. Esta última es la principal coenzima para la síntesis de los ácidos grasos y en su producción se emplea aquí más Glucosa que la misma Glicólisis. tra fuente de NADP lo constituye la Enzima Málica que transforma Malato en Piruvato con salida de un. La enzima marcapaso de la síntesis de los ácidos grasos es en este caso la Acetil-SoA arboxilasa que produce Malonil-SoA a partir de Acetil-SoA. En el Retículo Endoplásmico Liso de las células alveolares, a partir de ácidos grasos y Glicerol se produce el ensamble de los triglicéridos. Posteriormente coalecen en gotas mayores que se dirigen al ápice de la célula donde se agrupan y forman una protuberancia, que sale por exocitosis, rodeada de una membrana que a su vez tiene fosfolípidos y 504

éctor A. Rocha L. Metabolismo de los Lípidos. colesterol. Esta membrana evita que continúen creciendo los glóbulos en gotas cada vez mayores por adición de ellos y se conviertan en elementos difíciles de secretar. Los lípidos en la leche humana constituyen solo un 4% y en su mayoría son triglicéridos. 0% de ellos son de cadena de tamaño medio (1: 0, 14: 0 o 16: 0) sintetizados en la misma glándula mamaria y el resto son derivados de los aportes del plasma (dieta, hígado). inicio Volver al 7) DEGRADAIN DE TRIAILGLIERLES Y β-xidaión DE LS AIDS GRASS. Se procederá a describir de manera integrada la degradación de los Triacilgliceroles desde una vacuola presente en el tejido adiposo hasta su oxidación en el Músculo o en el ígado. La Epinefrina, Norepinefrina, la Adrenocorticotropina y el Glucagón estimulan sus receptores en la superficie del Adipocito activando una cadena de amplificaciones en cascada donde intervienen la proteína G, la Adenil iclasa y la formación de AMPc. El nivel de AMPc es disminuido por la Insulina que inhibe la Lipólisis. Este segundo mensajero activará luego a la Proteína Quinasa y esta será capaz de fosforilar a la Lipoproteína Lipasa, la que actuará hidrolizando secuencialmente los ácidos grasos de un Triacilglicerol (Fig. 17-10). AMPLIFIAIN EN ASADA DE LA DEGRADAIN DE TRIAILGLIERLES (TAG). R G A MEMB. ITPLASMATIA ATP AMPc PRT. QUINASA AMPc R R + inact. act. FSFRILAIN ATP P ADP TGL VESIULA N TAG TAG DAG MAG DAG + AGL MAG + AGL Glicerol + AGL Fig. 17-10. ascada de amplificación para la activación de la Triacilglicerol Lipasa. Se puede observar en la Figura 17-10, que la enzima Triacil Glicerol Lipasa (TGL) esta sometida a un estricto control por modificación covalente o por el mecanismo de Fosforilación-Defosforilación. Una vez que el ácido graso libre sale del tejido adiposo circula unido a una proteína que es el mayor constituyente del plasma y se conoce como Seroalbúmina. Por otro lado, como el 505

éctor A. Rocha L. Metabolismo de los Lípidos. tejido adiposo carece de la enzima Glicerol Quinasa, el Glicerol libre puede ser esterificado nuevamente o viaja al ígado donde pasa a Glicerol-Fosfato y a Fosfo-Dihidrxicetona integrándose entonces a la Glicólisis. El ácido graso libre en el citoplasma del epatocito, sufre la activación es decir, se lo lleva a un nivel de energía superior donde puede ser manejada su estructura para alargarla en el Retículo Endoplásmico Rugoso u oxidarla y extraer la energía total de su molécula en el interior de la Mitocondria. La activación se lleva a cabo por medio de la enzima Acil-oA- Sintasa, con un gasto de energía equivalente a dos ATPs. Acil-SoA-Sintasa ()n + ATP + oa-s---->()n-s-oa + AMP + PPi La reacción hasta aquí es reversible y solo cuando se rompe el PPi por acción de una Pirofosfatasa se hace irreversible y exergónica: PPi---------> Pi TRANSPRTADR ARNITINA AT 1 AT : arnitina Acil Transferasa 1 : arnitina Acil Transferasa ATIVAIN MEMB. EXT. TL : Translocasa MEMB. INT. ARNITINA ARNITINA ( )14 ATP o A S + N + N AMP + PP i ( )14 S oa PALMITIL - S - oa AT 1 TL PALMITIL AT ( )14 S oa PALMITIL - S - oa ARNITINA o A S o A S ENZIMA AT 1 INIBIDA PR MALNIL - S - oa β - XIDAIN ITPLASMA ESPAI INTERMEMBRANA MATRIZ MITNDRIAL Fig. 18-10.Transporte de los Ács. Grasos al interior de la Mitocondria. Una vez activado el ácido graso, este puede dirigirse a la mitocondria donde sufrirá β- xidación. El transporte al interior de la mitocondria se produce por medio de una molécula denominada arnitina (Fig. 18-10). Aquellos ácidos grasos con cadenas menores a diez carbones, no necesitan de este sistema de transporte y pasan fácilmente la membrana interna de la mitocondria, ya que la membrana externa es permeable para todos, pero la membrana interna es más selectiva y todos los 506

éctor A. Rocha L. Metabolismo de los Lípidos. ácidos grasos de más de diez carbones deben emplear el sistema del transportador arnitina. Aquellos ácidos grasos de mayor tamaño sufrirán una oxidación previa en los Peroxisomas para pasar posteriormente a ser degradados en la Mitocondria. Para entrar a la Mitocondria se emplean tres enzimas que se denominan AT 1 o arnitina Acil Transferasa 1 (Fig. 19-10), la que une la arnitina al ácido graso desplazando a la oenzima A exógena, la segunda enzima es la Translocasa que pasa el complejo de Ácido Graso-arnitina a través de la membrana y finalmente la arnitina Acil Transferasa, que retira la arnitina para otro ciclo y a la vez restaura la activación previa del ác. Graso con la oas endógena. Memb. Ext. Memb. Int. Mitocondria β - xidación ( ) 1 S o A o A S ARNITINA ARNITINA AT 1 AT PALMITIL PALMITIL T L ARNITINA ARNITINA FAD FAD ( ) 1 S o A ( T E ) ( ) 1 oas oas ( ) 1 S o A NAD NAD + ( T E ) ( ) 1 oas S o A ( ) 1 S o A + S o A IL TRIARBXILI 8 ( T ) S o A ADENA DE TRANSPRTE DE ELETRNES (TE) Fig. 19-10.xidación de los Ác. Grasos al interior de la Mitocondria. El ácido graso activado en el interior de la mitocondria, dispone de un alto nivel de coenzimas NAD y FAD oxidadas. Estas procederán a retirar sucesivamente los protones del ácido graso mediante un procedimiento denominado, β-xidación (Fig. 18-10). Esta serie de reacciones 507