Fisiopatología de la infección por el VIH-1 y alteraciones del tracto gastrointestinal Carlos Julio Montoya Guarín Profesor Asociado, Grupo de Inmunovirología, Facultad de Medicina de la Universidad de Antioquia Las alteraciones anatómicas y funcionales del tracto gastrointestinal que se encuentran en los individuos infectados por el VIH-1 pueden tener un origen diverso: en primer lugar, y como consecuencia de la replicación temprana y masiva del VIH-1 en el tejido linfoide de la mucosa gastrointestinal, se presenta una eliminación notable de los linfocitos T CD4+ de memoria (CCR5+) y de otras células blanco de la inmunidad innata, lo que ocasiona una alteración severa de la barrera inmune gastrointestinal que permite la traslocación bacteriana y el desarrollo de la hiperactivación inmunológica característica de esta infección; de otro lado, el VIH-1 y sus proteínas pueden causar graves alteraciones de la fisiología gastrointestinal, desencadenando una enteropatía crónica con enfermedad diarreica; finalmente, a consecuencia de la inmunodeficiencia progresiva y compleja causada por el VIH-1, en las etapas avanzadas de la infección se presentan infecciones gastrointestinales por microorganismos oportunistas. Un factor adicional se ha agregado a la larga lista de afecciones gastrointestinales observadas en los pacientes con infección por el VIH-1: luego de la aparición de la terapia antirretroviral, la combinación en un esquema de estos medicamentos se asocia frecuentemente con manifestaciones adversas y toxicidad en el aparato gastrointestinal, que son de severidad variable según los medicamentos y el estado clínico del paciente. Considerando la extensión limitada de este documento, este último grupo de manifestaciones no será abordado. Efecto de la infección VIH-1 sobre el sistema inmune del TGI
El sistema inmune de mucosas es el más extenso compartimiento del tejido linfoide, albergando la mayoría de los linfocitos del organismo; debido a su estrecha proximidad con el medio ambiente externo, este tejido se caracteriza por mantener un estado proinflamatorio permanente, en el cual la mayoría de los linfocitos T son células de memoria efectora y se encuentran activados. Estudios recientes han demostrado que durante la fase aguda de la infección por el VIH-1 existe una pérdida masiva e irrecuperable de las células T CD4+ de memoria presentes en el tejido linfoide asociado a las mucosas, particularmente la del tracto gastrointestinal. Las células T que se eliminan durante esta etapa corresponden principalmente a células de memoria efectora, que son las células que expresan preferencialmente la molécula CCR5. Esta eliminación irrecuperable de células T CD4+ no se refleja necesariamente en el recuento de linfocitos T CD4+ de sangre periférica. Al verse afectada la integridad del sistema inmune de la mucosa intestinal, muchos microorganismos comensales y otros patógenos empiezan a pasar fácilmente a la circulación sistémica (traslocación microbiana). Esto permite la llegada de muchos patrones moleculares de microorganismos a los diferentes tejidos linfoides, en los que su reconocimiento por los receptores de patrones conduce a una activación amplia y persistente del sistema inmune, fenómeno que se conoce como hiperactivación inmune. La hiperactivación inmune es inespecífica y se observa en prácticamente todas las subpoblaciones de leucocitos. Hoy se acepta que la hiperactivación inmune tiene un papel central en la patogénesis de la infección por el VIH-1; incluso, el grado de activación inmune es un predictor más fiel del curso de la infección por el VIH-1 que el recuento de células T CD4+ o la carga viral; hay una asociación entre niveles elevados de hiperactivación inmune en los pacientes VIH-1+ y una pobre evolución clínica, con más rápido progreso al SIDA. La hiperactivación inmune desencadenada por la infección con el VIH-1 se ha asociado a eventos fisiopatológicos tan importantes
como la anergia de las células T CD4+ y CD8+, inadecuada presentación antigénica, inducción de apoptosis y agravamiento de la pérdida de los linfocitos T CD4+. Como en la fase aguda de la infección por VIH-1 las células T de memoria central y los linfocitos T vírgenes no son eficientemente infectados, estas dos subpoblaciones empiezan a regenerar el tejido linfoide asociado a las mucosas. Sin embargo, por el estado de hiperactivación inmunológica crónica estas células dan origen a nuevas células de memoria efectora, aumentando el número de células blanco para el VIH-1 y promoviendo de esta manera la replicación viral. Manifestaciones gastrointestinales en los infectados por el VIH-1 Casi todos los pacientes con infección por el VIH-1 han padecido o sufrirán síntomas gastrointestinales durante el curso de su enfermedad. Más aún, el diagnóstico de SIDA puede a menudo sospecharse, al identificar un patógeno oportunista o una neoplasia gastrointestinal. Los síntomas digestivos más frecuentes, generalmente asociados a un inmunocompromiso grave, son: odinofagia-disfagia, diarrea crónica asociada a baja de peso y desnutrición; y enfermedad anorectal. Odinofagia y disfagia Estas molestias la padecen al menos un tercio de los pacientes con VIH-1 en el transcurso de su enfermedad, y su incidencia aumenta con la progresión de la inmunodeficiencia. Algunas características pueden ser de utilidad diagnóstica: la presencia de exudado en la cavidad bucal puede ser predictiva de esofagitis por Candida albicans; esta es la causa más común de disfagia en estos pacientes y es detectada por endoscopía en el 64% de pacientes sintomáticos. Si la odinofagia es el síntoma prominente, y en ausencia de exudado bucal, lo más probable es que se trate de una esofagitis ulcerativa, cuya etiología puede corresponder a Herpes simplex, Citomegalovirus o al mismo VIH-1.
Diarrea Un factor crítico en la investigación clínica de la diarrea en los pacientes con VIH-1 y SIDA es el recuento de los linfocitos T CD4+, los antecedentes de uso reciente de antibióticos y la definición si la diarrea es aguda o crónica. En los pacientes con menos de 50 linfocitos T CD4+, la probabilidad de desarrollar diarrea es del 48,5% al cabo de un año, del 74,3% a los dos años y del 95,6% a los tres años. La diarrea en el paciente infectado por el VIH-1 evoluciona con frecuencia hacia la cronicidad y tiene una morbilidad asociada importante. Una pérdida de peso significativa que se acompaña de diarrea crónica sugiere infecciones oportunistas. Una diarrea acuosa intensa con tendencia a la deshidratación, alteraciones electrolíticas y pérdida de peso, sugiere cryptosporidiosis. Los cólicos de la región alta o media del abdomen y con náuseas sugieren compromiso gástrico, de intestino delgado o ambos, que podría ser más comúnmente causada por Mycobacterium avium, Cryptosporidium o infección por Isospora belli. La hematoquexia y los cólicos del abdomen inferior generalmente implican infección colónica causada por Citomegalovirus, Clostridium difficile, Shigella o Campylobacter. El tenesmo es propio de la colitis bacteriana. Las infecciones intestinales múltiples son frecuentes. Algunos diagnósticos pueden predecirse con base en el grado de inmunocompromiso; por ejemplo, en pacientes con recuento de linfocitos T CD4+ entre 100 y 200/uL, los patógenos entéricos comunes (incluyendo virus) son la causa más probable de los síntomas gastrointestinales, mientras que el Citomegalovirus, los hongos, Mycobacterium avium o protozoos (Cryptosporidium o microsporidios) son los más frecuentes en pacientes con recuentos de linfocitos T CD4+ menores de 100/uL. Síntomas anorectales Las enfermedades anorectales son frecuentes en el grupo de pacientes con VIH-1, tanto homosexuales como bisexuales. Son hallazgos comunes los abscesos
perirectales, fístulas anales, ulceraciones inespecíficas y proctitis infecciosa. En etapas tardías del SIDA, la causa más común de ulceraciones es el Herpes simplex; sin embargo, también se presentan linfomas y ulceraciones por Citomegalovirus, tuberculosis o histoplasmosis. Enteropatía por el VIH-1 Característicamente se trata de un individuo infectado por el VIH-1 que tiene diarrea y los estudios son negativos para patógenos intestinales. La enteropatía puede estar relacionada con la infección local del epitelio intestinal por el VIH-1, aunque también se ha documentado un efecto citopático indirecto. Los pacientes infectados por VIH-1 y con diarrea tienen una resistencia transepitelial intestinal disminuida, con aumento de la permeabilidad paracelular o intercelular, por alteraciones en las uniones estrechas sin cambios en la absorción y secreción de los iones, pero sí del flujo de lactulosa y otros carbohidratos. Además, en las células epiteliales del colon y del intestino delgado se ha demostrado una despolimerización de la tubulina y alteraciones del citoesqueleto. Otras investigaciones han evidenciado que la proteína de envoltura viral gp120 se comporta como una virotoxina a la gp120, alterando la fisiologóa de las células epiteliales intestinales a través de las moléculas GPR 15/Bob ó Gal Cer. Esto conduciría a alteraciones en el flujo de iones, malaabsorción de carbohidratos y atrofia o carencia del efecto trófico del epitelio intestinal. El hallazgo más característico en la enteropatía por VIH-1 es la atrofia variable con cambios inflamatorios de la mucosa y disminución del tejido linfoide. Las anormalidades mucosas incluyen el acortamiento de las vellosidades con profundidad normal de las criptas. Bibliografía
1. Dadenkar S. y col. Curr HIV/AIDS Rep.2007;4:10-5. 2. Kotler DP. AIDS. 2005;19:107-17. 3. Brenchley, J.M. y col. J Exp Med. 2004;200(6):749-59. 4. Mehandru, S. y col. J Exp Med. 2004;200(6):761-70.